JPS6391332A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規抗腫瘍剤に関する。さらに詳しくは、本発
明は白血球増多因子または（および）フィラメンタス血
球凝集素とインターフェロン−α活性物質とを組み合わ
せてなる抗１１瘍剤に関する。

従来の技術 近年、生物活性物質であるインターフェロン（以下、ｒ
ｌＰＮ］と略称することがある。）の抗腫瘍効果が報告
されて以来［アトパンシス・イン・キャンサー・リサー
チ（Ａｄｖａｎｃｅｓ　　ｌｒ＋　　ＣａｎｃｅｒＲｅ
ｓｅａｒｃｈ）　ｌ　６　、　９７　（１９７２）］、
ｒｌＦＮの投与により腫瘍を治療する試みが行われてい
る。ＩＦＮは抗原型によりα型、β型、γ型に大別され
ており、いずれも遺伝子工学的手法による遺伝子組み換
え型インターフェロン（以下、ｒｒｌ　ＦＮＪと略称す
ることがある。）が大量に生産されるようになった。

このうちＩＦＮ−αにおいても抗ｌＩ！瘍作用が見い出
され、臨床上杭Ｉｌ瘍効果が認められることが報告され
ている［消化器外科セミナー１６．　４５（１９８４）
コ。特に、ヒトのＩＦＮ−αの一種であるｒｌＦＮ−ａ
Ａ［特開昭５７−７９８９７号公報］とｒｌＦＮ−αＤ
より人為的に合成された遺伝子を大腸菌に組み込むこと
によって得られた新しいｒｌ　ＦＮ−ａＡ／ＤＣｒｌ　
ＦＮ−ａへのアミノ末端１番から６２番までとｒｌＦＮ
−αＤの６４番から１６６番カルボキシル末端までとが
結合した亜種〕は、種差をこえてマウスでも生物活性を
示すこと［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス
トリー　（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｒ　　Ｂｉｏｌｏｇｉ
ｃａｌＣｈａａｌｓｔｒｙ）２５７．　１１４９７（１
９８２）〕が見い出されて以来、ヒトのＩＦＮ−αの生
物活性をマウスで評価出来るようになり、種々の免疫系
に対する作用が確認されている。

一方、副反応の強い全菌体百日せきワクチンに変わって
、百日せきの免疫を有効に与える物質（感染防禦抗原）
を菌体から分離精製した副反応の少ない沈降精製百日せ
きワクチンの主要感染防禦抗原である白血球増多因子（
ＬｅｕｋｏｃｙｔｏｓｉｓＰｒｏｓｏｔｉｎｇ　　Ｆａ
ｃｔｏｒ）（以下、ｒＬＰＦＪと略称することがある。

）、フィラメンタス血球凝集素（Ｆｉｌａｓｅｎｔｏｕ
ｓ−１１ａｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ）（以下、ｒＦＨ
ＡＪと略称することがある。）は種々の生物活性を持つ
ことが知られており、ＬＰＦについては白血球増多作用
、ヒスタミン増感作用、インシェリン分泌増強活性、血
球凝集能、アジバント活性など［菜根出版株式会社発行
「医学細菌学Ｊ　　１．　５７（１９８６）］、ＦＨＡ
については血球凝集能、細胞吸着能など［上記「医学細
菌学」上、５７（１９８６）Ｊの生物活性が報告されて
いる。また全菌体ワクチンには軽微な抗腫瘍効果がある
ことが報告されている［ジャーナル・オブ・ザ・ナシ−
ナル・キャンサー・インスティチニート（Ｊｏｕｒｎａ
ｌｏｒ　　ｔｈｅ　　ｌ１ａｔｉｏｎａｌ　　Ｃａｎｃ
ｅｒ　　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ）　５５゜１２３（１９７
５）］が、ＬＰＦ、ＰＨＡについては抗腫瘍作用に関す
る報告はない。

日が　°しよ°と　る　題 上記したＩＰＮ−６や全国体ワクチンについて、それぞ
れ単独で腫瘍の治療への応用が試みられているが、必ず
しも完全に満足しうる結果は得られていない、そこで投
与量を増加するなどの方法が提案されているが、ＩＦＮ
−αについては、発熱。

頭痛、嘔気などの急性症状や血液毒性、肝毒性、神経毒
性などの慢性の副作用が発現するため、大量投与による
治療は困難である。一方、全菌体ワクチンについても同
様に、発熱、下痢、嘔気、シロツク症状などの副作用が
発現するため、大量投与による治療は困難である。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、優れた抗腫瘍効果を奏し、しかも副作用
の少ない抗腫瘍剤を提供すべく研究した結果、インター
フェロン−αと白血球増多因子またはフィラメンタス血
球凝集素とを組み合わせて投与することによって意外に
も抗腫瘍作用が増強され、単独使用では効果のほとんど
得られない低用量の組み合わせでも強い抗腫瘍作用が発
揮されることを見い出し、これらの知見に基づいてさら
に研究した結果本発明を完成した。

すなわち本発明は、白血球増多因子または（および）フ
ィラメンタス血球凝集素とインターフェロン−α活性物
質とを組み合わせてなる抗腫瘍剤である。

本発明で用いられるインターフェロン−α活性物質とし
ては、ＩＦＮ−α活性すなわち抗ウィルス作用、抗ｌ！
瘍作用を有する物質であればいずれの物質でもよく、ま
た天然型インターフェロン−αならびに遺伝子組み換え
型インターフェロン−αのいずれのインターフェロン−
αでもよい。遺伝子組み換え型ＩＦＮ−αとしては、例
えばｒｌＦＮ−αＡ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ，Ｉ
　、Ｊ［特開昭５７−７９８９７号公報、ヨーロッパ特
許公開Ｎｏ。

−αＡのアミノ末端１番から６２番までとｒｌＦＮ−α
Ｄの６４番から１６６番カルボキシル末端までとが結合
した亜！ｌ］［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケ
ミストリー　２５７．１１４９７（１９８２）］、また
該文献に上げられたｒｌＦＮ−ａ　Ｄ　／　Ａ　、　ｒ
　Ｉ　Ｆ　Ｎ　−ａ　Ａ　／　Ｄ　／　Ａなどが挙げら
れる。

本発明で用いられる白血球増多因子（ＬＰＦ）としては
、例えば百日せきＥｌ（Ｂｏｒｄａｔｅｌｌｍｐｅｒｔ
ｕｓｓｉｓ）由来のものが挙げられる。ＬＰＦは分子量
が約１０７，０００［バイオケミ力・工・バイオロジカ
ル Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　　Ａｃｔａ）　４４４．　７６
５（１９７６）］で、白血球増多作用、ヒスタミン増感
作用、インシュリン分泌増強活性、血球凝集能、アジバ
ント活性などの生物活性をもつ蛋白質であり、例えばＳ
Ｓ培地で培養した百日せき菌の培養上清を、ハイドロオ
キシアパタイトカラムクロマトにかけてＬＰＦ画分を分
離し、溶出液をハプトグロビン−セファＱ　−Ｘ　Ａ　
ｎ　ｔｎ　？　Ｍ　ｔ　ニーｒ　／　−’ｌ　ｎ　Ｗ　
ｋ　？”　鰭ｔ】ｌす・ものなどが好都合に用いられる
。

ＬＰＦは生物活性の発現の相異により、ヒスタミン増感
因子（Ｉｌｉｓｔｕｉｎｅ　　Ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ
Ｆａｃｔｏｒ）［ジャーナル・オプＯイムノロジー（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　　１ｍｓ＋ｕｎｏｌｏｇｙ）　１
８．　１１３（１９７４）］、インシェリン分泌増強活
性蛋白質（Ｉｓｌｅｔ　　Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　　Ｐ
ｒｏｔｅｉｎ）　［ジャーナル・オプ・バイオケミスト
リー（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｒＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）　８３　、　３０６　（１９７Ｂ）］、百日せき菌
毒素（Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ　　丁ｏｚＩｎ　［レビエー
ズー１プーインフェクシャス・ディジイーズ（Ｒｅｖｉ
ｅｗｓｏｒ　　Ｉｎｆｅｃｔｌｏｕｓ　　Ｄｉｓｅａｓ
ｅ）　１．４０１　（１９７９）１などの異なった名称
が与えられているが、これらはいずれも白血球増多作用
を有し、本発明に用いることができる。

本発明におけるＬＰＰは上記したいずれのものを用いて
もよいが、ホルマリンなどにより不活化処理し、白血球
増多作用等を弱めたものを用いるのが好ましい。

本発明で用いられるフィラメンタス血球凝集素（ＰＨＡ
）としては、例えばボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ
）ｌ！由来のものが挙げられるが、なかでも百日せき菌
由来のものが好ましい。ＦＨＡは分子量が約１３０，０
００［アチーブス・オブ・バイオケミストリー・アンド
・バイオフイジイクス（Ａｒｃｈｉｖｅｓ　　ｏｒ　　
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　＋ｕｄ　　Ｂｉｏｐｈｙ
ｓｉｃｓ）２６．１５５（１９６Ｂ）］で、血球凝集能
、細胞吸着能などの生物活性をもつ蛋白質であり、例え
ばＳＳ培地で墳墓した百日せき菌の培養上清を、ハイド
ロオキシアパタイトカラムクロマトにかけてＦＨＡ画分
を分離し、溶出液を抗ＬＰＦ−セファロース４Ｂとセフ
ァロース６Ｂのアフィニティークロマトで粗精製後、蔗
糖密度勾配遠心により精製したものなどが好都合に用い
られるが、さらにホルマリン等により不活化処理したも
のを用いるのがより好ましい。

ＬＰＦおよびＦＨＡの両者を含有するものとしては、例
えば沈降精製百日せきワクチン［ランセラ）（Ｌａｎｃ
ｅｔ）　Ｊａｎｕａｒｙ　２１　、　１２２　（１９Ｂ
’４）］。

全１体百日せきワクチン［生物学的製剤基準１９７１）
３などが挙げられるが、なかでも沈降精製百日せきワク
チンが好ましい。

本発明におけるＩＦＮ−α活性物質の比活性は、約１．
５ＸＩＯ＠〜３．０ＸＩＯ＠単位／Ｄであることが望ま
しく、ＩＦＮ−α活性物質の水溶液として、約３ｘ１Ｇ
＠〜８０ｘｌＯ＠単位／）１１！、とりわけ約１０ＸＩ
Ｇ″〜１５Ｘ１０”単位／−の活性を有するものが有利
に用いられる［ＩＦＮ−ａ活性の測定は、特開昭５７−
７９８９７号公報参照］。

また、ＬＰＦまたは（および）ＦＨＡの比活性は、ＬＰ
Ｆ’で約４０，０００〜５Ｇ、０ＯＯＥＬＩＳＡ単位／
ｍｇｆｆｉ白、ＦＨＡで約８．０００〜１５．０００）
ＩＡ単位／ｓｇ蛋白であることが望ましく、ＬＰＦまた
は（および）ＦＨＡの水溶液として、ＬＰＦは約５０〜
５００ＥＬＩＳＡ単位／Ｉｄ。

ＦＨＡは約１００〜１．ｏｏＯＨＡ単位／−１とりわけ
ＬＰＦは約１５０〜３００ＥＬＩＳＡ単位／　ｐａｌ、
ＦＨＡは約１５０〜５００ＨＡ単位／に１のＦＨＡ活性
の測定は、ジャーナル・オプ・ミクロバイオロジカル・
メソッズ（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｒｌｌｉｃｒｏｂＩｏ
ｌｏｇｌｃａｌ　　Ｍｅｔｈｏｄｓ）　１　、９９　（
１９８３）参照］。

組み合わせて用いられるＬＰＦまたは（および）ＰＨＡ
とＩＦＮ−α活性物質との使用量は、その使用方法、使
用目的などによって異なるが、ＬＰＦまたは（および）
ＦＨＡとＩＦＮ−α活性物質とを約ｔｏ−ｓｏμｇ蛋白
：約１ｘｌＯ’　〜８０ｘｌＯ″単位の割合で用いるこ
とが好ましく、約ｔｏ〜ｔｓｇｇ蛋白：約ｌＸｌ０’　
〜ｌ０ＸＩＯ＠単位の割合で用いるのがさらに好ましい
。

本発明の抗［ｒ瘍剤は経口的または非経口的に投与する
ことができる。投与量としては、成人１日当りＩＦＮ−
αを基準として、通常注射剤では１ＸＩＯ’　〜５Ｘ１
Ｇ＠単位、坐剤）はｌＸｌ０’〜１０ＸＩＧ°単位０点
滴剤ではＩ　Ｘ　１０’〜ｌ×１０＠単位であることが
好ましい。

本発明の抗腫瘍剤をマウスに投与する場合、例えばＬＰ
Ｆまたは（および）ＦＨＡ１０〜１５ｕＩ２蛋白を筋肉
内あるいは腹腔内に、ＩＦＮ−α活性物質ｌＸｌ０’−
ＩＸＩＯ”単位を皮下あるいは筋肉内に投与することが
好ましい。

本発明のＬＰＦまたは（および）ＦＨＡならびにＩＦＮ
−α活性物質はいずれも低毒性である。たとえばＬＰＦ
または（および）ＦＨＡについては、体重的１５ｇのマ
ウスに３０μｇ蛋白を腹腔内に投与しても死亡あるいは
体重低下するものはみられなかった。またＩＦＮ−α活
性物質については、マウスにｒｌＦＮ−ａＡ／Ｄを　ｌ
Ｘｌ０’単位１週間連続投与しても死亡するものはみら
れなかった。

このように両物質は低毒性であるので、ヒトを含む哺乳
動物に対して安全に投与することができる。

本発明のＬＰＦまたは（および）ＰＨＡとＩＦＮ−α活
性物質とを組み合わせてなる抗ｉｌｌ剤は、上記物質を
公知の製剤学的製造法に準じ、所望により製剤学的に許
容される希釈剤、賦形剤などを用い、混合して一剤とな
し投与できる。またそれぞれの物質を別途製剤化し、川
崎希釈剤等を用いて一剤となして投与することができる
。さらに上記のようにそれぞれ別途製剤化したものを、
別個に同時にまたは時間差をおいて同一対象に投与する
こともできる。

本発明の抗腫瘍剤は哺乳動物（例、マウス、ラット、ネ
コ、イヌ、牛、馬、羊、山羊、家兎、サル、ヒトなど）
の腫瘍の治療または予防に有用であり、例えば腫瘍を保
持する哺乳動物の延命に著効を奏するが、とりわけ発生
初期の腫瘍の治療ならびに腫瘍の外科的手術後の治療に
有用である。かかる対象疾病としては、各種白血病、悪
性リンパ腫、骨肉腫、悪性黒色腫、悪性絨毛上皮腫、筋
肉腫、乳癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、膵癌、胃なら
びに腸などの消化器癌、肺癌１食道癌、頚頭部腫瘍、脳
腫瘍などが挙げられるが、とりわけ乳癌に対して著効を
奏する。

本発明のＬＰＰまたは（および）ＦＨＡとＩＦＮ−α活
性物質とを組み合わせてなる抗腫瘍剤は、それぞれの単
独使用では得ることが出来ないｉｉ＊な抗腫瘍作用を奏
し、また低用量の組み合わせでも強い抗腫瘍作用を示す
。

従来、抗ｌｉ瘍効果を評価する場合、発癌剤等により発
癌させたものあるいは腫瘍細胞を移植したものを実験モ
デルとして用いることがほとんどであった。しかしなが
ら本発明者らは、このような実験モデルは自然発生する
癌と性質が異なるものであると考え、本発明においては
、マウスに自然発生する乳癌を実験モデルとして用いて
抗腫瘍効果を評価した。

また、マウスに自然発生する乳癌はヒト乳癌に比べ、転
移率が低いことが知られている。これは乳癌の増殖が速
く、転移する前にマウスが死亡するためであると考え、
本発明においては、乳癌が触診可能（直径約１０＠ＩＩ
）になったとき乳癌を外科的に切除し、肺転移率を高め
たマウスを用いて転移に対する抑制効果を評価した。

以上のように本発明においては、自然発生乳癌を切除し
たマウスを用い、乳癌増殖率、肺転移率によってｒＲ，
Ｉｉ瘍効果を評価した。

罠皇丘 以下に参考例、実験例および実施例を示し本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない、なお実験例および実施例で用いたｒｌＦＮ−αＡ
／Ｄは、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミスト
リー　２５７゜１１４９７（１９８２）に記載の方法で
製造されたものである。また参考例で用いた全１休百日
せきワクチンは、生物学的製剤基準（１９７１）に記載
の方法で、参考例・実験例および実施例で用いた沈降精
製百日せきワクチンは、ランセットＪａｎｕａｒｙ　　
２１　、　　ｌ　２２　（凰９８４）に記載の方法で、
実験例および実施例で用いたＬＰＰ、ＦＨＡは、インフ
エラシーン・アンド・イムニティー（Ｉｎｆｅｃｔｉｏ
ｎ　　　ａｎｄ　　　Ｉｓｇｚｕｎｌｔｙ）　　４　　
凰　、　　３　ｌ　３（１９８５）に記載の方法で、実
験例で用いたフィンブリアＣＦｉｍｂｒｌａｅ）　（以
下、ｒ　Ｆ　ｌａＪと略称することがある。）は、日本
細菌学会発行日本細菌学雑誌４０．１２６　（１９８５
）に記載の方法で、百日せきｌ２Ｉｔ相菌東浜株［特開
昭５７−５０９２５号公報参照、Ｉ　ＰＯ１４０７３］
よりそれぞれ製造されたものである。

参考例　百日せきワクチンの発癌日令に対する効果 乳癌を自然発生する系統である雌のＢＡＬＢ／Ｃ（Ｎｕ
／＋）マウスを生後２１日令で群分けし、生理食塩水″
ｔ”１５μｇ蛋白１０．５−に調整した沈降精製百日せ
きワクチンあるいは全菌体百日せきワクチンを、生後３
５日令、６３日令および９１日令で腹腔内に０．５ｄ／
マウス投与した。

乳癌が触診可能（直径約１０龍）になったときに発癌し
たものと判定して、乳癌の発生状況を生後２００日令か
ら４５０日令まで１０日間隔で観察した。結果は第１表
のとおりとｑった。

（以下余白） 第１表 注：２５０日以降の発生数、５１生率は累計を示す。

第１表の無投与対照の結果から、雌のＢＡＬＢ／Ｃ（Ｎ
ｕ／＋）マウスは生後２００日令前後で乳癌が自然発生
り、３００日令前後で５０％、４００日令前後で１００
％発癌する系統であることが確認された。

また無投与対照との比較から、沈降精製百日せきワクチ
ンおよび全１休百日せきワクチン単独では発癌日令を遅
らせる効果はなく、実質的な抗腫瘍効果を示さないこと
が明らかである。

実験例１　　ｒｌＦＮ−αＡ／Ｄと沈降精製百日せきワ
クチンとの併用投与による抗ｌｌ瘍効果 ８〜重２ケ月令の雌の１３ＡＬＢ／Ｃ（Ｎｕ／＋）マウ
スに自然発生する乳癌（組織学的に髄様腺管癌と診断）
を用い、乳癌が触診可能（直径約１０龍）になったとき
乳癌を外科的に切除し、群分けを行い、薬物投与を開始
した。ｒｌＦＮ−αＡ／Ｄは、正常マウス血清を１０％
添加した生理食塩水で１スを鼠径皮下に１遍２回連続４
週間投与した。沈降精製百日せきワクチンは、生理食塩
水で１５μｇ蛋白１０．５１１ｉに調整し、０．５ｍ／
マウスを腹腔内に２週間隔で３凹（計４週間）投与した
。

乳癌切除後４０日口の乳癌増殖を触診により、また乳癌
切除後６０日口の肺転移を解剖により判定し抗腫瘍性を
評価した。結果は第２表に示すとおりとなつた。なおχ
３検定による統計解析の結果を第３表に示す。

第２表 第３表 第２表、第３表より、ｒｌＦＮ−ａＡ／Ｄ、沈降精製百
日せきワクチン単独では乳癌に対する抗腫瘍効果を示さ
ず、ｒｌＦＮ−αＡ／Ｄと沈降精製百日せきワクチンと
を併用することによって抗腫瘍効果を示すことが明らか
である。

実験例２ｒｌＦＮ−ａとＬＰＦまたはＦ　ＨＡとの併用
投与による抗１１ｊｉ効果 ８〜１２ケ月令の雌のＢＡＬＢ／Ｃ（Ｎｕ／＋）マウス
に自然発生する乳癌（組織学的に髄様腺萱癌と診断）を
用い、乳癌が触診可能（直径約１０ａｍ）になったとき
乳癌を外科的に切除し、群分けを行い、薬物投与を開始
した。ｒｌＦＮ−αＡ／Ｄは、正常マウス血清を１０％
添加した生理食塩水で１ＸＩＯ“単位１０．２−に調整
し、０．２ｄｌ／マウスを鼠径皮下に！週２回連続４週
間投与した。ＬＰＦ、ＦＨＡ、Ｆｉ−は、各々生理食塩
水で１５μｇ蛋白１０．５１ｄ１輪調整し、０．５１１
Ｉｌ／マウスを腹腔内に２Ｊ１間隔で３回（計４週間）
投与した。

乳癌切除後４０日０の乳癌増殖を触診により、また乳癌
切除後６０日口の肺転移を解剖により判定し抗腫瘍性を
評価した。結果は第４表に示すとおりとなった。なおχ
１検定による統計解析の結果を第５表に示す。

（以下余白） ↑４表 （以下余白） 第５表 第４表、第５表より、ｒｌＦＮ−αＡ／ＤＱｉ独および
ｒｌＦＮ−（ＩＡ／ＤとＦＩｍとの併用では乳癌に対し
て抗腫瘍効果を示さず、ｒｌ　ＦＮ−ａＡ／ＤとＬＰＦ
との併用あるいはｒｌＦＮ−ａＡ／ＤとＰ　ＨＡとの併
用によって抗ｍ瘍効果を示すことが明らかである。

実施例１　注射用製剤： ｒｌ　ＦＮ−ａＡ／Ｄ　　　　　　　　　　Ｉ　Ｏｍｇ
ＬＰＰ　　　　　　　　　　　　　　　　１Ｇｍｇゼラ
チン　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇチメロサール
　　　　　　　　　　　　１０ｍｇアルミニウム　　　
　　　　　　　２００ｍｇ計２５０５ｇ 上記の割合で三者を混合し、Ｍ／２５０リン酸緩衝生理
食塩水１００ｋｌに溶解する。　Ｔｅｅｅｎ　８０を０
．０５容量％になるよう添加し、３．５重量％ヘマセル
（人工血ｆｆ１）溶液を等量混合する。無菌的に１−ず
つバイアル瓶に分注して凍結乾燥し、注射用法ｍ瘍剤を
調整する。

本注射剤は、同時注射用蒸留水　１−に溶解する。

実施例２　注射用製剤： ｒｆ　ＦＮ−ａＡ／Ｄ　　　　　　　　　　１０ａｇＦ
ＨＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　Ｉ　　０１ｇゼラチン　　　　　　
　　　　　　　２０ｍｇチメロサール　　　　　　　　
　　　　１０＋＋ｇアルミニウム　　　　　　　　　　
　２００ｍｇ計２５０ｍｇ 上記の割合で三者を混合し、Ｍ／２５０リン酸Ｉｌ衝生
理食塩水１００−に溶解するａ　Ｔｗｅｅｎ　ＨをＯ，
ＯＳＳ容量和なるよう添加し、３．５重量％ヘマセル（
人工血漿）溶液を等Ｉｌ混合する。無菌的に！−ずっバ
イアル瓶に分注して凍結乾燥し、注射用抗Ｍ瘍剤をｍ＊
する。

本注射剤は、同時注射用ａＲｆｆｌ水１−に溶解する。

実施例３　注射用製剤： ｒｌＰＮ−ａＡ／Ｄ　　　　　　　　　　Ｉ　Ｏａ＋ｇ
沈降精製百日せきワクチン　　　　　　ｌ０ｍｇゼラチ
ン　　　　　　　　　　　　　２０５ｇチメロサール　
　　　　　　　　　　１０１ｇアルミニウム　　　　　
　　　　　　２００ｍｇ計２５０Ｄ 上記の割合でＥＣを混合し、Ｍ／２５０リン酸緩衝生ｊ
！食塩水鳳ｏｏ−に溶解するｍ　Ｔｗｅｅｎ　８０を０
．０６”６量％になるよう添加し、３．５重量％ヘマセ
ル（人工血漿）溶液を等！ｉ１ｍ合する。無菌的に１−
ずつバイアル瓶に分注して凍結乾燥し、注射用抗腫！ｔ
Ａ剤をＲ整する０本注射剤は、同時注射用蒸留水Ｉ艷に
溶解する。

及旦恋級！ 本発明の白血球増多因子または（および）フィラメシタ
ス血球凝集素とインターフェロン−α活性物質とを組み
合わせてなる抗経瘍剤は、それぞれの単独使用では得る
ことが出来ない顕著な抗Ｕ瘍効果を奏し、また低用量の
組み合わせでも強い抗種−賄効果を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 白血球増多因子または（および）フィラメンタス血球凝
   集素とインターフェロン−α活性物質とを組み合わせて
   なる抗腫瘍剤。