JPS635059A - 抗菌活性を有するｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−１−ナフタレンメタンアミン誘導体およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なアリルアミン化合物、更に詳しくは抗菌
剤として有用なアリルアミン誘導体に関する。

発明の構成と効果 本発明は、抗菌活性を有する新規なアリルアミン化合物
を提供するしのであり、当該化合物は、下記の一般式で
示されるＮ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−
イニル）−１−１−フタレンメタンアミン誘導体（その
ＥおよびＺ異性体を含む）、およびその酸付加塩からな
る。

１式中、Ｒ８はメトキン、イミノメチルまたはｌ−イミ
ノエチル、およびＲ７とＲ３はそれぞれ水素；またはＲ
３はメチル、およびＲ２とＲ３のいずれか一方が水素、
他方がハロゲンであるコ本発明はさらに、式［１］で示
される本発明化合物を補乳動物の真菌感染症の治療に使
用する方法を提供するものである。

本明細書中で用いる語句「ハロゲン」とはフッ素、塩素
、臭素、ヨウ素の４種を指称する。

Ｒ，がメトキンである式［Ｉ］の化合物を製造するには
、まず、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸
ナトリウムなどの非求核性塩基の存在下、メトキシアミ
ン塩酸塩を１−クロロメチルナフタレンでアルキル化す
る。得られるＮ−メトルムアミドなどの何機溶媒中、炭
酸ナトリウムなどの非求核性塩基の存在下、式： ％式％） ［ で示されるアリルプロミドでアルキル化して、Ｒ１かメ
トキンである式ＣＩｌで示される所望の生成物を得る。

Ｒ，がイミノメチルである化合物［１］は下記のように
して製造される。化合物［［１１を加水分解し、次いて
酸化し、得られる６、６−ジメチル−２−ヘプテン−４
−イナルをンアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤の
存在下、１−ナフタレンメタンアミンと反応させて、式
。

で示されるアリルアミン、すなわちＮ−（６，６−フタ
レンメタンアミンを得る。このアミン［１］を有機溶媒
中、塩基の存在下にペンノルホルムイミデート塩酸塩と
反応させて、Ｒ，がイミノメチル基である化合物［１］
を製造する。上記アミン［［］を有機溶媒中、塩基の存
在下にエチルアセトイミデート塩酸塩と反応させて、Ｒ
１が１−イミノエチル基である化合物［Ｉ］を得ろ。

Ｒ１がメチル、Ｒ７がハロゲン、およびＲ３が水素であ
る化合物［Ｉ］は、まずＮ−（６，６−ジメチル−２．
４−へブタシイニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメ
タンアミンと水素化ジイソブチルアルミニウムとを反応
させ、次いで、適当なハロゲン化剤、例えば＋２（ヨウ
素付加のとき）、Ｂｒｚ（臭素付加のとき）、ヘキサク
ロロエタン（塩素付加のとき）、およびフッ化パークロ
リルらしくはＮ−フルオロ−Ｎ−メチル−ｐ−トルエン
スルホンアミド（フッ素付加のとき）でクエンチして製
造する。

Ｒ１がメチル、Ｒ１が水素およびＲ３がハロゲンである
化合物［Ｉ］は下記の方法で製造される。まず式： ％式％（）） ［１］ の６．６−ジメチル−２１，１−へブタジイン−１−オ
ールを製造する。この中間化合物は、■−ブロモー　２
−ｔ−ブチルアセチレンとプロパージルアルコールとの
カディオット・コドキエビッッ（Ｃａｄｉｏｔ　−Ｃｈ
ｏｄｋｉｅｗｉｃｚ）カップリングにより製造すること
ができる。

上記アルコール［ＩＶ］を水素化リチウムアルミニウム
と反応させ、次いで、°前記のハロゲン化剤のひとつと
クエンチして、式； ％式％） ［］ の中間化合物を得る。化合物［Ｖ］のヒドロキシル基を
一般的方法で離脱し得る基しく例えば、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩素、臭素またはヨウ素
）に変換して、式； ％式％） の化合物を得る。この化合物を次いで、塩基の存在下有
機溶媒中でＮ−メチル−１−ナフタレンメタンアミンと
反応させて所望の化合物を得る。

式［目の化合物はＥおよびＺ異性体の形で存在すること
が認められる。本発明は両異性体およびその混合物を包
含すると理解すべきである。異性体の混合物は、必要な
らば、公知の技術によりそれぞれの異性体に分離し得る
。逆に言えば、単一異性体は、必要ならば増感剤の存在
下、紫外線照射を行うことにより異性体混合物に変換す
ることができるということである。

例えば、式［ＩＩ］のアリルプロミドは公知でありＥお
よびＺ異性体の混合物として得ることができる。この化
合物［［［］は、Ｒ３がメトキシ、イミノエチルまたは
１−イミノエチルである化合物［Ｉ］を誘導するための
通常の出発物質であるから、化合物［＋］は、公知の方
法で分離することら可能な異性体混合物として製造され
る。あるいは、アリルプロミド［■］から誘導される中
間体化合物の異性体混合物を分離して各々の異性体から
所望の異ＥＶＩ］ 性体［１］を得ることができる。

同様に、Ｒ１がメチル、Ｒ１が水素およびＲ３がハロゲ
ンである化合物［Ｉ］の製造において、中間体化合物［
Ｖ］はそれぞれの異性体（ＥまたはＺ）あるいはその混
合物として得ることができ、これは必要ならば分離して
もよい。例えばアルコール［■］と水素化リチウムアル
ミニウムとの反応のクエンチングおいて■、を使用した
場合、Ｒ３がヨウ素である中間体［Ｖ］のＥおよびＺ異
性体の混合物を得る。アルコール［ＩＶ］の同様の反応
のクエンチングでヘキサクロロエタンを使用した場合、
中間体［Ｖ］のＺ異性体を得る。中間体［Ｖ］の単一異
性体は紫外線照射（増感剤を使用してもよい）により、
異性体混合物に変換することができる。中間体［■］の
いずれかの異性体または異性体混合物を、次いでＲ２が
メチル、Ｒ３が水素およびＲ３がハロゲンである化合物
［Ｔ］の対応異性体または異性体混合物に変換すること
ができる。Ｒ１がメチルである化合物［１］の単一異性
体は紫外線照射（増感剤を使用してもよい）により、異
性体混合物に変換することができる。Ｒ１かメチルであ
る化合物［Ｉ］の異性体混合物は公知の方法で分離して
もよい。

化合物［［］は遊離塩基または塩の形状で使用してもよ
いが、これらの形状も本発明に包含されるものである。

塩には、酸付加塩、特に非毒性で生理学的に許容し得る
ものが包含される。塩基［ｆ］は一般的な無機および有
機酸のいずれかの１当量あるいは過剰当量と反応して酸
付加塩、例えばハロゲン化水素酸塩（特に塩酸塩および
臭化水素酸塩）、硫酸塩、硝酸塩、硼酸塩、リン酸塩、
シュウ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酢
酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、シクロヘキサンスルホン
酸塩およびトルエンスルポン酸塩を形成する。

本発明の新規化合物［＋］およびその塩類は抗菌剤とし
て有用であり、種々の咄乳動物、例えばヒト、家畜類の
真菌感染症、詳しくはカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎ
ｄｉｄａ　　ａｌｂｉｃａｎｓ）、トリコモナス・バギ
ナリス（Ｔ　ｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ　　ｖａｇｉｎａｌ
ｉｓ）またはトリコフィトン・メンタグロフィテス”（
Ｔｒｉｃｈｏ−ｐｈｙｔｏｍ　　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈ
ｙｔｅｓ）などの菌類、に対処する際に使用してもよい
。例えば、化合物［１］の混合物またはその生理学的に
許容し得る酸付加塩は、真菌感染哺乳動物（ヒト、家畜
類）に対して、約５〜２５　ｕ／ｋｇ／日を２〜４回に
分けて経口投与することができる。これらはその単位剤
型あたり、１０〜２５０ｚ９の本発明化合物を含有する
錠剤、カプセル剤およびエリキンル剤の形で調剤しても
よい。調剤は、本発明の活性物質の１種またはそれ以上
と一般的な賦形剤、ビヒクル、結合剤、保存剤、香料等
を用いて行なう。また、本発明の化合物は局所投与する
のが好ましく、ローションまたは一般的なり′リーム基
剤中、体重あたり０．０１〜３％の量を約３〜７日間、
１日２〜４回に分けて膣内投与する。

次に挙げる実施例は本発明の詳細な具体例である。

実施例１ （Ｚ）　　Ｎ　　（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−
４−イニル）−Ｎ−メトキシ−！−ナフタレンメタンア
ミンの製造ニー （Ａ）Ｎ−メトキシ−１−ナフタレンメタンアミン ジメチルホルムアミド（以後ＤＭＦと称す）・１′！Ｉ
Ｑ中の１−り６０メチルナフタレン（１，８５ｇ、ｌθ
ミリモル）をＤＭＰＩｏｏｖ（２中のメトキシアミン塩
酸塩（９，９１１７，１１０ミリモル）と炭酸ナトリウ
ム（＋１．６６９．１１０ミリモル）の混合物に０〜５
℃て滴下する。２０分間攪拌後、反応液を室温まで温め
る。約１８時間後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルと
水に分配する。水層を酢酸エチルで２回抽出する。抽出
液を合わせて水で１回、塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮して粗生成物１．１’ｌを得、減
圧蒸留［ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂコ（１４８〜１６８
℃、０　、７　ｍｘ）［ｇ）で更に精製してＮ−メトキ
シ−！−ナフタレンメタンアミン０．９４７９を得る。

（Ｂ）Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イ
ニル）−Ｎ−メトキシ−１−ナフタレンメタンアミンの
Ｅ／Ｚ混合物 ＤＭＦ２．５肩Ｑ中のＮ−メトキシ−１−ナフタレンメ
タンアミン（０，４７６ｇ、２．５４ミリモル）と炭酸
ナトリウム（０，２６９９，２，５４ミリモル）の攪拌
溶液に、５℃にて１−ブロモ−６，６−ジメチル−２−
ヘプテン−４−イン（０，４９４ｇ、２．４５ミリモル
）を加える。混合物を室温まで温める。２０時間後、出
発アミンがまだ認められるので、混合物を４０°Ｃで４
５時間温め、次いで少量に濃縮してエーテルと水に分配
する。エーテル相を２％酒石酸で２回、次いで重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濃縮して粗生成物５４２！Ａ９を得る。これをトルエン
／酢酸エチル（４：１）、次いで酢酸エチルで溶離して
シリカゲルプラグを通してシ濾過する。濃縮後、粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−２％エ
ーテル／ヘキサンの段階勾配で溶離）に付して所望の連
結生成物、Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４
−イニル）−Ｎ−メトキシ−１−ナフタレンメタンアミ
ンをＥおよびＺ異性体の混合物で得る。

（ＣＸＺ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−
４−イニル）−Ｎ−メトキシ−１−ナフタレンメタンア
ミン Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）
−Ｎ−メトキン−１−ナフタレンメタンアミンのＥ／Ｚ
混合物を１％エーテル／ヘキサンで溶離するシリカゲル
クロマトグラフィーに付す。

適当な両分を溜めて濃縮し、（Ｚ）−Ｎ−（６，６−ジ
メチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メトキシ−
１−ナフタレンメタンアミン（約１２％のＥ−アミンを
含有）８８．３９をろう質固体で得る。

実施例２ （Ｅ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−
イニル）−Ｎ−メトキシ−１−ナフタレンメタンアミン
の製造ニー 実施例ＩＣの段階から適当な両分を溜めて濃縮し、（Ｅ
）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニ
ル）−Ｎ−メトキシ−１−ナフタレンメタンアミン（約
１３％のＺｒ１ｆ性体を含有２７５゜４Ｍを粘稠油状物
で得る。

実施例３ （Ｅ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−
イニル）−Ｎ−（イミノメチル）−１−ナフタレンメタ
ンアミン・モノ塩酸塩の製造ニー（Ａ）６．６−ジメチ
ル−２−ヘプテン−４−イン−１−オール ！−ジブロモ−６６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イ
ンのＥおよびＺ異性体の約３．１混合物５．２４９（２
６，０ミリモル）にアセトン８０肩Ｑ、水１７０ｉｆ２
中の炭酸ナトリウム（５，５２１？、５２０ミリモル）
を加える。この混合物を３時間加熱還流する。冷却後、
大部分のアセトンを減圧除去し、混合物をエチルエーテ
ルで３回抽出する。エーテル層を合わけて硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮して６．６−ジメチル−２−ヘプテン
−４−イン−１−オール３９７ｇを得る。

（Ｂ）６．６−ジメチル−２−ヘプテン−４−エチル 新たに蒸留した塩化メチレン１００ｘＣ中の６゜６−ジ
メチル−２−ヘプテン−４−イン−１−オール（３，５
Ｃ）ｇ、２５．８ミリモル）に二酸化マンガン（３７９
，４２５ミリモル）を加え、混合物を１７時間攪拌する
。次いで更に二酸化マンガン５゜２９を加え、混合物を
２時間攪拌し、濾過して塩化メチレンで繰り返し洗浄す
る。溶媒を蒸発させて６．６−ジメチル−２−ヘプテン
−４−エチル２．７４９を得る。

（ＣＸＥ）−Ｎ−（６，ｅ−ジメチル−２−ヘプテン−
４−イニル）−１−ナフタレンメタンアミン乾燥エチル
エーテル２０ＭＱ中の１−ナフタレンメタンアミン（１
，３４９，８，５１ミリモル）と６゜６−ジメチル−２
−ヘプテン−４−エチル（１，１６ｇ、８．５１　ミリ
モル）の混合物を４大シーブを添加して一夜攪拌する。

次いでシーブを遠心分離してエチルエーテルで１回洗浄
し、エーテル画分を合わせて濃縮し、粗濃縮生成物を得
る。約８゜０８ミリモルのこの物質に、メタノール２０
ｍＱ中のホウ水素化ナトリウム（３４３ｘ９．９．０６
ミリモル）を加えて、３．７５時間室温で攪拌する。反
応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液と塩化メチレンに分
配し水層を塩化メチレンで２回抽出し、有機層を合わせ
て水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を
除去してＮ−（６，６−ツメチルー２−ヘプテン−４−
イニル）−１−ナフタレンメタンアミンをＥおよびＺ異
性体混合物で得る。

この生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグ
ラフィー（５ｃｍカラム、０．２％トリエヂルアミン／
クロロホルムで溶離）に付し、純（Ｅ）−Ｎ−（６，６
−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−１−ナフタ
レンメタンアミン０．７４９を得る。

（ＤＸＥ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−
４−イニル）−Ｎ−（イミノメチル）−１−ナフタレン
メタンアミン・モノ塩酸塩 （Ｅ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−
イニル）−１−ナフタレンメタンアミン（２１゜ｌＲ９
，７６，１マイクロモル）、ジイソプロピルエチルアミ
ン（６０μＣ，３５０マイクロモル）、べンジルホルム
イミデート・ヒドロクロリド（２６Ｒ９，１６５マイク
ロモル）およびＤＭＦ２ｙｔ（ｌ中の触媒Ｄ　Ｍ　Ａ　
Ｐを窒素気流下室温で１８時間攪拌する。

更にホルムイミデート２６ｔＲｇと塩基６０μρを加え
て、７時間攪拌を続ける。次いで混合物を濃縮乾燥し、
残渣を水と塩化メチレンに分配する。塩化メヂレン層を
水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮す
る。次いで、上記反応および操作を大スケール（アミン
０．５２９ミリモル、ホルムイミデート２．７０ミリモ
ル、ジイソプロピルエチルアミン５．２９ミリモル）で
繰り返し、両方の粗反応生成物を合わせる。この粗反応
生成物を塩化メチレン−メタノール段階勾配で溶離する
シリカゲルフラッンユクロマトグラフィーに付す。所望
生成物は１５〜２０％メタノールに溶出する。適当な両
分を濃縮し、（Ｅ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘ
プテン−４−イニル）−Ｎ−（イミノメチル）−１−ナ
フタレンメタンアミン・モノ塩酸塩をガラス状固体で得
る。

実施例４ （Ｅ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−
イニル）−Ｎ−（イミノエチル）−１−ナフタレンメタ
ンアミン・モノ塩酸塩の製造ニー乾燥ジメトキシエタン
ＬｍＱ中の（Ｅ）−Ｎ−（６゜６−ジメチル−２−ヘプ
テン−４−イニル）−１−ナフタレンメタンアミン（１
０８ｍ９．０．３０９ミリモル）（実施例３（Ｃ）で調
製）、ジイソプロピルエチルアミン（５０３１１９，３
，８９ミリモル）およびエチルアセトイミデート・ヒド
ロクロリド（２４２幻、１．９６ミリモル）の混合物を
１０６°Ｃで３時間加熱する。この間に溶液は２層に分
離する。

上層を分取し、さらにジイソプロピルエチルアミン（３
，８９ミリモル）およびエチルアセトイミデート・ヒド
ロクロリド（１，９６ミリモル）と混合し、１０６℃で
３時間加熱する。再び溶液は２層に分離する。両操作の
下層を合わせ、酢酸エチルで希釈し塩酸水溶液（ｐＨ−
１）で２回洗浄する。

洗液を酢酸エチルで１回逆抽出する。酢酸エチル層を合
わせて硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して組物質
９３Ｒ９を得る。粗生成物をクロロホルム−メタノール
４：ｌで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製
し、所望生成物４４Ｈを淡黄色固体で得る。

実施例５ （Ｚ）−Ｎ−（３−クロロ−６，６−ジメチル−２−ヘ
プテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメ
タンアミンの製造ニー （Ａ）６．６−ジメヂルー２，４−へブタジイン−１−
オール 水１１ｖ＆およびメタノール２３ｍ（中の塩化第二銅（
１５４πｇ）、Ｎ　Ｈ、ＯＩ４・ＨＣＩ（０，４５９）
および７０％ジエヂルアミン水溶液（９ｍ（１）の混合
物に窒素ガスを２．３分間通気する。プロパルギルアル
コール（３，８９，０，０６８モル）を窒素下、攪拌し
つつ加えると黄色沈澱が速やかに形成される。

混合物を３５〜４０°Ｃで１５分間温め、１−ブロモ−
２−ｔ−ブチル−アセチレン（８，５７ｇ、０゜０５３
ミリモル）を１５分間に渡って加える。混合物を３５〜
４０６Ｃで４５分間攪拌し、次いで室温で１時間攪拌す
る。シアン化カリウム水溶液（水４５酎中０．４５９）
を加え、混合物を１分間攪拌する。混合物を５０ｍＱの
水に加えて、エーテルで５回抽出する。宵機相を合わせ
て水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を
除去し、残渣を減圧下、螺旋ガラス管を巻き付けたカラ
ムを通して蒸留する。６．６−ジメチル−２．４−ヘプ
タジイン−１−オールを８５℃、０．５！１ｘＨｇにお
いて回収する。

（Ｂ）３−クロロ−６，６−ノメヂルー２−ヘプテン−
４−イン−１−オール 水素化リヂウムアルミニウム（１１，４ミリモル）［１
Ｍテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ’と称す）溶液］を
乾燥ＴＨＦ１８ｍσ中のナトリウムメトキシド（１，２
３ｇ、２２８ミリモル）の懸濁液に攪拌しながら加え、
混合物を室温で０５時間攪拌する。６．６−ジメチル−
２．４−ヘプタジイン−１−オール（７７７ｍｇ、５．
７１ミリモル）を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。

混合物を０℃に冷却し、乾燥酢酸エチル（１，０９，１
１，４ミリモル）を滴下する。次いで、ヘキサクロロエ
タン（４，０５ｇ、１７．１３ミリモル）加え、混合物
を室温まで温める。４．５時間後、反応混合物にヘキサ
クロロエタン（１，３５９，５，７１ミリモル）を追加
し、６８時間攪拌する。混合物をエーテルと希塩酸水溶
液間に分配し、水相をエーテルで３回抽出する。エーテ
′ル抽出物を合わせて水および塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して粗生成物３．４３
ｇを得る。この混合物を酢酸エチル−ヘキサン（５／９
５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
２，５ｘ４７ｃｍ）に付して精製する。適当な両分を合
わせて濃縮し、所望の（Ｚ）−３−クロロ−６，６−ジ
メチル−２−ヘプテン−４−イン−１−オール４０４、
胃９を得る。

（Ｃ）（Ｚ）−Ｎ−（３−クロロ−６，６−ジメチル−
２−ヘプテン−４−イニル）Ｎ−メチル−１−ナフタレ
ンメタンアミン 窒素下、−１５°Ｃにおいて乾燥塩化メチレン１０ｍＱ
中の（Ｚ）−３−クロロ−６，６−ジメチル−２−ヘプ
テン−４−イン−１−オール（１４５所、０．８４０ミ
リモル）およびトリエチルアミン（１２７所、１２６ミ
リモル）の溶液に、既拌しながらメタンスルホニルクロ
リド（１０６１１１９，０，９２４ミリモル）を滴下す
る。

混合物を一１５°Ｃ〜−５℃で４０分間攪拌し、次いで
一７８℃に冷却して冷水に注ぐ。有機相を分離し、塩酸
の冷水溶液（０℃）、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮してメ
ンレート得る。０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ’　ｌ　Ｏ１
中のＮ−メチル−１−ナフタレンメタンアミン１５２．
２π９（０，８８９ミリモル）の０℃溶液を攪拌しなが
らメシレートに加える。炭酸ナトリウム（１０２＋Ｈ１
０，９６２ミリモル）を加え、混合物を室温で一夜攪拌
する。

Ｄ　Ｍ　Ｆを減圧下に除去し、残渣をエーテルと水門に
分配する。水相をエーテルで抽出し、エーテル相を合わ
せて水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥後、減圧濃縮する。残渣をエーテル−ヘキサン（２：
９８）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（１，５Ｘ２７ｃｍ）に付して精製する。クロマトグラ
フィーおよびそれに付随した操作は暗室でできるだけ多
く処理する。

適当な両分を合わせて濃縮し、（Ｚ）−Ｎ−（３−クロ
ロ−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−
Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタンアミン１５７ｍｇを
透明油状物で得る。

実施例６ （Ｅ）−Ｎ−（３−ヨード−６，６−ジメチル−２−ヘ
プテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメ
タンアミンの製造ニー （Ａ）３−ヨード−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−
４−イン−１−オール 水素化リチウムアルミニウム（ｌ　ｌ　、７６ｉ（２，
１１、フロミリモル、ＩＭＴＨＦ’溶液）を乾燥Ｔ　Ｉ
−Ｉ　Ｆ’２０１Ｑ中のナトリウムメトキシド（１，２
７９，２３，５ミリモル）の懸濁液に攪拌しながら加え
、混合物を室温で０．５時間攪拌する。実施例５で調製
した６、６−）メチル−２，４−へブタジイン−１−オ
ール（８０８ｊ！９．５．９３ミリモル）を２ＩＩＩＱ
乾燥ＴＨＦ溶液として滴下し、反応混合物を室温で一夜
攪拌する。混合物を０℃に冷却し、乾燥酢酸エチル（１
，１５ｘＬ　　１１．フロミリモル）をゆっ（りと加え
る。次いで、混合物を一７８°Ｃに冷却し、乾燥ＴｔＩ
Ｆ中のヨウ素（７，４６＋９．２９．４ミリモル）の溶
液を加える。２．３分後、混合物を室温まで温め、チオ
硫酸ナトリウム水溶液（約１９／１００ｘｃ水）に注ぐ
。混合物をエーテルで９回抽出し、有機相を合わ仕て水
および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧濃縮して粗生成物１．３７ｇを得る。粗生成物をエ
ーテル−ヘキサン（１０／９０）で溶離するシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（２，５Ｘ４８ｃｍ）に付し
て精製する。適当な両分を合わせて濃縮し、３−ヨード
−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イン−１−オ
ール（ＥおよびＺ異性体混合物、約３：２）９３１ｒＩ
９を得る。

（ＢＸＥ）−Ｎ−（３−ヨード−６，６−ノメヂルー２
−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレ
ンメタンアミン 乾燥塩化メチレンｌＯｍＱ中の３−ヨード−６゜６−ジ
メチル−２−ヘプテン−４−イン−１−オール（３３５
ス９．１．２７ミリモル）およびトリエチルアミン（１
９３＋９．１．９０ミリモル）の溶液にメタンスルホニ
ルクロリド（１６０ｍ９．１．３９ミリモル）を−５℃
で攪拌しながら加える。溶液をこの温度で２５分間攪拌
し、次いで一７８℃に冷却し、冷水に注ぐ。有機相を分
離して０°ＣのＩＮ塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウムお
よび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し
てメシレートを黄色油状物で得る。０℃に冷却したメシ
レートに、乾燥ＤＭＦ１０ｘｉ７中のＮ−メチル−１−
ナフタレンメタンアミン（２３４ｕ、１．３７ミリモル
）の０℃溶液を攪拌しながら加える。炭酸ナトリウムを
加え、混合物を一夜攪拌する。大部分のＤＭＦを減圧除
去し、粘性残渣をエーテルと水門に分配する。水相をエ
ーテルで２回抽出し、エーテル溶液を合わ仕て水および
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮し
て徂Ｎ−（３−ヨード−６，６−ジメチル−２−ヘプテ
ン−４−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタン
アミン４５４幻をＥ／Ｚ異性体混合物として得る。この
生成物を暗室でエーテル；ヘキサン＝２＝９８で溶離す
るシリカゲルクロマトグラフィーに付す。適当な両分を
合わ仕て濃縮し、（Ｅ）−Ｎ−（３−ヨード−６，６−
ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−
１−ナフタレンメタンアミン２０８ｍｇ、Ｚ異性体１７
４７Ｎ９およびＥ／Ｚ異性体混合物３８Ｒ９を得る。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンプ
・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１はメトキシ、イミノメチルまたは１−イ
   ミノエチル、Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ水素；また
   はＲ＿１はメチル、およびＲ＿２とＲ＿３のいずれか一
   方が水素および他方がハロゲンである］ で示される化合物またはそのＥ、Ｚ異性体、ならびにそ
   の医薬的に許容し得る塩。 ２、ＥおよびＺ異性体の混合物である前記第１項記載の
   化合物。 ３、Ｒ＿１がメトキシ、およびＲ＿２とＲ＿３がそれぞ
   れ水素である前記第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１がイミノメチル、およびＲ＿２とＲ＿３がそ
   れぞれ水素である前記第１項記載の化合物。 ５、Ｒ＿１が１−イミノエチル、およびＲ＿２とＲ＿３
   がそれぞれ水素である前記第１項記載の化合物。 ６、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２が水素およびＲ＿３がハロ
   ゲンである前記第１項記載の化合物。 ７、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２がハロゲンおよびＲ＿３が
   水素である前記第１項記載の化合物。 ８、（Ｚ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−
   ４−イニル）−Ｎ−メトキシ−１−ナフタレンメタンア
   ミンである前記第１項記載の化合物。 ９、（Ｅ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−
   ４−イニル）−Ｎ−メトキシ−１−ナフタレンメタンア
   ミンである前記第１項記載の化合物。 １０、（Ｅ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン
   −４−イニル）−Ｎ−（イミノメチル）−１−ナフタレ
   ンメタンアミンである前記第１項記載の化合物。 １１、モノ塩酸塩である前記第１０項記載の化合物。 １２、（Ｅ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン
   −４−イニル）−Ｎ−（１−イミノエチル）−１−ナフ
   タレンメタンアミンである前記第１項記載の化合物。 １３、モノ塩酸塩である前記第１２項記載の化合物。 １４、（Ｚ）−Ｎ−（３−クロロ−６，６−ジメチル−
   ２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタ
   レンメタンアミンである前記第１項記載の化合物。 １５、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１はメトキシ、イミノメチルまたは１−イ
   ミノエチル、Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ水素；また
   はＲ＿１はメチル、およびＲ＿２とＲ＿３のいずれか一
   方が水素および他方がハロゲンである］ で示される化合物またはそのＥ、Ｚ異性体、もしくはそ
   の医薬的に許容し得る塩を有効成分とすることを特徴と
   する抗菌性組成物。 １６、化合物がＥおよびＺ異性体の混合物である前記第
   １５項記載の組成物。