JPS63503140A

JPS63503140A - ２，２；６，６‐ジエチレン‐３‐オキソ‐１７α‐プレグネ‐４‐エン‐２１，１７‐カルボラクトン、その製法及びこれを含有する医薬製剤

Info

Publication number: JPS63503140A
Application number: JP62502778A
Authority: JP
Inventors: ビトラー，デイーター; ニキシユ，クラウス; ラウレント，ヘンリイ; ヴイーヒエルト，ルードルフ; ハーベライ，マルチン
Original assignee: シエーリング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1986-05-07
Filing date: 1987-05-05
Publication date: 1988-11-17
Also published as: DE3615376A1; US4868166A; AU7351787A; DE3764330D1; EP0255464A1; GR3000773T3; WO1987006937A1; ES2036219T3; AU609040B2; EP0255464B1; ATE55611T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】２．２：６，６−シエチレンー６−オキシー１７α−ゾレグネー４−エン−２１，１７−カルボラクトン、その製法及びこれを含有する医薬製剤本発明は、請求の範囲に記載のような、一般式ｒの２．２：６，６−ジエチレン −３−オキシー１フα−デレグネー４−工ン−２１，１７−カルボラクトン、その製法及びこれを含有する製剤に関する。

特定型の高血圧、浮腫、１次アルドステロン症及ヒ他のアルドステロンに起因する内分泌障害を処置するためかつ利尿剤として、ナトリウム−及びカリウム塩利尿に対スるアルドステロン又はデソキシコル千コステロンの作用ｔ−変える物質が使用され、その公知代表は、従来から市販品として供給されているスピロノラクトンである。しかしながら、スピロノラクトンでの処置の際にハ、シばしば、スピロノラクトンの抗アンドロゲン及びゲスタｒン作用に依り惹起される不所望の内分泌性副作用が現われる。従って、スピロノラクトンでの男性患者の長期間処置の際に女性型乳房の出現（Ｓｍ１ｔｈ、　Ｗ、Ｇ、　Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ　１９６２−８８６　ｌ　：Ｍａｎｎ、　Ｎ、Ｍ、　ＪＡＭＡ　１９６５　＃　７７８　Ｎ　：　Ｃ１ａｒｋ、　Ｅ。

ＪＡＭＡ　１９　（５５、１５７頁：　Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ、　Ｄ、Ｊ、　ＪＡＭＡ１９７３．８２頁参照）、陰萎（Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ、　Ｄ、Ｊ。

ＪＡＭＡ　１９７３　、８２頁）が観察され、これは、この作用物質の抗アンドロゲン作用に帰因する（　Ｓｔｓｅｌｍａｎ。

Ｓ、Ｌ、等、５ｔｅｒ＋ｉｄｓ　１９６３　＋　４４９頁：　５ＣｈａｎｅｌＨ，Ｐ、　Ｊ、　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　ｌｌｔ：ｎｄ＋ｃｒｉｎＯ１ｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ１９７８．６９１頁参照）。

これに反して、スピロノラクトンでの処置下に女性で現われる副作用例えば無月仔及び周期不全は、スピロノラクトンのｒスタｒン副作用に依る。双方の副作用は、動物実験でも、試験管内でも、アンドロデンーモシくハデスタデンーレセデターとのレセゾター結合試験で試験できる。抗アルドステロン作用でスピロノラクトンエフ優れているスピロレノンは、なお比較的強力にｒスタデンレセデターに結合する。

本発明のａｌ：題ｆｌ、抗アンドロステロン作用でスピロレノンより優れているが、著るしく低下されたデスタダン副作用を有する化合物を提供することであった。

西ドイツ特許出願公開第３４０２３２９号公報からは、アルドステロン拮抗作用をもｒスタデン作用をも有する６、６−エチレン−１５，１６−メチレン−３− オキエン１フα−ゾレグネー４−工ン−２１，１７−カルボラクトンが公印である。

一般式Ｉの新規化合＠ホ、明らかに上昇された抗鉱質コルチコイド作用を有する。デスタデンレセプターロデロピル環により著条しく低下される（競争係数：Ｋｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎｓｆａｋｔｏｒ　−＃’Ｘ　２０より大）。この新規化合物に、スピロレノンに比べて５０％まで改良されたアルドステロン−拮抗作用及び１０分の１まで低下されたデスタデンレセゾターへの親和性（スビロルンの活性代謝物であるジヒドロスピロレノンに比べて）で、適当な抗鉱質コルチコイ゛ドであることが明らかである。

矢表に、スピロレノン（Ａ）と２，２：６．６−ジエ６−オキシー１９−ツルー１７α−デレグネー４−エンー２１．１７−カルボラクトン（Ｂ）の例での本発明の化合物の抗アルドステロン作用強度の相対値及びｒスタデンーレセゾターテストの競争係数（ＫＧ）をまとめる。

新規化合物を基礎とする医薬製剤の形成は、自体公元の方法で行ない、この際、作用物質をがレヌス製剤に慣用の担持物質、稀釈剤、場合によっては矯味剤等と共に加工し、所望の適用形に変じる。

有利な経口適用のために、殊に、錠剤、糖衣丸、カプセル、丸剤、懸濁液又蝶溶液が使用される。

経口適用のために、殊に油溶液例えば、ゴマ油、ヒマシ油及び綿実油中の浴液が好適である。溶解度を高めるために、俗解助剤例えば安息香酸ベンシル又はベンシルアルコールを添加することができる。

一般式Ｉの本発明の化合物の製造は請求の範囲第６項の記載に従かう。

差当り、Δ４−３−ケトンを２級塩基により相応するΔ３゛５−３−アミンに変じる。

２級塩基としては例えばジエチルアミン、アニリン、ピロリジン及びモルホリンが好適である。

２．６−位にヒドロキシメチル基を導入するために、Δ３，５−６−アミンをアルコール溶液中で、ホルマリンで処理する。

２．６−ジヒドロキシメチル化合物からアルカン−又はアレンスルホニルクロリドを用いて、３級塩基例えばトリエチルアミンの存在で、ＣＨ２Ｃ２ｇ中で、相応する２、６−シスルホニルオキシ化合物が製造される。

この化合物をメチレン化して２．２：６，６−ジエチレン化合物にするのは、ジメチルスルホキソニウムメチリドと用いて行なう。このために、６−メチレン− ステロイドを鉱油及びジメチルスルホキシド中の水素化ナトリウムを有するトリメチルスルホキンニウムヨーシトのＲ濁液に又ゆ、ジメチルスルホキシド中のトリメチルスルホキソニウムヨーシト及び水酸化ナトリウムの溶液にＷえる。この反応は、２０〜４０℃で１５〜６０分後に終了する。

例　１ａ）メタノール７７ｗ１中の１８−メチル−１５β。

１６β−メチレン−３−オキソ−１９−ツルー１フα−デレグネー４−エン−２１，１７−カルボラクトン３．８５　ｇの溶液をピロリジン１．９３１と共ＶＣ還流下に加熱する。水浴中で冷却の後に、生じた沈殿を吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、乾燥させる。１８−メチル−１５β、１６β−メチレン−３− ピロリジノ−１９−ツルー１７α−プレグナ−３，５−ジエン−２１，１７−カルボラクトン３．７５ｇが得られる。ＵＶ　：　ｔ２°７６−２３０００ｂ）　）ルオール１６０嶋中の１８−メチル−１５β。

１６β−メチレン−３−ピロリシノー１９−ツルー１７α−プレグナ−３，５− ジエン−２１，１７−カルボラクトン５．７５　、！；’の懸濁液に、３０分かかって、室温で、エタノール６Ｑｓａ／中の３７％ホルマリン溶液５．７５１Ｌｌの溶液′ｆｒ滴加する。６０分の反応時間の後に、反応溶液を真空中で蒸発乾個させる。残分をシリカゲルのりｐマドグラフィにかけると、２β、６β−ジヒドロキシメチル−１８−メチル−１５β、１６β−メチレン−３−オキソ−１９ −ツルー１７α−ゾレグネー４−エンー２１．１７−カルボラクトン８００〜が油状物として得られる。

ＵＶ　：　ｔＨｓ　−１５４００゜Ｃ）２β、６β−ジヒドロキシメチル−１８−メチル−１５β、１６β−メチレン−６−オキソ−１９−ツルー１７α−プレグネー４−二ン−２１、１７−カルボラクトン８００ダをゾクロルメタンＢＷＬｔ中に溶かし、水浴中で冷却する。

次いで、Ｒ次にトリエチルアミン１．２５ｍ及びメタンスルホン酸クロリド０．４７５ｄｆ！：添加し、冷却下に４５分撹拌し、次いで、水（］−２２５ｉ＋ｊをｆＡ　７１１１１　シ、更に３０分間攪拌する。

反応溶液をエーテルで稀釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、垢発ａｌｆａさせる。２β、６β−ヅメシルオキシ−１８−メチル−１５β、１６β −メチレン−３−オキソ−１９−ツルー１７α−グレグネー４−二ンー２１　、１７−カルボラクトン１．１ｇが油状物として得られる。

ｄ）トリメチルスルホキンニウムクロリ）’　５．４６　ｇｔ＝ジメチルスルホキシド＜５６ｒｎｌ中の水素化ナトリウム（５５％油懸濁液）５７３＃Ｉ！７と共に室温で１．５時間攪拌する。この溶液に、アルコ゛ン気下で２β、６β−ゾメシルオキシー１８−メチル−１５β、１６β−メチレン−３−オキソ−１９− ツルー１７α−ゾレグネー４−エンー２１．１７−カルＭ　５　り）ン′１．１ｇを加え、引続き室温で１時間攪拌する。反応溶液をエーテルで稀釈し、水で洗浄し、乾燥させかつ蒸発濃縮させる。残分をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ジインプロピルエーテルと擦した後に、融点２１３．７°Ｃの２，２：６，６−ジエチレン−１８−メチル−１５β、１６β−メチレン−３−オキシー′１９−ツルー１７α〜デレグネー４−エン−２１，１７−カルボラクトン２００Ｉｎ９が得られる。

ＵＶ　：　Ｍａｓｌ−１４２００゜例　２ａ）１５β２１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−デレグネー４−エンー２１．１７−カルボラクトン５．０ｇをメタノール３７．５ｄ中で、ピロリジン２．５１と、例１　ａ）の記載と同様に反応させ、後処理する。融点２６６〜２３８℃（分解下）の１５β。

１６β−メチレン−３−ピロリシノー１７α−プレグナ−３，５−ジエン−２１，１７−カルボラクトン５．１ｇが得られる。

ｂ）１５β、１６β−メチレン−３−ピロリシノー１７α−プレグナ−３，５− ジエン−２１，１７−カルボラクトン５．１９にペンゾール５１１７及ヒエタノール１０２ａ中で、３７％ホルマリン溶液と、例１　ｂ）の記載と同様に反応させ、後処理する。シリカゲルでのクロマトグラフィの後に、２β、６β−ジヒドロキシメチル−１５β、１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−デレグネー４ −エン−２１゜１７−カルボラクトン１．０２．９が油状物として得られる。” ’　”　ｔ２４２−１２６０３Ｃ）　２β、６β−ジヒドロキシメチル−１５β 、１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−ゾレグネー４−エンー２１．１７− カルボラクトン１−０２ｇをピリジン１０紅中で、ｐ−ドルオールスルホン酸クロリド１．４ｇと共に、室温で１６時間放置する。次いで、水０．１３２１１７ｔ−添加し、室温で１時間攪拌し、反応溶液を氷水中に攪拌混入する。得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、塩化メチレン中に溶かす。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発濃縮させる。残分トシて油状１５β、１６β−メチレン−５−オキソ−２β、６β−シトシルオキシ−１７α−ゾレグネーを一エンー２１．１７− カプロラクトン１．０６ｇが得られる。

ｄ）１５β、１６β−メチレン−６−オキソ−２β。

６β−ジトレルオキシー１７α−ゾレグネー４−工ン−２１，１７−カルボラクトン１．０４　ｇをジメチルスルホキシド５０ゴ中でトリメチルスルホキソニウムヨーシト２．６１．９及び水素化ナトリウム４３２に反応させ、後処理する。

シリカゲルでのクロマトグラフィ及びジイソプロビルエーテル摩擦の後に、融点２２９℃の２，２：６，６−ジエチレン−１５β、１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−デレグネー４−エンー２１．１７−カプロラクトン２４５ｑが得られる。Ｕ’＋’：　ｔｚｓａ−１３１０００例　３ａ）メタノール１００紅中の１５β、１６β−メチレン−１９−ツルー６−オキソ−１７α−デレグネー４−エンー２１．１７−カルボラクトン１２．０　ｇの溶液に、ピロリシン６１Ｌｔを加え、還流下に２０分間加熱する。冷却後に、得られる沈殿を吸引し、少量の冷メタノールで洗浄し、真空中で乾燥′させる。

１５β、１６β−メチレン−１９−ツルー５−ピロリシノー１７α−プレグナ− ３，５−ジエン−２１゜１７−カルざラクトン１３．２　ｇが得られる。

ｂ）　）ルオール２００１中の１５β、１６β−メチレン−１９−ツルー３−ピロリジノ−１７α−プレグナ−６，５−ジエン−２１，１７−カルボラクトン１３．０ｇの溶液に、室温で１時間かかつてエタノール２００ＩＩＬｔ中の３７％ホルマリン溶液２０Ｍを滴加する。３０分の反応時間の後に、反応溶液を真空中で蒸発濃縮させる。得られる残分をシリカゲルのクロマトグラフィにかける。２ β、６β−ジヒドロキシメチル−１５β、１６β−メチレン−３−オキソ−１９ −ツルー１７α−ゾレグネー４−工ン−２１゜１７−カルボラクトン２．６ｇが油状物として得られる。　ＵＶ　二　ｔ　２ｉ　２−　１２９５０Ｃ）無水ジクロルメタン２５ａｃｊ中の２β、６β−ジヒドロキシメチル−１５β、１＜Ｓβ −メチレン−６−オキソ−１９−ツルー１フα−グレグネ−４−エン−２１、１７−カルボラクトン２．５ｇの溶液に水冷下にトリエチルアミン４１１ｊ及びメタンスルホン酸クロリド１．５−を加え、３０分間後攪拌する。引続き水１μを加え、更に６０分攪拌する。反応溶液をエーテルで稀釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮させる。２β、６β−シトシルオキシメチル−１５β、１６β−メチレン−６−オキソ−１９−ツルー１７α−デレグネー４−工ンー２１．１７−カルざラクトン３．０５　ｇが油状物として得られる。

ａ）　ＤＭＳＯ１００ｍｊ中のトリメチルスルホキソニウムヨーシト１０．５９の溶液に、水素化ナトリウム（５５％油懸濁液）　１．７　ｇを加え、室温で１．５時間攪拌する。この溶液にＤＭＳｏ　２５ｍ＋７中の２β、６β−ゾメシルオキシメチル−１５β、１６β−メチレン−３−オキソ−１９−ツルー１フα− デレグネ−４−エン−２１，１７−カルがラクトン６．０ｇを加え、１時間後攪拌する。反応溶液をエーテルで稀釈し、水で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発濃縮させる。残分ヲシリカｒルのクロマトグラフィにかける。２゜２：６，６−ジエチレン−１５β、１６β−メチレン−３−オキソ−１９−ツルー１７α−デレグネー４−エンー２１．１７−カルボラクトン７２０■が得うレル。ＵＶ：Ｉ！ａｓｚ−１４７５０表試験モデルは西ドイツ特許出願公開（ｐｇ−ｏｓ）第３２２７５９８号及び同第３４０２３２９号公報に記載されている。

国際調査報告ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　正Ｅ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰＯＲＴ　ＯＮ

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中Ｒ１は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ２はメチル−又はエチル基を表わし、▲数式、化学式、表等があります▼は、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります ▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす〕の２，２；６，６−ジエチレン−５−オキソ−１７α−プレグネ−４ −エン−２１，１７−カルボラクトン。２）２，２；６，６−ジエチレン−１８−メチル−１５β，１６β−メチレン− ３０−オキソ−１９−ノル−１７α−プレグネ−４−エン−２１，１７−カルボラクトン。３）２，２；６，６−ジエチレン−１５β，１６β−メチレン−５−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１，１７−カルボラクトン。４）２，２；６，６−ジエチレン−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−１９−ノル−１７α−プレグネ−４−エン−２１，１７−カルボラクトン。５）請求の範囲第１項〜第４項による化合物を官有することを特徴とする医薬製剤。６）一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中Ｒ１は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ２はメチル−又はエチル基を表わし、▲数式、化学式、表等があります▼は、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります ▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす〕の２，２；６，６−ジエチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４ −エン−２１，１７−カルボラクトンを製造するため、一般式ＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中Ｒ１、Ｒ２及び▲数式、化学式、表等があります▼は一般式Ｉに記載と同じものを表わす〕の３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１，１７−カルボラクトン中に公知方法で、３，６−ジエン −３−アミンを経て、ホルマリンを用いて４−エン−３−オキソ−系の逆形成下に２−及び６−位にヒドロキシメチレン基を導入し、このヒドロキシメチレン基からアルキル−又はアリールスルホニルオキシメチル基を形成し、これをメチレン化してエチレン基にすることを特徴とする、２，２；６，６−ジエチレン−３ −オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１，１７−カルボラクトンの製法。