JPS63501717A

JPS63501717A - 抗原誘発性アレルギ−反応を阻止するための方法および組成物

Info

Publication number: JPS63501717A
Application number: JP50591086A
Authority: JP
Inventors: テュートル，ロナルド・アール
Original assignee: ベーカー・カミンス・デルマトロジカルス・インコーポレーテッド
Priority date: 1985-10-29
Filing date: 1986-10-27
Publication date: 1988-07-14
Also published as: EP0245366A1; WO1987002586A2; CA1287301C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗原誘発性アレルギー反応を阻止するための方法および組成物１１立豆１本発明は抗原誘発性アレルギー反応を阻止するための方法および組成物に関する。特に本発明は純粋なオピオイド（ｏｐｉｏｉｄ）拮抗薬を投与してこうした反応を阻止することに関する。

ｌ１立１ｊ多くの人が抗原誘発性アレルギーに悩んでいる。典型的なアレルギー反応には、鼻炎、じん麻疹、湿疹、皮膚充血、痣痒症、血管浮腫および気管支狭窄（喘息）が含まれる。アレルギーに悩む人々にとって多くの薬剤が有効である。アレルギー症状の軽減のための好ましい性質として、軽減の有効性、有効作用の長さおよび有効成分の安全性が含まれる。

オピオイド類が麻酔患者に喘息発作を引き起こしうること、および喘息発作中にはモルフインとその関連オピオイド類を忌避するようにすることが知られている０モルフィンが肥満ｍ胞の脱顆粒に関連する可能性のあるかゆみを引き起こすことも知られている。肥満細胞の脱顆粒はアレルギー反応を引き起こす中心的な役割を果していると考えられている。

バーンスタインとスウィフト（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ　ａｎｄ　５ｗ１ｆｔ）（Ａｒｃｈ、　ｉｅｒｍａｔｏｌ、　１１５：　１３６６、Ｎｏｖ、　１９７９）は、ナロキソンの皮下投与が第一次胆汁性肝硬変により起こる母体症を阻止したことを示した。レスリー、ベラミーとバイ７（Ｌａｓｌｉｅ、　Ｂｅｌｌａｍｙ　ａｎｄ　Ｐｉｋｅ）（Ｂｒ、　Ｍａｄ、　Ｊ、２８０：　１６−ＬＬＪａｎ、　５．１９８０）はクロロ１０バミドおよびアルコールで引き起こされる喘息を静脈内ナロキソンが阻止したことを示した。クロロプロパミドとアルコールは内在性オピオイド類の遊離を起こすと考えられている。オピオイド様の活性を有するエンラフ１リン類似体の投与によって１人の患者に喘息が引き起こされたことを同−論文が示した。バーンスタインの米国特許第４．１８１．７２６号明細書は、ホジキン病に関連したかゆみ、菌状息肉症、処置の困難な廉痒症その他のナロキソンの注入による治療を開示する。抗原により誘発されるかゆみ、喘息、じん麻疹および血管浮腫の治療のためのナロキソンの非経口投与はスミツ（Ｓｍｉｔｚ）らによりＡｍ、　Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｍｅｄ、ｔ　９７（５Ｌ　７８８−９（１９８２）に開示されている。

１に厘１本発明の第１の観点は、抗原誘発性アレルギー反応を阻害するのに十分な量の化合物６−メチレン−６−ジスオキシ−ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインを対象に投与することからなる、対象の抗原誘発性アレルギー反応を阻止する方法に関する。

第２の実施態様では本発明は、抗原誘発性アレルギー反応を阻害するのに十分な量の化合物６−メチレン−６−ジスオキシ−ｎ−シクロプロピルメチル−１４− ヒドロキシジヒドロノルモルフインを対象に投与することからなる、対象の気管支狭窄、鼻炎、じん麻疹、湿疹、皮膚充血、血管浮腫および疼痛症からなる群の抗原誘発性アレルギー反応を阻止する方法を提供する。

他の実施態様では、対象の抗原誘発性アレルギー反応を阻害するのに十分な量の６−メチレン−６− ゾスオキシー〇−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフイン；および薬学的に許容される担体からなる、対象の抗原誘発性アレルギー反応を阻止する組成物が含まれる。

本発明のさらに他の観点によれば、抗原誘発性アレルギー反応を阻害するのに十分な量の純粋なオピオイド拮抗薬を対象に経口投与することからなる、対象の抗原誘発性アレルギー反応を阻止する方法が提供される。

さらに他の実施態様は、対象の抗原誘発性アレルギー反応を阻止するのに十分な量の純粋なオピオイド拮抗薬；および薬学的に許容される経口担体からなる対象の抗原誘発性アレルギー反応を阻止する経口組成物に関する。

日の：４ｔ；日本発明はオピオイド拮抗薬によって抗原誘発性アレルギー反応を阻止することに関する。拮抗薬は予防的あるいは治療的に投与されうる。その便宜上、特に予防的な使用のためには経口投与が好ましい。

オピオイド様の副作用を避けるために、純粋なオピオイド拮抗薬を使用することが好ましい、好ましい一群の純粋なオピオイド拮抗薬は米国特許第３．８１４．７６８号および第３．８９６，２２６号に開示されており、それに開示の内容は参照することによって本明細書中に組み入れられる。とりわけ６−メチレン−６ −ジスオキシ−ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフイン（ＵＳＡＮ−ｎａｌａｅｆｅｎｅ　）が好ましく、これは非常に安全でありかつ有効性が高いことが見いだされており、他の拮抗薬より長期間の効果を示す、ナルトレキソンのような他の拮抗薬も有効である。

オピオイド拮抗薬は広範囲の抗原誘発性アレルギー反応を阻止するのに有効である。こうした反応には気管支狭窄、鼻炎、じん麻疹、湿疹、皮膚充血、血管浮腫および疼痛症が含まれる。これらのうち気管支狭窄が最も一般的な抗原誘発性アレルギー反応と考えられている０本発明はこうした反応の防止および軽減の両者に有効である。

便宜上経口投与が好ましい、しかし、非経口投与あるいは肺投与によればより速やかな作用が得られるであろう、肺投与は、サラフナ−（Ｓａｃｋｎｅｒ）らの米国特許第４．４８４．５７７号に開示されているような定量投与吸入器および吸入装置の使用によって行うことが好ましい、それに開示の内容は参照することによって本明細書中に組み入れちれる。経口投与は通常の処方成分から形成される錠剤またはカプセルによって行われうる。

有効成分の投与量は１日当たり約１６０ｍｇ、好ましくは１日当たり約２−２０　ｍｇ、より好ましくは１日当たり約１０１１ｇである０錠剤またはカプセルなどの経口投与剤形はこうした用量、すなわち好ましくは用量単位当たり約２−２０ｍｇ、より好ましくは用量革位当たり約１０　ｍｇに合致するような適当量の有効成分を含むことができる。有効成分の安全性と有効性は、特に６−メチレン −６−ジスオキシ−ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインである場合、軽度および重度のアレルギー反応両者の治療または防止において本発明を有益なものとしている。

え舅１実験は　ス　１ス・スーム（ａｓｃａｒｉｓ　ｓｕｕｍ　）抽出物に対してアレルギーを示す５頭の成年について実施される。

実験法はアブラハム（Ａｂｒａｈａｍ）らの方法（＾ｍ、　Ｒｅｖ。

１山Ｄｉｓ、１２８：８３９Ｊ４４）による、抗原に対するアレルギー反応は各年の皮膚に注入した抗原に対する皮膚反応によって確認した。

肺への抗原感作はエアゾールによって導入する。υ１ス・スーム抽出物＜　１　：　２０）を含むエアゾールは使い捨て噴霧器により発生させる。噴霧器からの出力は羊の気管に位置する気管内チューブに連結させる。肺気流に対する固有抵抗は抗原のエアゾール導入の前後で測定する。

肺の気流抵抗（ａｉｒｆｌｏｖ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　）は下記のように測定する。羊は頭を拘束して非鎮静状態を保つ、鼻道を２パーセントの局所麻酔薬リドカインで処理する。それからバルーンカテーテルを鼻孔から食道の下部まで通す。

他の鼻孔から折り返した気管内チューブを挿管する。チューブの折り返し部は気道力学測定の間のみ膨張させる。

食道のバルーンカテーテルは胸膜圧の測定に用いる。気管内の圧力は鼻の気管チューブ末端部にある側孔カテーテルから測定する。差圧計により経肺圧（ｔｒａｎｓｐｕｌｍｏ−ｎａｒｙ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ）および気管圧と胸膜圧の差異を測定する。

気流抵抗は鼻の気管チューブを呼吸気流計につなげることによって測定する。経肺圧および流量はオシロスコープ記録計に記録する。気流抵抗の各測定には、圧力差／流量に等しい抵抗と共に、５から１０の呼吸を使用する。

気流抵抗の基準線測定は６−メチレン−６−ジスオキシ−ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインの静脈内注射の前後で行う、２頭の羊には０，０５−ｇ／ｋｇの投与量を使用し、他の３頭の羊では投与量はそれぞれ０．１．０．２、および０．５　＋ｍｇ／ｋｇである。ヒトの場合経口の生物的有効性は良好であるが、羊の場合経口投与では有効成分は良好な生物的有効性を示さないので、静脈内投与を使用する。

試験結果は以下の表に示す。

表　１抗原に対する反応における気流抵抗の増加パーセント治療前　投与量　治療後年　＃１１４４％　０．０５　ｍｇ／ｋｇ　３９％羊　＃２６７４％　０．０５　ｍｇ／ｋｇ　Ｏ％羊　＃３　７２６％　０．１　ｍｇ／ｋｇ　２３３％羊　＃４　６９９％　０．２　ｍｇ／ｋｇ　６％羊　＃５　４９７％　０．５　ｍｇ／ｋｇ　５％オピオイド拮抗薬は抗原誘発性気管支狭窄の阻止に有効だったことが観察できる。５頭の年中４頭においてほとんど全面的に阻止された。残りの羊では気道抵抗の反応は、７２６％から２３３％へと約７０％減少した。

本発明の詳細な説明を上記に示したけれども、本発明はそこに限定されるのでなくむしろ下記の請求の範囲に定義される。

国ＦＱｖ４査報告ｌａｍｓｌ言’ｕａ１ＭＮｆ＃＋−・ＭｌＩＬＰＣ？／Ｕ５ａ６１０２２６ａ− 電・１１１０電１・−−−１＾１−両峰・ＩＩシー・ＰＣＴ／ＵＳ８６１０２２６８ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　−Ｆｊ　工ＮＴＥＲ，Ｎ入Ｔｌ０ＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥ？ＯＲＴ　ＯＮ

Claims

【特許請求の範囲】

１．対象の抗原誘発性アレルギー反応を阻止するための方法であって、抗原誘発性アレルギー反応を阻害するのに十分な化合物６−メチレン−６−デスオキシ− ｎ−シクロブロビルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンを対象に投与することよりなる方法。
２．６−メチレン−６−デスオキシ−ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンを経口的に投与する、請求の範囲第１項に記載の方法。
３．投与量が１日当たり約１から約６０ｍｇである、請求の範囲第１項に記載の方法。
４．６−メチレン−６−デスオキシ−ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンを対象に予防的に投与する、請求の範囲第１項に記載の方法。
５．抗原誘発性アレルギー反応に罹患している対象を治療するために６−メチレン−６−デスオキシ−ｎ−シクロブロビルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンを投与する、請求の範囲第１項に記載の方法。
６．対象の気管支狭窄、鼻炎、じん麻疹、湿疹、皮膚充血、血管浮腫および化さ ■痒症からなる群の抗原誘発性アレルギー反応を阻止するための方法であって、抗原誘発性アレルギー反応を阻害するのに十分な量の化合物６−メチレン−６− デスオキシ−ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンを対象に投与することよりなる方法。
７．６−メチレン−６−デスオキシ−ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンを経口的に投与する、請求の範囲第６項に記載の方法。
８．投与量が１日当たり約１から約６０ｍｇである、請求の範囲第６項に記載の方法。
９．投与量が１日当たり約２から約２０ｍｇである、請求の範囲第８項に記載の方法。
１０．投与量が１日当たり約１０ｍｇである、請求の範囲第９項に記載の方法。
１１．６−メチレン−６−デスオキシ−ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンを対象に予防的に投与する、請求の範囲第６項に記載の方法。
１２．抗原誘発性アレルギー反応に罹患している対象を治療するために６−メチレン−６−デスオキシ−ｎ−シクロブロビルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンを投与する、請求の範囲第６項に記載の方法。
１３．抗原誘発性アレルギー反応が気管支狭窄である、請求の範囲第６項に記載の方法。
１４．対象の抗原誘発性アレルギー反応を阻止するための組成物であって、対象の抗原誘発性アレルギー反応を阻害するのに十分な量の６−メチレン−６− デスオキシ−ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィン；および薬学的に許容できる担体よりなる組成物。
１５．担体が経口投与に適している、請求の範囲第１４項に記載の組成物。
１６．組成物が単一の投与単位剤形である、請求の範囲第１５項に記載の組成物。
１７．用量単位中の６−メチレン−６−デスオキシ−ｎ−シクロブロビルメチル −１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンの量が約２−２０ｍｇである、請求の範囲第１６項に記載の組成物。
１８．対象の抗原誘発性アレルギー反応を阻止する方法であって、抗原誘発性アレルギー反応を阻害するのに十分な量の純粋なオピオイド拮抗薬を対象に経口投与することよりなる方法。
１９．拮抗薬を１日当たり約１−６０ｍｇの量で経口的に投与する、請求の範囲第１８項に記載の方法。
２０．抗原誘発性アレルギー反応が気管支狭窄、鼻炎、じん麻疹、湿疹、皮膚充血、および■痒症からなる群のものである、請求の範囲第１８項に記載の方法。
２１．対象の抗原誘発性アレルギー反応を阻止するための経口組成物であって、対象の抗原誘発性アレルギー反応を阻止するのに十分な量の純粋なオピオイド拮抗薬；および薬学的に許容できる経口用担体よりなる経口組成物。
２２．拮抗薬の量が約２−２０ｍｇである、請求の範囲第２１項に記載の組成物。
２３．抗原誘発性アレルギー反応が気管支狭窄、鼻炎、じん麻疹、湿疹、皮膚充血、血管浮腫および■痒症からなる群のものである、請求の範囲第２１項に記載の組成物。