JPS6341417A

JPS6341417A - 哺乳動物の眼内圧をひき下げるための方法および組成物

Info

Publication number: JPS6341417A
Application number: JP62188674A
Authority: JP
Inventors: アラン・エス・ホーン
Original assignee: Nelson Research and Development Co
Current assignee: Nelson Research and Development Co
Priority date: 1986-07-28
Filing date: 1987-07-28
Publication date: 1988-02-22
Also published as: EP0257285A2; AU7619887A; EP0257285A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ｆＬ３−へ秤皿１児本発明は、哺乳動物を治療して眼内圧を低くする方法に
関し、従って緑内障を軽減するのに有用である０本発明
はまた、このような方法に有用な組成物および化合物を
堤供する。

良股へ１」緑内障は、軽い喪失から完全な失明までにわたる視力障
害をひき起こすであろう増大した眼内圧により特徴づけ
られる疾患である。ある化合物が種々の吐乳動物におい
て眼内圧を低くすることができることが示されて来た０
例えば、ブロモクリプチン（Ｂ　ｒｏｍｏｃｒｉｐＬｉ
ｎｅ）は、ヒトの眼内圧を低下させることができること
が示唆された。［ザ・ランセット（Ｔｈｅ　　Ｌａｎｃ
ｅｔ、　１９８４年２月４日、第２８７〜２８８ページ
、メツキ（Ｍｅｋｋｉ）外による°゛ブロモクリプチン
アイドロラプス・ロワー・イントラオキュラー・プレッ
シャー・ウィズアラ１〜・アフェクティング・プロラク
チン・レベルズ（Ｂ　ｒｏｍｏｃｒｐｔｉｎｅ　　　Ｅ
　ｙｅｄｒｏｐｓ　　　Ｌｏｗｅｒ　　　Ｉ　　ｎＬｒ
ｎｏ−ｃｕｌａｒ　　Ｐ−ｒｅｓｓｕｒｅｗｉｔｈｏｕ
ｔ　　ＡｆｆｅｃｔｉｎｇＰｒｏトａｃｔｉｎ　　　Ｌ
ｅｖｅｌｓ）”４Ｊ照コ。

同様に、ブロモクリプチン（Ｂ　ｒｏｍｏｃｉｒｐｔｉ
ｎｅ）ならびにレルゴトリル（ｌｅｒｇｏｔｒｉｌｅ）
およびペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）は、免の眼内
圧を低下させることが示され、そしてこの後の２つの化
合物はまた、猿の眼内圧をも低下させた。Ｃボッター・
デイ−・イー（Ｐｏｔｔｅｒ、Ｄ　、Ｅ　、＞およびパ
ーク・ジェイ・エイ（Ｂｕｒｋｅ、Ｊ　、Ａ、＞（１９
８２／１９８３）、エフエクツ・オン・エルゴリン・デ
リヴアティブズ・オン・イントラオキュラー・プレッシ
ャー・アンド・イリス・ファンクション・イン・ラビッ
ツ・アンド・モンキーズ（Ｅｆｆｅｃｔｓ　　ｏｆ　　
Ｅｒｇｏｌｉｎｅ　　Ｄｅｒｉｖａ−ｔｉｖｅｓ　ｏｎ
　Ｉ　ｎｔｒａｏｃｕｌｉｒ　　Ｐ　ｒｅｓｓｕｒｅ　
　ａｎｄ　　Ｉ　ｒｉｓＦｕｎｃｔｉｏｎ　　ｉｎ　　
Ｒａｂｂｉｔｓ　　ａｎｄ　　Ｍｏｎｋｅｙｓ）、カレ
ント・アイ・リサーチ（Ｃｕｒｒ、　Ｅｙｅ　Ｒｅｓ、
　）２　。

２８１−２８８およびボッター・デイ−・イー（Ｐｏｔ
ｔｅｒ。

Ｄ　、Ｅ　、）、パーク・ジエイ・エイ（Ｂｕｒｋｅ、
Ｊ　、Ａ　、）およびチャン、エフ・ダブリュー　（Ｃ
ｈａｎｇ、　Ｆ　、Ｗ　、　）（１９８４）、オキュラ
ー・ハイポテンシブ・アクション・オン・エルゴリン・
デリヴアテイブズ・イン・ラビッツ（Ｏｃｕｌａｒ　Ｈ
ｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ　Ａｃｔｉｏｎｏｒ　　Ｅｒｇｏ
ｌｉｎｅ　　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｉｎ　　Ｒａｂ
ｂｉｔｓ）：エフェクツ・オン・シンパセクトミイ、ア
ンド、トムペリトン・プレトリートメント（Ｅｆｆｅｅ
’ｔ３ｏｆＳ　ｙＩＩｐａＬｈｅｃｔｏｍｙ　　ａｎｄ
　　Ｄ　ｏ＋ａｐｅｒｉｄｏｎｅ　　Ｐ　ｒｅｔｒｅａ
−ｔｍｅｎ　ｔ　）　、カレント・アイ・リサーチ（Ｃ
ｕｒｒ、　Ｅ　ｙｅＲｅｓ、）３．３０７　　３１４　
参照コ。

また、フェニルエチルアミン類の特定のドパミン同族体
、すなわち、Ｎ−メチル−ドパミン。

Ｎ、Ｎ−ジメチルドパミンおよびＮ、Ｎ−ジ−ｎ−プロ
ピルドパミンは、種々の機構を通じて作用することによ
って眼の機能を変えるであろうことも示された。しかし
ながら、Ｎ−メチルドパミンは眼房水形成を抑止するこ
とにより作用すると、で、われる、［ボッター、デイ−
・イー（Ｐｏｔｔｅｒ、Ｄ　、Ｅ　、）。

パーク・ジェイ・エイ（Ｂｕｒｋｅ、Ｊ　、　、Ａ、　
）およびチャン・エフ・ダブリ、：Ｌ　−（ＣＩｔａｎ
ｇ、　Ｆ　、　Ｗ　、　）（１９８４）、オルタレイシ
ョン・イン・オキュラー・ファンクション゛・インデユ
ースト・パイ・フェニルエチルアミン類（Ａ　Ｉｔｅｒａｔｉｏｎ　　ｉｎ　　０ｃｕｌａｒ　
　Ｆ　ｕｎｃｔｉｏｎ　　Ｉ　ｎｄｕ−ｃｅｄ　ｂｙ　
Ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ　　ＡｎａｌｏＦｌ
ｓ　　ｏｆＤ　ｏｐａｅ＋１ｎｅ）　＋カレント・アイ
・リサーチ（Ｃｕｒｒ。

Ｅｙｅ　　Ｒ，ｅｓ、）３，８５１−８５９参照］。

最後に、特定のアミノテトラリン類は、免における眼内
圧を低下させることが示された、［パーク、ジェイ・エ
イ（Ｂｕｒｋｅ、Ｊ、　Ａ、　＞、チャン・エフ、ダブ
リ：ｘ、−（Ｃｈａｎｇ、Ｆ　、　Ｗ、　）およびボッ
ター、デイ−・イー（Ｐｏｔｔｅｒ、Ｄ　、Ｅ、）（１
９８４）、エフェクツ・オン・アミノテトラリンズ・オ
ン・イントラオキュラー・プレッシャー・アンド・パピ
ラリイ・ファンクション・イン・ラビッツ（Ｅｆｆｅｃ
ｔｓ　　ｏｆ　　Ａｍ１ｎｏｔｅｔｒａｌｉｎｓ　　ｏ
ｎ　　Ｉｎｔｒａｏｃｕｌｎｒ　　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　
　ａｎｄ　　Ｐｕｐｉｌｌａｒｙ　　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ
ｉｎ　　Ｒａｂｂｉｔｓ）、ジャーナル・オン・オート
ノミツク・ファーマコロジイ（Ｊ　、　ＡｕＬｏｎ、　
Ｐｂａｒ＋５ａｃｏ１．　）４．１８５−１９２参照コ
。

このように、哺乳動物の眼内圧を下げるために多くの化
合物が示唆され、緑内障の治療のためのさらに有効な化
合物を見出すための研究が続いていることは明らかであ
る。

本発明は、哺乳動物、例えばヒト、の眼内圧を低下させ
るのに有用な組成物を提供するものであり、この組成物
は、眼用キャリヤー中の、眼内圧低下量の、−最大：ｃ式中、Ｒｔ　、　ＲｓおよびＲ４は各々、ＨおよびＯ
Ａより成る群から選択され：ＡはＨであるかまたは、炭
化水素基、例えば低級アルキル基、すなわちメチル基、
エチル基、プロピル基など、またはＣＲｓ（ここでＲ５
は炭化水素基、例えばアルキルおよび芳香族残基、より
成る群から選択される）より成る群から選択され；ｎは
２または３で！）す；そしてＲ１は、フェニル基および
置換フェニル基、例えばヒドロキシ基、ニトロ基、アミ
ド基、サルフェート基、スルホンアミド基、ハロゲン、
炭化水素基およびペテロ原子置換炭ｆヒ水素基で置換さ
れたフェニル基、より成る群から選択される（上記へテ
ロ原子は、ハロゲン、窒素、酸素、硫仏およびリンより
成る群から選択され、そして、上記炭化水素基は１から
１２個までの炭素原子を包含する）が、但し、Ｒ２、Ｒ
３およびＲ１の少なくとも１つはＨであり、Ｒ２、Ｒｓ
およびＲ１の少なくとも１つはＨではなく、モしてＲ２
およびＲ４は両者がＯＡではない］によって表わされる
化合物；およびその薬学的に受容できる塩；の群から選
択される化合物より成る。好ましくは、Ｒ，は、フェニ
ル基または、３または４ヒドロキシフエニル基である０
本発明はさらに、有効量の、一般式［式中、Ｒ２、Ｒ３
およびＲ４は各々、ＨおよびＯＡより成る群から選択さ
れ−ＡはＨであるかまたは、炭化水素基、例えば低級ア
ルキル基、すなわちメチル基、エチル基、プロピル基な
ど、またはＣＲ５（ここでＲ３は炭化水素基、例えばア
ルキルおよび芳香族残基、より成る群から］Ｘ択される
）より成る群から選択され；ｎは２または３であり；そ
してＲ１は、フェニル基およびＩｔＡフェニル基、例え
ば、ヒドロキシ基、ニトロ基、アジド基、サルフェート
基、スルホンアミド基、ハロゲン・、炭化水素基および
ヘテロ原子置換炭化水素基で置喚されたフェニル基、よ
り成る群から選択される（ここで上記へテロ原子はハロ
ゲン、窒素、酸素、硫黄およびリンより成る群から選択
され、そして上記炭化水素基は１ないし１２個の炭素原
子を包含する）が、但し、Ｒ２、ＲｙおよびＲ４の少な
くとも１つはＩ］であり、Ｒ２、ＲｓおよびＲ１の少な
くとも１つはｌ］ではなく、そしてＲ２およびＲ１は両
者がＯＡではない］によって表わされる化合物：および
その薬学的に受容できる塩；より成る群から選択される
化合物および眼用キャリヤー、を投与することより成る
、哺乳動物において眼内圧を下げる方法を提供する。好
ましくは、Ｒはフェニル基または、３または４ヒドロキ
シ−フェニル基または、３または４ニトロフエニル基で
ある。

」−記の化合物は、この中で参照された、先に挙げた米
国特許出願および特許に記載された方法のいずれかによ
って製造されることができる。

本発明の好ましい具体化においては、Ｒ１がＨであって
、Ｒ２およびＲ１がＯＡであるか、またはＲ２がＨであ
ってＲ１およびＲ１がＯＡである。すなわち、カテコー
ル誘導体は、本発明の方法および組成物のための好まし
い化合物群の一つである。

もう一つの好ましい具体化では、Ｒ１およびＲ１がＨで
あってＲ２がＯＡであるか、またはＲ２およびＲ１力月
４であって、Ｒ４がＯＡである。好ましくは、ＡはＨま
たは−Ｃ−Ｒ３であり、さらに好ましくは、Ｒ５は低級
アルキル基である。

好ましくは、Ｒ１は、式：［式中、ｘｌ、χ２およびχコは各々別個に、水素、ヒ
ドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アジ
ド基、アミノ基、トリフルオルメチル基、アルキルアミ
ノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン、カルボキシル基
、カルバコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基、シクロアルキル基、アリール基、アシルアミノ
基、カルボキサミド基、スルポンアミド基、および５ｏ
ｎ−（低級）アルキル基（ここで陶は０．１または２で
ある）であるコによって表わされる。さらに好ましくは
、各Ｘは５個以下の炭素原子を包含し、最も好ましくは
、Ｘ２はハロゲンである。

さらに好ましくは、本発明の方法は、哺乳動物の眼に２
−（Ｎ−プルピル−Ｎ−２−フェニルエチルアミノ）−
５−ヒドロキシテトラリンを投与して眼内圧を下げるこ
とより成る。さらに、この化合物のレボ（ｌｅｖｏ）（
＞異性木は、本発明の方法に使用するためのより活性な
化合物であると考えられる。

適当な眼用キャリヤーは、当技術分野に習熟した人々に
は公知であり、そうした通常のキャリヤーはすべて本発
明に使用することができる・従って、特定のキャリヤー
は無菌の眼科用軟膏、クリーム、ゲル、溶液または分散
液、好ましくは溶液、の形をとることができる。適当な
眼用キャリヤーとして包含されるものにはまた、叙放性
重合体、例えば゛オキュサート（Ｏｃｕｓｅｒｔ）’重
合体、“ヒドロン（Ｈｙｄｒｏｎ）”重合体など、があ
る０例えばキレート化剤（例えばＥＤＴＡ）のような安
定剤も使用することができる０例えば重亜硫酸ナトリウ
ム、チオ亜硫酸ナトリウム、８−ヒドロキシキノリンま
たはアスコルビン酸のような抗酸化剤も使用することが
できる。無菌性は典型的には、一般に用いられる眼科用
の防腐剤、例えば水性処方用にはクロルブタノール、塩
化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、フェニ
ル水銀塩、チメロサール、フェネチルアルコールなどを
、無毒であって一般にはその水溶液の約０．００１から
約０．１重量％まで変化する量で使用することによって
保持されるであろう、軟膏用の通常の防腐剤には、メチ
ルおよびプロピルパラベンがある。典型的な軟膏基剤に
は、白色ワセリンおよび鉱油または流動ワセリンがある
。しかしながら、防腐処理された水性キャリヤーが好ま
しい、溶液は、適当な剤形、例えば点眼液で眼に手で放
出されるか、または、典型的には計られた分量の薬物を
与える、適当な小滴または噴霧装置により放出されるで
あろう。適当な眼用キャリヤーまたは安定剤の例として
は、少量のすなわち重量で約５％より少ない、ヒドロキ
シ−プロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール
、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロース、グリセリン、ＥＤＴＡ、重亜硫酸ナトリウムお
よびアスコルビン酸、を含有する、無菌で、実質的に等
張の水溶液がある。

一１緑内障の治療に用いられるべき活性化合物の址は、患者
の年令ならびに緑内障の重さによって変わるであろう、
−最に、前述の水落液１または２滴を１日に１〜４回投
与する用量水準が、適当な投与量であろう、一般に、活
性化合物の濃度は、上記眼科用組成物の約ｏ、ｏｏｔ％
と約５％との間、好ましくは約０．０５％と約１％との
間（遊離塩基を基にして計算したｗＬ’／Ｖ）で変動す
るであろう。

好ましくは、本発明の眼科用組成物は、局所施用を意図
するときは約４．０ないし９．０の範囲内のｐＨを有し
ていなくてはならない、このｐＨ領域の上または下では
、この溶液は使用者の眼を刺激し、痛ませるであろう０
本発明の溶液は、硼酸塩、炭酸塩、リン酸塩を含む適当
な量の緩衝剤を用いて、約ｐＨ４゜０と７．５との間に
保持されるであろう、トリス（ヒドロキシメチルアミノ
メタン）、酢酸塩およびクエン酸塩が［街する。

好ましい眼科用組成物は、下記の成分をほぼ指示された
濃度で含有する防腐処理された水溶液である。

活性化合物　　　　　　　　　　０．００１−１ｗｔｌ
安定剤　　　　　　　　　　　　０．０１−０．１ｗｔ
、！防ｒＭ剤０．００５−０．５ｗｔ、＄緩衝剤（ｐｌｌを約４．０と７．５との　　　０．１−
０００１Ｍ間に保つのに十分な）十分量のＮａＣ１（等張）十分量の水　　　　　　　　　　１００＄夫１匠本発明を実施する方法を具体的に説明するために、以下
の実施例を示す、しかしながら、この実施例は具体的説
明のためのものであって、本発明は、その中の特定の物
質または条件のいずれかに限定されるものとみなされる
べきではないことは理解される。

及１鮭この実施例では、雄の白色のニューシーラント免と雌の
セブ・アペラ（Ｃｅｂｕ　１ト土１ａ）猿を使う。免は
、まず、猿で実験を行なう前に２−（Ｎ−プロピル−Ｎ
−２−フェニルエチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラ
リン（活性化合物）の不都合な眼心性に対して評価する
ために使用する。

２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−２−フェニルエチルアミノ）
−４５−ヒドロキシテトラリンのラセミ混合物（活性化
合物）を、実験の当日、蒸留水（賦形剤またはキャリヤ
ー）に溶解させる。溶；＾を覆面法で投与する、すなわ
ち、溶液は、薬剤段４Ｊ、にも、眼内圧（ＩＯＰ）およ
び瞳孔直径（ＰＤ）の１ｉ１Ｊ定にも関わらなかった人
により調整される。この活性化ａ物の／８液を、片側に
施用し、片側のく片一方の）眼には賦形剤だけを与える
。５匹の猿は、両側を賦形剤で処理して；異なる用量の
活性化合物を使用する度に、１ないし２匹の賦形剤処理
した猿を数に加えた。試験される活性化り物の用量は＝
０．１６５，０．５および１．６５Ｂである。

２つの基準線（０回）測定値をとった後、活性化合物の
？８液および／または賦形剤のみのアリコート（５０μ
ｌ）を、局所投与する。これに続いて、投薬後０．５．
１．２，３．４および５時間で■○Ｐ測定を行なう。活
性（ヒ合物は、賦形剤単独に比べて、猿の眼内圧全有効
に低下さぜな。

本発明の特定の具体（ヒを説明したけれども、多くの明
らかな変形を行なうことができるので本発明はこれに限
定されないこと、および添付された特許請求の範囲の趣
旨に入るであろう変法はすべて本発明に包含しようとす
るものであることは、もちろん理解されるであろう。

（外４名）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）眼用キャリヤー中の有効量の一般式：▲数式、化
学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は各々、Ｈおよび
ＯＡより成る群から選択され；ＡはＨであるかまたは、
炭化水素基、または▲数式、化学式、表等があります▼
（ここでＲ＿５は炭化水素基より成る群から選択される
）より成る群から選択され；ｎは２または３であり；そ
してＲ＿１は、フェニル基および、ヒドロキシ基、ニト
ロ基、アジド基、サルフェート基、スルホンアミド基、
ハロゲン、炭化水素基およびヘテロ原子置換された炭化
水素基で置換されたフェニル基、より成る群から選択さ
れる（ここで、上記ヘテロ原子は、ハロゲン、窒素、酸
素、硫黄およびリンより成る群から選択され、そして、
上記炭化水素基は１ないし１２個の炭化原子から成る）
が、但し、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４の少なくとも１
つはＨであり、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４の少なくと
も１つはＨではなく、そしてＲ＿２およびＲ＿４は両者
がＯＡではない］によって表わされる化合物およびその
薬学的に受容できる塩；より成る群から選択される化合
物、を授与することより成る、哺乳動物において眼内圧
を下げる方法。
（２）Ｒ＿１がフェニル基または、ヒドロキシ基、ニト
ロ基、スルホ基、アミノ基またはメチレンジオキシ基で
置換されたフェニル基である、特許請求の範囲第１項に
記載の方法。
（３）フェニル基が、５個以下の炭素原子を有する単一
置換基を包含する、特許請求の範囲第２項に記載の方法
。
（４）化合物が、５−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｎ−プロ
ピル−Ｎ−２フェニルエチル）−アミノテトラリンまた
は、その薬学的に受容できる塩である、特許請求の範囲
第１項に記載の方法。
（５）化合物が、５−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｎ−プロ
ピル−Ｎ−２−［３−ヒドロキシフェニル］−エチル）
−アミノテトラリンまたはその薬学的に受容できる塩で
ある、特許請求の範囲第１項に記載の方法。
（６）眼用キャリヤー中の有効量の一般式：▲数式、化
学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は各々、Ｈおよび
ＯＡより成る群から選択され；ＡはＨであるかまたは、
炭化水素基より成る群から選択されるか、または▲数式
、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿５は炭化水素
基より成る群から選択される）であり、ｎは２または３
であり；そしてＲ＿１は、フェニル基および置換フェニ
ル基（即ち、ヒドロキシ基、ニトロ基、アジド基、サル
フェート基、スルホンアミド基、ハロゲン、炭化水素基
およびヘテロ原子置換炭化水素基で置換されたフェニル
基）より成る群から選択される（ここで上記ヘテロ原子
は、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄およびリンより成る群
から選択され、上記炭化水素基は１ないし１２個の炭素
原子を包含する）が、但し、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿
４の少なくとも１つはＨであり、Ｒ＿２、Ｒ＿３および
Ｒ＿４の少なくとも１つはＨではなく、そしてＲ＿２お
よびＲ＿４は両者がＯＡではない］を有する化合物およ
びその薬学的に受容できる塩；より成る群から選択され
る化合物より成る、哺乳動物において眼内圧を下げるた
めの組成物。
（７）眼用キャリヤーが水である、特許請求の範囲第６
項に記載の組成物。
（８）Ｒ＿１がフェニル基または、ヒドロキシ基、アル
コキシ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、アミノ基、
トリフルオロメチル基、アルキルアミノ基、ジアルキル
アミノ基、ハロゲン、カルボキシル基、カルバルコキシ
基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
アルキル基、アリール基、アシルアミノ基、カルボキサ
ミド基、スルホンアミド基およびＳＯ＿ｍ−（低級）−
アルキル基（ここでｍは０、１または２である）で置換
されたフェニル基であり、より好ましくは各置換基が５
個以下の炭素原子を包含し、最も好ましくは置換基が２
つである、特許請求の範囲第７項に記載の組成物。
（９）フェニル基が５個より多い炭素原子を有する単一
置換基を包含する、特許請求の範囲第８項に記載の組成
物。
（１０）化合物が、５−ヒドロキシ（Ｎ−ｎ−プロピル
−Ｎ−２フェニルエチル）−アミノテトラリンまたはそ
の薬学的に受容できる塩である、特許請求の範囲第７項
に記載の組成物。
（１１）化合物が、５−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｎ−プ
ロピル−Ｎ−２−［３−ヒドロキシフェニル］）−アミ
ノテトラリンまたはその薬学的に受容できる塩である、
特許請求の範囲第７項に記載の組成物。