JPS6339815A - 催眠鎮静剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ベンゾジアゼピン表剤、有機ブロム化合物製
剤、バルビッール酸系製剤等の合成薬剤や催眠鎮静作用
を有する植物エキスなどの催眠鎮静薬の鎮静効果を増強
する催眠鎮静剤に関する。

、来の　　　び　明が　決しようとするｙ点従来より、
不眠症に代表される神経症性や習慣性の就眠障害等の治
療にバルビッール誘導体、ベンゾジアゼピン誘導体、ブ
ロム化合物、ハロゲン化炭化水素等の催眠鎮静薬が用い
られている。

しかしながら、これら催眠鎮静薬は、その作用が不安、
緊張の緩和、傾眠から昏睡に至る催眠作用、そしてつい
には呼吸抑制に至る作用を持っているので、程度の差は
あるがいずれも副作用がある。常用量での副作用は、必
要以上の眠気、翌日までの違和感、皮膚障害、嘔気、胃
腸障害等であるが、常用量を超えると昏睡や呼吸抑制等
の重定な副作用が生じる。更に、これら副作用に加えて
、バルビッール誘導体、ベンゾジアゼピン誘導体は薬物
依頼性があり、慎重に投与する必要がある。

このような理由から催眠鎮静薬はいずれも要指示医薬品
に指定されており、更には劇薬として法的規制をうけて
いる薬物もある。

そこで、これらの催眠鎮静薬の投与にあたっては、その
投与量をできるだけ少量に抑え、副作用を軽減すべきで
あるが、従来の技術では、有効な催眠鎮静効果を発現し
、かつその投与量を減少させる有効な方法がなく、この
点を解決する方法の開発が要望されていた。

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、ベンゾジアゼ
ピン製剤、有機ブロム化合物製剤、バルビッール酸系製
剤等の合成薬剤や催眠鎮静作用を有する植物エキスなど
の催眠鎮静薬を少量投与するだけで有効な鎮静効果を発
現する催眠鎮静剤を提供することを目的とする。

問題点を解決するための手　　び作用 本発明は上記目的を達成するため、催眠鎮静薬の投与方
法について鋭意検討を重ねた結果、ベンゾジアゼピン製
剤、有機ブロム化合物製剤、バルビッール酸系製剤等の
合成薬剤や催眠鎮静任用を有する植物エキスなどの催眠
鎮静薬と、この効力増強剤としてＮ−アルキル−３−ヒ
ドロキシブチラマイドセミサクシネートとを混合製剤化
して同時に投与するか、又は側薬物を別々に引き続いて
投与することにより、催眠鎮静薬が１通常催眠鎮静効果
を発現し得ない常用量以下の投与量でも催眠鎮静効果を
発現し、更に、常用量以下の投与量では逆に興奮、発揚
状態が発現する催眠鎮静効果系製剤は、常用量以下投与
してもその興奮、発揚状態が抑制される上に強い鎮静効
果がみられ、このように前記催眠鎮静薬とＮ−アルキル
−３−ヒドロキシブチラマイドセミサクシネートとを併
用すると、催眠鎮静薬が少ない投与量で有効な催眠鎮静
効果を発現し得ることを知見し５本発明をなすに至った
。

従って、本発明は、催眠鎮静薬と、この効力増強剤とし
てＮ−アルキル−３−ヒドロキシブチラマイドセミサク
シネートとからなる催眠鎮静剤を提供する。

以下１本発明につき更に詳述する。

本発明においては、催眠鎮静薬の効力増強剤として下記
式（１）に示すＮ−アルキル−３−ヒドロキシブチラマ
イドセミサクシネートを用いる。

ＣＨ，ＣＨＣＨ，Ｃ０ＮＨＲ ０ＣＯＣＲ，ＣＩ−（２ＣＯＯＩ−Ｉ　　　・　（１）
上記式（１）において、Ｒはアルキル基を示し、好まし
くは炭素数６〜１６．より好ましくは炭素数８のアルキ
ル基であり、特に２−エチルへキシル基が好適である。

上記式（１）のＲが２−エチルヘキシル基であるＮ−（
２−エチルヘキシル）−３−ヒドロキシプチラマイドセ
ミサクシネート（以下、Ｍ　−２ＩＩと略す）は、化学
合成睡眠薬として公知であり、その薬理作用、毒性につ
いて数多く報告されている６臨床的には自然に近い睡眠
をもたらし、過去の睡眠薬に見られたレム（ＲＥＭ、　
Ｒａｐｉｄ　ＥｙｅＭｏｖｅｍｅｎｔ）睡眠減量を起こ
さず、安定したレム睡眠を正常範囲内で増強させる作用
がある。更に、薬物依頼性がなく、経口急性毒性も極め
て低く、「要指示」、「習慣性あり」、「劇薬」の表示
が不必要な唯一の化学合成睡眠薬であるが、このような
Ｍ　−２Ｈに代表されるＮ−アルキル−３−ヒドロキシ
ブチラマイドセミサクシネートを鎮静効果量以下で使用
し、かつこれと催眠鎮静薬の鎮静効果量以下とを併用す
ることで、後述する実験例にも示したように、優れた催
眠鎮静効果を示すものである。

ここで、効力増強剤として用いるＮ−アルキル−３−ヒ
ドロキシブチラマイドセミサクシネートの投与量は、特
に限定されないが、Ｍ　−２Ｉ−Ｉにおいては、成人１
０当り１００〜３００■投与することが好ましい。なお
、このＭ−２ＩＩの投与量はＭ−２Ｈを単独で睡眠薬と
して使用する場合の投与量の１／３〜１７２程度である
。

また１本発明に用いる催眠鎮静薬に特に制限はなく、通
常催眠鎮静薬として投与し得る薬物を用いることができ
るが、特にベンゾジアゼピン製剤、有機ブロム化合物製
剤、バルビッール酸系製剤等の合成催眠鎮静薬や催眠鎮
静作用を有する植物エキスなどが挙げられる。この場合
、ベンゾジアゼピン製剤として下記式（２）、（３）に
示すニトラゼパムやジアゼパム、有機ブロム化合物製剤
として下記式（４）に示すプロムワレリル尿素、バルビ
ッール酸系製剤として下記式（５）に示すペン１〜パル
ビタールナトリウム等が好適に用いられる。

ＣＩ−１゜ ここで、催眠鎮静薬の投与量は治療目的や薬物の種類に
応じ適宜選択することができるが、本発明の催眠鎮静剤
は、上述したように催眠鎮静薬の鎮静効果がその効力増
強剤であるＮ−アルキル−３−ヒドロキシブチラマイド
セミサクシネートにより増強されるので、催眠鎮静薬の
投与量は通常の常用量の１／２〜１１５程度とすること
ができる。

具体的には、ニトラゼパム（前記式（２））は成人１日
当り５〜１５０■、ジアゼパム（前記式（３））は４〜
２０■、プロムワレリル尿素（前記式（４））は５００
〜１０１００ｏ、ベントパルビタールナトウリム（前記
式（５））は５０〜１５０■投与することで、各々常用
量を投与した場合と同程度もしくはそれ以上の催眠鎮静
効果を得ることができる。

本発明の催眠鎮静剤は、上述したように催眠鎮静薬とそ
の効力増強剤とからなるもので、その投与方法は製剤の
種類等に応じて種々選択され、例えば催眠鎮静剤とその
効力増強剤とを混合製剤化して同時に投与しても、また
、各々を別個に製剤化して別々に引き続いて投与しても
よい。特に催眠鎮静薬とその効力増強剤とを混合すると
反応して変化が生じる可能性のある場合は、催眠鎮静薬
と効力増強剤とを別々に製剤化して投与することが好ま
しい。

また、投与形態にも何ら制限はなく、各薬物に適した剤
型に製剤化して投与することができ、具体的には、エリ
キシル剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、丸剤
、Ｓｔ濁剤、乳剤、経皮吸収剤として硬膏剤、坐剤、＠
剤２錠剤、シロップ剤。

注射剤、軟膏剤、パップ剤等として投与することができ
る。なお、これらの製剤を調製する場合、その製剤の種
類等に応じ通常使用されている成分を適宜量使用するこ
とにより製剤化し得る。

Ａ訓Ｆと弧ぺ 以上説明したように、本発明の催眠鎮静剤は効力増強剤
としてＮ−アルキル−３−ヒドロキシブチラマイドセミ
サクシネートを催ＩＩ　Ｍ静薬と併用したことにより、
催眠鎮静薬の鎮静効果が増強するので、催眠鎮静薬が少
ない投与量で有効な催眠鎮静効果を発現し得ると共に、
催眠鎮静薬の投与量が減るのでその副作用を軽減するこ
とができる。

以下に実験例を示して本発明の効果を具体的に説明する
。

〔実験例〕

催眠鎮静薬として、現在臨床で繁用されている代表的な
入眠薬であるベンゾジアゼピン誘導体のニトラゼパム及
びジアゼパム、有機ブロム化合物のプロムワレリル尿素
、バルビッール誘導体のベントパルビタールナトリウム
を用い、これらの効力増強剤としてＮ−（２−エチルヘ
キシル）−３−ヒドロキシブチラマイドセミサクシネー
ト（Ｍ−２Ｈ）を５％アラビアゴムに懸濁して用いた。

これら薬物を第１表に示す投与量で下記方法にて投与し
、その催眠鎮静効果を調べた。

なお、催［鎮静薬の投与量は、各薬物が鎮静作用を起こ
さない用量とし、また、Ｍ　−２Ｉ−Ｉの投与量は、単
独投与では一般行動（マウス、ラット、ネコ、イヌ）、
自発遅動量（マウス）に鎮静効果がみられるが、回転能
法においてＭ−２Ｈ１００■／　ｋｇ　ｉ　、　ｐ　、
以上で対照生理食塩液と同程度の回転数を示し、その鎮
静効果が現れない１００■／ｋｇと定めた。

また、実験動物としては、８〜１０週令のｄｄ系雌雄マ
ウス′Ｄ岡実験動物）の１群８〜１６匹を室温２３±１
℃の恒温室内にて馴化したものを用いた。

ヌ）シ【広 室温２３±１°Ｃの恒温室内で実験動物の腹腔内にＭ　
−２Ｈを投与し、Ｍ−２Ｈ投与直後に催眠鎮静薬を経口
投与した。次いで、オートメックス（Ａ　ｕｔｏｍｅｘ
　、アメリカオハイオ州、コロンバスインスツルメンツ
社製）を用いて実験動物の運動量を１０分おきに９０分
間測定した。また、有意差検定は、マンウィツトニー（
Ｍａｎｎ　−Ｗｈｉｔｎｅｙ）のＵ検定法にて行なった
。

ス盈亙呈 結果を第１表にまとめて示す。なお、結果は実験動物の
運動量の平均回数で示し、この平均回数が大きい程活発
に運動していることを示す。

第１表の結果から、下記の知見が得られた、（１）ニト
ラゼパム ニトラゼパム５■／ｋｇ単独投与群では、無投与群（以
下、対照群とする）と比較して薬物投与後３０分以降に
興奮作用を示したが、Ｍ−２Ｉ（１００■／ｋｇとの併
用により、ニトラゼパム５１１Ｉｇ／ｋｇ単独投与群の
１／４以下の運！ｌ！ｌｌ量を示し、また対照群との比
較においても１／３以下の運動量の抑制効果が認められ
た。

（２）ジアゼパム ジアゼパム２．５■／ｋｇ単独投与群では、対照群と比
較して鎮静効果が認められ、更にＭ　−２ｌ−１１００
■／ｋｇとの併用により運動量は１／３〜１／２となっ
て鎮静増強効果が認められた。

（３）プロムワレリル尿素 プロムワレリル尿素５０■／ｋｇ単独投与群では。

対照群と比較して薬物投与後４０分以降に興奮作用を示
したが、Ｍ−２Ｈ１００ｍｇ／ｋｇトノ併用ニより、明
らかな運動抑制効果が認められた。

（４）ベントバルビタールナトリウム ペン１−パルビタールナトリウムの単独投与群は。

睡眠、鎮静状態には至らずに発揚状態となり、マウス運
動量は対照群の５〜６倍に増加した。しかし、これにＭ
−２Ｈ１００■／ｋｇを併用すると、対照群、Ｍ　−２
Ｈ単独投与群と同等の運動量を示し、ペン］・パルビタ
ールナトリウム２５ｍｇ／ｋｇ投与による運動量増加が
明らかに抑制された。

以上示したように、全催眠鎮静薬ともＭ−２Ｈとの併用
でより強い鎮静効果が確認された。特に、ジアゼパム、
プロムワレリル尿素はＭ　−２Ｈとの併用により強い鎮
静を示し、また、ニトラゼバム、ベントパルビタールナ
トリウム、プロムワレリル尿素は、各々単独でマウスに
少量投与すると興奮作用が出現するが、このような少量
投与でもＭ−２Ｈとの併用投与で強い鎮静作用を示した
。更に、ベントパルビタールナトリウムは、２５■／ｋ
ｇ単独投与すると、よく知られているようにマウスが特
異的な発揚状態を示すが、Ｍ−２Ｈと併用投与するとこ
の発揚が強く抑制され、対照群と同等の退動量となった
。なおこの作用は、バルビッール酸誘導体の作用点およ
びＭ−２Ｈの作用点が脳幹網様体であることと関連があ
ると思われる。

次に実施例を示す。

〔実施例１〕　軟カプセル剤 ゼラチン７０％、濃グリセリン３０％でカプセル剤皮を
調製し、下記処方の軟カプセル剤とした。

ニトラゼパム　　　　　　　　　　　　１０■Ｍ−２Ｈ
２００／１ サフラワー脂肪酸　　　　　　　　　７０ｎ計　　　　
　　　　　　　　　　　　　２８０ｍｇ〔実施例２〕　
錠　　剤 下記処方の錠剤を打錠して調製した。

ジアゼパム　　　　　　　　　　　　　ＬｏｍｇＭ−２
Ｈ２００ｎ 軟質無水ケイ酸　　　　　　　　　１００　ＩＩ結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　７０〃カルボキシメチル
セルロース　　　　３　Ｑ　ｒｐステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　４〃計　　　　　　　　　　　　　　
　　４０４ｍｇ〔実施例３〕　錠　　剤 下記処方の錠剤を打錠して調製した。なお、下記処方中
Ｍ−２Ｈ、ゼラチン、ペクチンはマイクロカプセル化し
たものを使用した。

プロムワレリル尿素　　　　　　　１００■Ｍ−２Ｈ２
００１１ ゼラチン　　　　　　　　　　　　　８０Ｉｌペクチン
　　　　　　　　　　　　　１０〃カルボキシメチルセ
ルロース　　　　２０＃トウモロコシデンプン　　　　
　　　　２０１１硬化油　　　　　　　　　２０１！ 計　　　　　　　　　　　　　　　　４５０■〔実施例
４〕　糖衣錠 下記処方（２錠分）の糖衣錠を調製した。なお、下記処
方中Ｍ　−２Ｉ−Ｉ　、ゼラチン、ペクチンはマイクロ
カプセル化したものを使用した。

ベントパルビタールナトリウム　　　５０■Ｍ　−２Ｈ
２００ＩＩ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、催眠鎮静薬と、この効力増強剤としてＮ−アルキル
   −３−ヒドロキシブチラマイドセミサクシネートとから
   なる催眠鎮静剤。 ２、催眠鎮静薬がベンゾジアゼピン製剤、有機ブロム化
   合物製剤及びバルビツール酸系製剤から選ばれる合成催
   眠鎮静薬又は催眠鎮静作用を有する植物エキスである特
   許請求の範囲第１項記載の催眠鎮静剤。 ３、催眠鎮静薬とＮ−アルキル−３−ヒドロキシブチラ
   マイドセミサクシネートとを混合して製剤化した特許請
   求の範囲第１項又は第２項記載の催眠鎮静剤。 ４、催眠鎮静薬とＮ−アルキル−３−ヒドロキシブチラ
   マイドセミサクシネートとを互に分離して製剤化した特
   許請求の範囲第１項又は第２項記載の催眠鎮静剤。