JPS632993A - 新規セフエム化合物およびその塩類 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は抗菌活性を有する新規なセフェム化合物およ
びその塩類、それらの製造法ならびにそれらを含有する
抗菌剤に関する。
びその塩類、それらの製造法ならびにそれらを含有する
抗菌剤に関する。
この発明の目的とするセフェム化合物は新規化合物であ
り、−般式 (式中、R1はアミノ基または保護されたアミノ基、R
2、R3およびR4はそれぞれ低級アルキル基を意味す
る) で示される。
り、−般式 (式中、R1はアミノ基または保護されたアミノ基、R
2、R3およびR4はそれぞれ低級アルキル基を意味す
る) で示される。
この発明の目的化合物(1)は、下記に示す方法により
製造することができる。
製造することができる。
友蛮ユ
における反応性誘導体
またはそれらの塩類
またはその塩類
方」11
またはその塩類
またはその塩類
(式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ前と同
I7意味であり、R1は保護されたアミ7基を意味する
。) 目的化合物(I)の塩類は通常の医薬として許容される
無毒な塩であり、その例としてはナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩およびカルシウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土類金属塩などの金属塩、アンモニ
ウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピ
リジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N
、N’ −ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩
基との塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルポン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ぎ酸塩、トルエン
スルポン酸塩等の有機酸との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、りん酸塩等の無機酸との塩、アルギニン塩、
アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩
等が挙げられる。
I7意味であり、R1は保護されたアミ7基を意味する
。) 目的化合物(I)の塩類は通常の医薬として許容される
無毒な塩であり、その例としてはナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩およびカルシウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土類金属塩などの金属塩、アンモニ
ウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピ
リジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N
、N’ −ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩
基との塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルポン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ぎ酸塩、トルエン
スルポン酸塩等の有機酸との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、りん酸塩等の無機酸との塩、アルギニン塩、
アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩
等が挙げられる。
次に上記−般式(I)、(Ia)、(Ib)、(U)お
よび(Il[)の定義について詳細に説明する。
よび(Il[)の定義について詳細に説明する。
なお、この明細書において、′低級」なる語句は別に定
めない限り#1.素数1〜6を意味するものとする。
めない限り#1.素数1〜6を意味するものとする。
RおよびR1における「保護されたアミノ基」とは通常
セファロスポリン分野において使用きれる慣用の基であ
り、このような1保護されたアミノ基jとしてはアシル
アミノ基のほかアミノ基がベンジル、トリチル等の少な
くとも1個の適当な置換基を有していてもよいアル低級
アルキル基のようなアシル基以外の慣用される保護基で
置換されたものが挙げられる。
セファロスポリン分野において使用きれる慣用の基であ
り、このような1保護されたアミノ基jとしてはアシル
アミノ基のほかアミノ基がベンジル、トリチル等の少な
くとも1個の適当な置換基を有していてもよいアル低級
アルキル基のようなアシル基以外の慣用される保護基で
置換されたものが挙げられる。
「アシルアミノ基」におけるアシル部分としては、例え
ば脂肪族アシル基、芳香環または複素環を含むアシル基
が挙げられる。
ば脂肪族アシル基、芳香環または複素環を含むアシル基
が挙げられる。
きらに詳細には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、インブチリル、バレリル、イソバレリル、オ
キサリル、サクシニル、ピバロイル、クロロアセチル、
トリフルオロアセチル等の置換もしくは非置換低級アル
カノイル基、メトキシカルボニル カルボニル、1−シクロプロピルエトキシカルボニルホ
=ル、第3級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカル
ボニル、第3級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオ
キシカルボニル、トリクロロエトキンカルボニル等の置
換もしくは非置換低級アルコキシカルボニル基、メシル
、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソブロバ
ンスルホニル、ブタンスルボニル等の低級アルカンスル
ボニル基、ベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンス
ルボニル基、ベンゾイル、トルオイル、キジロイル、ナ
フトイル、フタロイル、p−ニトロベンゾイル等の置換
もしくは非置換アロイル基、フェニルアセチル、フェニ
ルプロピオニル等のアル低級アルカノイル基、ベンジル
オキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル ルオキシカルボニル等の置換もしくは非置換アル低級ア
ルコキシカルボニル基等が挙げられる。
ブチリル、インブチリル、バレリル、イソバレリル、オ
キサリル、サクシニル、ピバロイル、クロロアセチル、
トリフルオロアセチル等の置換もしくは非置換低級アル
カノイル基、メトキシカルボニル カルボニル、1−シクロプロピルエトキシカルボニルホ
=ル、第3級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカル
ボニル、第3級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオ
キシカルボニル、トリクロロエトキンカルボニル等の置
換もしくは非置換低級アルコキシカルボニル基、メシル
、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソブロバ
ンスルホニル、ブタンスルボニル等の低級アルカンスル
ボニル基、ベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンス
ルボニル基、ベンゾイル、トルオイル、キジロイル、ナ
フトイル、フタロイル、p−ニトロベンゾイル等の置換
もしくは非置換アロイル基、フェニルアセチル、フェニ
ルプロピオニル等のアル低級アルカノイル基、ベンジル
オキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル ルオキシカルボニル等の置換もしくは非置換アル低級ア
ルコキシカルボニル基等が挙げられる。
このように定義される1保護されたアミノ基」の好まし
い例としては低級アルカンアミド基が、より好ましくは
C1−04アルカンアミド基が、最も好ましくはホルム
アミド基が挙げられる。
い例としては低級アルカンアミド基が、より好ましくは
C1−04アルカンアミド基が、最も好ましくはホルム
アミド基が挙げられる。
R 、R およびR4における1低級アルキル基」
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような
直鎖または分枝鎖状アルキル基が挙げられ、より好まし
くはC1−C4アルキルが,、最も好ましくはメチルが
挙げられる。
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような
直鎖または分枝鎖状アルキル基が挙げられ、より好まし
くはC1−C4アルキルが,、最も好ましくはメチルが
挙げられる。
次に、この発明の目的化合物の製造法について詳述する
。
。
方]乱圭
化合物(1)またはその塩類は、化合物(I[)もしく
はそのアミン基における反応性誘導体またはそれらの塩
類に、化合物(I[[)もしくはそのカルボキシ基にお
ける反応性誘導体またはその塩類を作用させることによ
り製造できる。
はそのアミン基における反応性誘導体またはそれらの塩
類に、化合物(I[[)もしくはそのカルボキシ基にお
ける反応性誘導体またはその塩類を作用させることによ
り製造できる。
化合物(I[>のアミン基における反応性誘導体として
は、例えば化合物(If)とアルデヒド、ケトン等のカ
ルボニル化合物との反応により生成するシッフの塩基(
イミノ型もしくはその互変異性体であるエナミン型)、
化合物(I[)とビス(トリメチルシリル)アセトアミ
ド等のシリル化合物との反応により生成するシリル誘導
体または化合物(I[)と三塩化燐またはホスゲンとの
反応により生成する誘導体等が挙げられる。
は、例えば化合物(If)とアルデヒド、ケトン等のカ
ルボニル化合物との反応により生成するシッフの塩基(
イミノ型もしくはその互変異性体であるエナミン型)、
化合物(I[)とビス(トリメチルシリル)アセトアミ
ド等のシリル化合物との反応により生成するシリル誘導
体または化合物(I[)と三塩化燐またはホスゲンとの
反応により生成する誘導体等が挙げられる。
化合物(I[[)のカルボキシ基における反応性誘導体
としては、例えば酸ハライド、酸無水物、活性アミド、
活性エステル等が挙げられる。適当な具体側としては、
酸クロリド、酸アジド;酸との混合酸無水物、たとえば
ジアルキルりん酸、フェニルりん酸、ジフェニリルりん
酸、ジベンジルりん酸、ハロゲン化りん酸等の置換りん
酸との混合酸無水物、ジアルキル亜りん酸混合酸無水物
、亜硫酸混合酸無水物、チオ硫酸混合酸無水物、硫酸混
合酸無水物、アルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボ
ン酸(たとえばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン
酸、2−エチル酪酸、トリクロロ酢酸)混合酸無水物、
芳香族カルボン酸(たとえば安息香酸)混合酸無水物;
対称形酸無水物;イミダゾール、4−置換イミダゾール
、ジメチルピラゾール、ト・リアゾール、テトラゾール
などとの活性アミド;シアノメチルエステル、メトキシ
メチルエステル、ジメチルイミノメチル[(CH3)2
N=CH−]エステル、ビニルエステル、プロパルギル
エステル、p−ニトロフェニルエステル、2.4−ジニ
トロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、
ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステ
ル、フェニルアゾフェニルニスチル、フェニルチオエス
テル、p−ニトロフェニルチオゴーステル、p−クレジ
ルチオエステル、カルボキンメチルチオエステル、ピラ
ニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル
、8−キノリルチオエステル等の活性エステル;または
、N,N−ジメチルヒドロキシルアミン、1−ヒドロキ
シ−2−(IH)−ピリドン、N−ヒドロキシフタルイ
ミド、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシ−
6−クロロ−I H−ベンゾトリアゾール等のN−ヒド
ロキシ化合物とのエステルなどが挙げられ、これらは使
用する化合物(Ill)の種類に応じて適宜選択される
。
としては、例えば酸ハライド、酸無水物、活性アミド、
活性エステル等が挙げられる。適当な具体側としては、
酸クロリド、酸アジド;酸との混合酸無水物、たとえば
ジアルキルりん酸、フェニルりん酸、ジフェニリルりん
酸、ジベンジルりん酸、ハロゲン化りん酸等の置換りん
酸との混合酸無水物、ジアルキル亜りん酸混合酸無水物
、亜硫酸混合酸無水物、チオ硫酸混合酸無水物、硫酸混
合酸無水物、アルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボ
ン酸(たとえばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン
酸、2−エチル酪酸、トリクロロ酢酸)混合酸無水物、
芳香族カルボン酸(たとえば安息香酸)混合酸無水物;
対称形酸無水物;イミダゾール、4−置換イミダゾール
、ジメチルピラゾール、ト・リアゾール、テトラゾール
などとの活性アミド;シアノメチルエステル、メトキシ
メチルエステル、ジメチルイミノメチル[(CH3)2
N=CH−]エステル、ビニルエステル、プロパルギル
エステル、p−ニトロフェニルエステル、2.4−ジニ
トロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、
ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステ
ル、フェニルアゾフェニルニスチル、フェニルチオエス
テル、p−ニトロフェニルチオゴーステル、p−クレジ
ルチオエステル、カルボキンメチルチオエステル、ピラ
ニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル
、8−キノリルチオエステル等の活性エステル;または
、N,N−ジメチルヒドロキシルアミン、1−ヒドロキ
シ−2−(IH)−ピリドン、N−ヒドロキシフタルイ
ミド、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシ−
6−クロロ−I H−ベンゾトリアゾール等のN−ヒド
ロキシ化合物とのエステルなどが挙げられ、これらは使
用する化合物(Ill)の種類に応じて適宜選択される
。
化合物(I[)および帽)の塩類としては、前記化合物
(Hに対して例示した塩類の具体例がそのまま挙げられ
る。
(Hに対して例示した塩類の具体例がそのまま挙げられ
る。
この反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N.N−ジメチルホ
ルムアミド、ピリジンまたはその他の反応に悪影響を及
ぼさない−般有機溶媒中で行なわれる。これらの慣用の
溶媒は水と混合して使用することもできる。
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N.N−ジメチルホ
ルムアミド、ピリジンまたはその他の反応に悪影響を及
ぼさない−般有機溶媒中で行なわれる。これらの慣用の
溶媒は水と混合して使用することもできる。
この反応において化合物(I[)を遊離酸もしくはその
塩の状態で使用する際は、縮合剤の存在下に反応を行う
のが有利である。縮合剤としては、たとえば、N、N’
−ジシクロヘキシル力ルボジイミF、N−シクロへキ
シル−N′−モルホリノエチルカルボジイミド、N−シ
クロヘキシル−N′=(4−ジエチルアミノシクロヘキ
シル)カルボジイミド、N、N’−ジエチルカルボジイ
ミド、N、N’−ジイソプロピルカルボジイミドエチル
−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド、N,N’ −カルボニルビス−メチルイミダゾール
)、ペンタメチレンケテン−N−シクロへキシルイミン
、ジフェニルケテン−N−シクロヘキシルイミン、エト
キシアセチレン、1−アルコキシ−1−クロロエチレン
、亜りん酸トリアルキルエステル、ポリりん酸エチルエ
ステル、ポリりん酸イソプロピルエステル、オキシ塩化
りん、三塩化りん、塩化チオニル、オキサリルクロリド
、トリフェニルホスフィン、2−エチル−7−ヒトロキ
シベンゾインキサゾリウム塩、2−エチル−5−(m−
スルホフェニル)イソオキサゾリウムヒドロキシド分子
内塩、1−(p−クロロベンゼンスルホニルオキシ)−
6−クロロ−IH−ベンゾトリアゾール、ジメチルホル
ムアミドと塩化チオニノ呟ホスゲン、オキシ塩化りん等
との反応により製造きれるいわゆるビルスマイヤー(
Vilsmeier )試薬等が挙げられる。
塩の状態で使用する際は、縮合剤の存在下に反応を行う
のが有利である。縮合剤としては、たとえば、N、N’
−ジシクロヘキシル力ルボジイミF、N−シクロへキ
シル−N′−モルホリノエチルカルボジイミド、N−シ
クロヘキシル−N′=(4−ジエチルアミノシクロヘキ
シル)カルボジイミド、N、N’−ジエチルカルボジイ
ミド、N、N’−ジイソプロピルカルボジイミドエチル
−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド、N,N’ −カルボニルビス−メチルイミダゾール
)、ペンタメチレンケテン−N−シクロへキシルイミン
、ジフェニルケテン−N−シクロヘキシルイミン、エト
キシアセチレン、1−アルコキシ−1−クロロエチレン
、亜りん酸トリアルキルエステル、ポリりん酸エチルエ
ステル、ポリりん酸イソプロピルエステル、オキシ塩化
りん、三塩化りん、塩化チオニル、オキサリルクロリド
、トリフェニルホスフィン、2−エチル−7−ヒトロキ
シベンゾインキサゾリウム塩、2−エチル−5−(m−
スルホフェニル)イソオキサゾリウムヒドロキシド分子
内塩、1−(p−クロロベンゼンスルホニルオキシ)−
6−クロロ−IH−ベンゾトリアゾール、ジメチルホル
ムアミドと塩化チオニノ呟ホスゲン、オキシ塩化りん等
との反応により製造きれるいわゆるビルスマイヤー(
Vilsmeier )試薬等が挙げられる。
また、この反応は炭酸水素アルカリ金属、トリ低級アル
キルアミン、ピリジン、N−低級アルキルモルホリン、
N,N−ジ低級アルキルベンジルアミン等の無機もしく
は有機の塩基の存在下に行なってもよい。
キルアミン、ピリジン、N−低級アルキルモルホリン、
N,N−ジ低級アルキルベンジルアミン等の無機もしく
は有機の塩基の存在下に行なってもよい。
反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし室温
で行なわれることが多い。
で行なわれることが多い。
亙抹遣
目的化合物(Ib)またはその塩類は、化合物(Ta)
またはその塩類をアミノ保護基の脱離反応に付すことに
より製造できる。
またはその塩類をアミノ保護基の脱離反応に付すことに
より製造できる。
化合物(Ia)および(Ib)の塩類としては、化合物
(1)に対して例示した塩類の具体例がそのまま挙げら
れる。
(1)に対して例示した塩類の具体例がそのまま挙げら
れる。
このアミン保護基の脱離反応は、加水分解、還元等の慣
用の方法により実施される。加水分解には酸、塩基、ヒ
ドラジン等を使用する方法が含まれる。これらの方法は
、脱離される保護基の種類により適宜選択される。
用の方法により実施される。加水分解には酸、塩基、ヒ
ドラジン等を使用する方法が含まれる。これらの方法は
、脱離される保護基の種類により適宜選択される。
酸を用いる加水分解は例えば第3級ペンチルオキシカル
ボニルの様な置換もしくは非置換低級アルコキシカルボ
ニル基、ホルミル、アセチル等の低級アルカノイル基、
置換もしくは4ト置換アル低級アルコキシカルボニル基
、トリチル等のアル低級アルキル基等の保護基の脱離に
最も一般的で好ましい方法の1つである。使用きれる酸
としては、ぎ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン
酸、p−hルエンスルホン酸、塩酸等の有機および無機
の酸が挙げられ、これらのうち、ぎ酸、トリフルオロ酢
酸、塩酸等の様に減圧蒸留の様な慣用される方法により
容易に除去できるものが特に好ましい。
ボニルの様な置換もしくは非置換低級アルコキシカルボ
ニル基、ホルミル、アセチル等の低級アルカノイル基、
置換もしくは4ト置換アル低級アルコキシカルボニル基
、トリチル等のアル低級アルキル基等の保護基の脱離に
最も一般的で好ましい方法の1つである。使用きれる酸
としては、ぎ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン
酸、p−hルエンスルホン酸、塩酸等の有機および無機
の酸が挙げられ、これらのうち、ぎ酸、トリフルオロ酢
酸、塩酸等の様に減圧蒸留の様な慣用される方法により
容易に除去できるものが特に好ましい。
これらの酸は脱離されるアミン保護基の種類に応じて適
宜選択される。脱離反応を酸を用いて行なう場合には、
溶媒の存在下または不存在下のいずれでも実施できる。
宜選択される。脱離反応を酸を用いて行なう場合には、
溶媒の存在下または不存在下のいずれでも実施できる。
適当な溶媒としては水、メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン等の慣用の有機溶媒もしくはそれらの混
合溶媒が挙げられる。
ラヒドロフラン等の慣用の有機溶媒もしくはそれらの混
合溶媒が挙げられる。
トリフルオロ酢酸を用いた脱離反応はアニソールの存在
下に反応を行ってもよい。ヒドラジンを使用する加水分
解は、サクシニル、フタロイル型のアミン保護基の脱離
に一般に適用される。
下に反応を行ってもよい。ヒドラジンを使用する加水分
解は、サクシニル、フタロイル型のアミン保護基の脱離
に一般に適用される。
塩基を用いる加水分解は、アシル基の脱離に適用するの
が好ましい。使用される塩基としては、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水
酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカ
リ土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸ア
ルカリ金属、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭
酸アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリウム、羨酸水素力
リウム等の次階水素アルカリ金属、酢酸ナトリウム、酢
酸カリウム等の酢酸アルカリ金属、りん酸マグネシウム
、りん酸カルシウム等のりん酸アルカリ土類金属、りん
酸水素2ナトリウム、りん酸水素2カリウム等のりん酸
水素アルカリ金属等の無機塩基、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、N
−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1.5−
ジアザビシクロ[4,3,0]ノン−5−エン、1,4
−ジアザビシクロ[2,2,2コオクタン、1,5−ジ
アザビシクロ[5、4、O]]ウンデセンー5の有機塩
基が挙げられる。塩基を用いた加水分解は、通常、水、
親水性有機溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれる
。
が好ましい。使用される塩基としては、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水
酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカ
リ土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸ア
ルカリ金属、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭
酸アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリウム、羨酸水素力
リウム等の次階水素アルカリ金属、酢酸ナトリウム、酢
酸カリウム等の酢酸アルカリ金属、りん酸マグネシウム
、りん酸カルシウム等のりん酸アルカリ土類金属、りん
酸水素2ナトリウム、りん酸水素2カリウム等のりん酸
水素アルカリ金属等の無機塩基、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、N
−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1.5−
ジアザビシクロ[4,3,0]ノン−5−エン、1,4
−ジアザビシクロ[2,2,2コオクタン、1,5−ジ
アザビシクロ[5、4、O]]ウンデセンー5の有機塩
基が挙げられる。塩基を用いた加水分解は、通常、水、
親水性有機溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれる
。
還元による脱離は、例えば、トリクロロエトキシカルボ
ニル等のハロアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル等の置換もしくは非置換アラルコキシカルボ
ニル基等の保護基の脱離に一般に適用される。好適な還
元法としては、例えば、水素化はう素ナトリウム等の水
素化はう素アルカリ金属による還元、スズ、亜鉛、鉄等
の金属またはこの金属および塩化第一クロム、酢酸第一
クロム等の金属塩化合物と、酢酸、プロピオン酸、塩酸
等の有機または無機酸との組合せによる還元、ならびに
接触還元が挙げられる。好適な触媒には、たとえばラネ
ーニッケル、酸化白金、パラジウム/炭素などの慣用の
ものが含まれる。
ニル等のハロアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル等の置換もしくは非置換アラルコキシカルボ
ニル基等の保護基の脱離に一般に適用される。好適な還
元法としては、例えば、水素化はう素ナトリウム等の水
素化はう素アルカリ金属による還元、スズ、亜鉛、鉄等
の金属またはこの金属および塩化第一クロム、酢酸第一
クロム等の金属塩化合物と、酢酸、プロピオン酸、塩酸
等の有機または無機酸との組合せによる還元、ならびに
接触還元が挙げられる。好適な触媒には、たとえばラネ
ーニッケル、酸化白金、パラジウム/炭素などの慣用の
ものが含まれる。
保護基のうち、アシル基の脱離は、オキシ塩化りんなと
のイミノハロゲン化剤およびメタノール、エタノールな
どの低級アルカノールのようなイミノエーテル化剤で処
理した後、必要に応じて加水分解することによっても達
成できる。
のイミノハロゲン化剤およびメタノール、エタノールな
どの低級アルカノールのようなイミノエーテル化剤で処
理した後、必要に応じて加水分解することによっても達
成できる。
反応温度は特に制限されず、アミノ基の保護基の種類お
よび上述した脱離法の種類に応じて適宜選択しうるが、
冷却下ないしやや加温下という緩和な条件下で反応を行
なうのが好ましい。
よび上述した脱離法の種類に応じて適宜選択しうるが、
冷却下ないしやや加温下という緩和な条件下で反応を行
なうのが好ましい。
上記方法1および2で得られる目的化合物<I)および
(Ib)は、例えば抽出、沈殿、分別結晶、再結晶、ク
ロマトグラフィー等の慣用方法により単離精製される。
(Ib)は、例えば抽出、沈殿、分別結晶、再結晶、ク
ロマトグラフィー等の慣用方法により単離精製される。
目的化合物(1)が遊離のカルボキシ基および/または
アミノ基を有している場合には、これを常法により医薬
として許容されるその酸付加塩に転換できる。
アミノ基を有している場合には、これを常法により医薬
として許容されるその酸付加塩に転換できる。
この発明の目的化合物(I)は高い抗菌作用を示し、ダ
ラム陽性およびダラム陰性病原菌を含む多数の微生物の
発育・増殖を阻止し、抗菌剤として有用である。
ラム陽性およびダラム陰性病原菌を含む多数の微生物の
発育・増殖を阻止し、抗菌剤として有用である。
この発明の目的化合物(I)またはその塩類を治療の目
的で投与するにあたり、上記化合物を経口、非経口また
は外用投与に適した有機または無機の固体または液体賦
形剤のような医薬に許容される相体との混合状態で含有
する製剤形態で使用される。この製剤は、カプセル剤、
錠剤、糖衣錠、軟コウもしくは生薬のような固型剤また
は溶液、懸濁液もしくは乳化液のような液剤のいずれの
形態もとりうる。所望により、上記製剤に、補助物質、
安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、緩衝剤およびその他
の慣用の添加剤を混入してもよい。
的で投与するにあたり、上記化合物を経口、非経口また
は外用投与に適した有機または無機の固体または液体賦
形剤のような医薬に許容される相体との混合状態で含有
する製剤形態で使用される。この製剤は、カプセル剤、
錠剤、糖衣錠、軟コウもしくは生薬のような固型剤また
は溶液、懸濁液もしくは乳化液のような液剤のいずれの
形態もとりうる。所望により、上記製剤に、補助物質、
安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、緩衝剤およびその他
の慣用の添加剤を混入してもよい。
この発明の化合物の投与量は患者の年令および状態に応
して異なるが、1回当りこの化合物的50mg、100
mg、250mg、 500mg、 1000mg、
2000mgの平均用量が、多数の病原菌により引起さ
れる感染症の治療に有効であると認められる。−船釣な
量として1日に約1〜4000mg或いはそれ以−ヒの
用量で投与することができる。
して異なるが、1回当りこの化合物的50mg、100
mg、250mg、 500mg、 1000mg、
2000mgの平均用量が、多数の病原菌により引起さ
れる感染症の治療に有効であると認められる。−船釣な
量として1日に約1〜4000mg或いはそれ以−ヒの
用量で投与することができる。
次に実施例により、この発明をさらに説明する。
製1■」1
アセトニトリル(53ma )および水(18mQ )
に7=ベンズアミドセフγロスボラン酸ナトリウム(3
5g)、よう化ナトリウム(65,9g)および2.3
−ジメチルピリジン(t8.8g)を加え、65゜〜6
6°Cで3時間攪拌する。反応混合物を30%塩化ナト
リウム水溶液(1,6j2)に注加し、6N−塩酸でp
)12.0に調整する。沈殿物を濾取し、IN−塩酸で
洗浄して、7−ペンズアミドー3−(2゜3−ジメチル
−1−ピリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート・塩酸塩(19,85g)を得る。
に7=ベンズアミドセフγロスボラン酸ナトリウム(3
5g)、よう化ナトリウム(65,9g)および2.3
−ジメチルピリジン(t8.8g)を加え、65゜〜6
6°Cで3時間攪拌する。反応混合物を30%塩化ナト
リウム水溶液(1,6j2)に注加し、6N−塩酸でp
)12.0に調整する。沈殿物を濾取し、IN−塩酸で
洗浄して、7−ペンズアミドー3−(2゜3−ジメチル
−1−ピリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート・塩酸塩(19,85g)を得る。
IR(xジ、+−ル) : 3200. 1780
. 1700. 1660゜1530 cm ’ 製造例2 7−ペンズアミドー3−(2,3−ジメチル−1−ピリ
ジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート
・塩酸塩(19,7g )およびN、N−ジメチルアニ
リン(62,3g)のジクロロメタン(300mQ )
溶液に水冷下撹拌しながらトリメチルシリルクロリド(
46,5g)を加え、同温で2時間攪拌する。反応溶液
を一30°Cに冷却した後、五塩化リン(17,8g
)を加え、同温で1時間攪拌する。反応混合物をイソブ
タノール(31,7g)および1.3−プロパンジオー
ル(32,6g)のジクロし】メタン(150mQ )
溶液に一30℃で加え、室温で13時間攪拌する。沈殿
物を濾取し、ジクロロメタン、次いでアセトンで洗浄し
て、7−アミノ−3−(2,3−ジメチル−1−ピリジ
ニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート・
二塩酸塩(13,04g )を得る。
. 1700. 1660゜1530 cm ’ 製造例2 7−ペンズアミドー3−(2,3−ジメチル−1−ピリ
ジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート
・塩酸塩(19,7g )およびN、N−ジメチルアニ
リン(62,3g)のジクロロメタン(300mQ )
溶液に水冷下撹拌しながらトリメチルシリルクロリド(
46,5g)を加え、同温で2時間攪拌する。反応溶液
を一30°Cに冷却した後、五塩化リン(17,8g
)を加え、同温で1時間攪拌する。反応混合物をイソブ
タノール(31,7g)および1.3−プロパンジオー
ル(32,6g)のジクロし】メタン(150mQ )
溶液に一30℃で加え、室温で13時間攪拌する。沈殿
物を濾取し、ジクロロメタン、次いでアセトンで洗浄し
て、7−アミノ−3−(2,3−ジメチル−1−ピリジ
ニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート・
二塩酸塩(13,04g )を得る。
IR(ヌジヲール) : 3300. 1780.
1700. 1610 cm−’を化R(r)MS
O−d6−D20. f; ) : 2.52 (38
,s)、 2.70(31−1,s)、 3.50
<28.ブロード s)、 5.15 (1)1
.d。
1700. 1610 cm−’を化R(r)MS
O−d6−D20. f; ) : 2.52 (38
,s)、 2.70(31−1,s)、 3.50
<28.ブロード s)、 5.15 (1)1
.d。
J=5Hz>、 5.30 (1)!、d、J=5H
z)、 5.61 (2H。
z)、 5.61 (2H。
ブロード s)、 7.77 <IH,dd、J=
6Hz、 8Hz)、 8.32(IH,d、J=
8)1z)、 8.58 (LH,d、J=6Hz>
火11乳1 N、N−ンメチルホルムアミド(1,68g)およびオ
キン塩化リン(3,53g)から常法によりビルスマイ
ヤー試薬を調製する。得られたビルスマイヤー試薬の酢
酸エチル(5mlりおよびテトラヒドロ ら、2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)−
2−メトキシイミノ酢酸(シン異性体)(4,4;)を
添加し、得られた混合物を1時間攪拌して、活性酸溶液
を調製する。7−アミノ−3−(2,3−ジメチル−1
−ピリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レートφ二塩酸塩(7,5g)およびN−モノ(トリメ
チルシリル)アセトアミド(50,2g)のテトラしド
ロツクン(75mQ )溶液に上記活性酸溶液を0″C
で加える。同温で30分間攪拌の後、反応混合物を酢酸
エチル(51)に注ぐ。沈殿物を濾取し、酢酸エチル、
次いでジイソプロピルエーテルで洗浄して、7−[2−
(2−ホルムアミrチアゾールー4−イル)−2−メト
キシイミノアセトアミド]−3−(2,3−ジメチル−
1−ピリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレートφ塩酸塩(シン異性体) (10,8g )を
得る。
6Hz、 8Hz)、 8.32(IH,d、J=
8)1z)、 8.58 (LH,d、J=6Hz>
火11乳1 N、N−ンメチルホルムアミド(1,68g)およびオ
キン塩化リン(3,53g)から常法によりビルスマイ
ヤー試薬を調製する。得られたビルスマイヤー試薬の酢
酸エチル(5mlりおよびテトラヒドロ ら、2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)−
2−メトキシイミノ酢酸(シン異性体)(4,4;)を
添加し、得られた混合物を1時間攪拌して、活性酸溶液
を調製する。7−アミノ−3−(2,3−ジメチル−1
−ピリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レートφ二塩酸塩(7,5g)およびN−モノ(トリメ
チルシリル)アセトアミド(50,2g)のテトラしド
ロツクン(75mQ )溶液に上記活性酸溶液を0″C
で加える。同温で30分間攪拌の後、反応混合物を酢酸
エチル(51)に注ぐ。沈殿物を濾取し、酢酸エチル、
次いでジイソプロピルエーテルで洗浄して、7−[2−
(2−ホルムアミrチアゾールー4−イル)−2−メト
キシイミノアセトアミド]−3−(2,3−ジメチル−
1−ピリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレートφ塩酸塩(シン異性体) (10,8g )を
得る。
IR(ヌジョール) : 3150. 17g0.
1660. 1540 cm−’NMR(DMSO
−d6,8 ) :2−52 (3H1s)、2−67
(3H,s)、 3.47 <214.ブロード
s)、 3.87 (3H,s)。
1660. 1540 cm−’NMR(DMSO
−d6,8 ) :2−52 (3H1s)、2−67
(3H,s)、 3.47 <214.ブロード
s)、 3.87 (3H,s)。
5.22 (1)1.d、J=511z)、 5.74
(2H,m)、 6.22(IH,dd、J=5Hz
、 8Hz)、 7.40 (LH,s)、 7.93
(IH,dd、J−6Hz、 8Hz)、 8.47
(IH,d、J=8Hz>。
(2H,m)、 6.22(IH,dd、J=5Hz
、 8Hz)、 7.40 (LH,s)、 7.93
(IH,dd、J−6Hz、 8Hz)、 8.47
(IH,d、J=8Hz>。
s、53 (18,s)、 9.00 (1)1.d、
J=6Hz)、 9.77Ho、d、J=soz) 爽亙迩1 7−[2−(2−ポルムアミドチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミドコー2O− 3−(2,3−ジメチル−1−ピリジニオ)メチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート書塩酸塩(シン異性
体) (10,8g )のメタノール(120mQ )
およびテトラヒドロフラン(20mQ )溶液に濃塩酸
(9,96g)を加え、室温で2時間攪拌する。
J=6Hz)、 9.77Ho、d、J=soz) 爽亙迩1 7−[2−(2−ポルムアミドチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミドコー2O− 3−(2,3−ジメチル−1−ピリジニオ)メチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート書塩酸塩(シン異性
体) (10,8g )のメタノール(120mQ )
およびテトラヒドロフラン(20mQ )溶液に濃塩酸
(9,96g)を加え、室温で2時間攪拌する。
反応混合物に水(1,50mfl )を加え、5%戻醋
酸水素ナトリウム水溶液pH2,0に調整する。得られ
る水溶液を濃縮し、マクロポーラス非イオン性吸着樹脂
1ダイアイオンHP−20,(商標:三菱化成工業部)
を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、30%メタ
ノール水溶水溶液出する。目的化合物を含有する両分を
集め、濃縮した後凍結乾燥して、7−[2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセト
アミドコ−3=(2,3−ジメチル−1−ピリジニオ)
メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート(シン異
性体)(J、Og)を得る。
酸水素ナトリウム水溶液pH2,0に調整する。得られ
る水溶液を濃縮し、マクロポーラス非イオン性吸着樹脂
1ダイアイオンHP−20,(商標:三菱化成工業部)
を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、30%メタ
ノール水溶水溶液出する。目的化合物を含有する両分を
集め、濃縮した後凍結乾燥して、7−[2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセト
アミドコ−3=(2,3−ジメチル−1−ピリジニオ)
メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート(シン異
性体)(J、Og)を得る。
IR(ヌジシール) : 3250. 1??0.
1660. 1610゜1530 cm−1 NMR(D20.8) : 2.48 (3)1.s)
、 2.72 <38.s)。
1660. 1610゜1530 cm−1 NMR(D20.8) : 2.48 (3)1.s)
、 2.72 <38.s)。
3.12および3.42 (2H,ABq、J=18H
z)。
z)。
3.95 <38.s)、 5.18 (LH,dj=
5Hz)、 5.30および5.57 (2H,AB
q、J=14Hz)、 5.80(IH,dJ=5Hz
>、 6.85 (1)1.s)、 7.65
(IH,dd。
5Hz)、 5.30および5.57 (2H,AB
q、J=14Hz)、 5.80(IH,dJ=5Hz
>、 6.85 (1)1.s)、 7.65
(IH,dd。
J=6Hz、 8Hz>、 8.17 (IH,d、、
C3Hz)、 8.51(IH,dj=6Hz>
C3Hz)、 8.51(IH,dj=6Hz>
Claims (3)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1はアミノ基または保護されたアミノ基、
R^2、R^3およびR^4はそれぞれ低級アルキル基
を意味する) で示されるセフェム化合物およびその塩類。 - (2)R^1がアミノ、R^3およびR^4がメチルで
ある特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - (3)7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド]−3−(2,3−
ジメチル−1−ピリジニオ)メチル−3−セフェム−4
−カルボキシレート(シン異性体)である特許請求の範
囲第2項記載の化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14507186A JPS632993A (ja) | 1986-06-20 | 1986-06-20 | 新規セフエム化合物およびその塩類 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14507186A JPS632993A (ja) | 1986-06-20 | 1986-06-20 | 新規セフエム化合物およびその塩類 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS632993A true JPS632993A (ja) | 1988-01-07 |
Family
ID=15376705
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP14507186A Pending JPS632993A (ja) | 1986-06-20 | 1986-06-20 | 新規セフエム化合物およびその塩類 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS632993A (ja) |
-
1986
- 1986-06-20 JP JP14507186A patent/JPS632993A/ja active Pending
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