JPS632934A - モノクロナ−ル抗体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はモノクロナール抗体およびその使用に関する。
免疫学の主たる目標は、ある種の抗原に対して免疫応答
を生じる能力を、他の抗原に対する応答能は保持しなが
ら、選択的に欠失させる手段を発見てることである。成
人にこのような特異的免疫学的不応答を生じさせること
の意味は、組織移植、アレ?レギーの抑制および自己免
疫疾患の治療に主たる関係がある。
を生じる能力を、他の抗原に対する応答能は保持しなが
ら、選択的に欠失させる手段を発見てることである。成
人にこのような特異的免疫学的不応答を生じさせること
の意味は、組織移植、アレ?レギーの抑制および自己免
疫疾患の治療に主たる関係がある。
免疫抑制的療法、たとえば照射、抗すン7ヤ球グロブリ
ンまたは胸管ドレナージが寛容性の誘発に用イI6rシ
テtxり。タトエば、W、 O,Wiegle : A
dv。
ンまたは胸管ドレナージが寛容性の誘発に用イI6rシ
テtxり。タトエば、W、 O,Wiegle : A
dv。
■mmun−,16: 5)〜121(1973)。
G、R,Shellam : Immun010g7.
17 :267〜27[1(1969)に記載されてい
るとおりである。
17 :267〜27[1(1969)に記載されてい
るとおりである。
YT8191.1と命名された、マウスチーヘルパー細
胞上のL5T4 (CD4 )分子に対するラットモノ
クロナール抗体の製造は、S、P、Cobboldらに
より、Hature、 312 、548〜551(1
984)に報告されている。さらに、D、P。
胞上のL5T4 (CD4 )分子に対するラットモノ
クロナール抗体の製造は、S、P、Cobboldらに
より、Hature、 312 、548〜551(1
984)に報告されている。さらに、D、P。
Dialynasらは、同じくT−ヘルパー細胞上のL
3T4分子に対するG K 1.5と命名されたラット
モノクロナール抗体の性状を、J、工mmun、 。
3T4分子に対するG K 1.5と命名されたラット
モノクロナール抗体の性状を、J、工mmun、 。
131:2445〜2451 (1983)および工m
mu、Rev、、 47 : 29〜56 (1983
)に記載している。L3T4分子とはマウス(’D4分
子に与えられた名称である。丁べでの哺乳類の棟にはT
−ヘルパー細胞上にODJタイプの分子が存在する。マ
ウスをこのようなモノクロナール抗体で処理すると、血
液およびリンパ組織からT−ヘルパー細胞が急速に消失
し、ついである範囲の免疫機能に免疫抑制を生じる。後
者については、S、 P、 0obboldほか(上述
)およびり、 O,Wofsyほか(J、工mmun、
、 135 : 1698〜1701 。
mu、Rev、、 47 : 29〜56 (1983
)に記載している。L3T4分子とはマウス(’D4分
子に与えられた名称である。丁べでの哺乳類の棟にはT
−ヘルパー細胞上にODJタイプの分子が存在する。マ
ウスをこのようなモノクロナール抗体で処理すると、血
液およびリンパ組織からT−ヘルパー細胞が急速に消失
し、ついである範囲の免疫機能に免疫抑制を生じる。後
者については、S、 P、 0obboldほか(上述
)およびり、 O,Wofsyほか(J、工mmun、
、 135 : 1698〜1701 。
1985)による報告がある。この報告では、このよう
なモノクロナール抗体の長期作用について研究されてい
る。D、 O,’1FOf87ら(上述)はL3T4欠
失動物が蛋白質抗原による免疫処置に対でる応答を欠く
ことを報告している。
なモノクロナール抗体の長期作用について研究されてい
る。D、 O,’1FOf87ら(上述)はL3T4欠
失動物が蛋白質抗原による免疫処置に対でる応答を欠く
ことを報告している。
活性化T−細胞上の工L−2受容体(tac受容体また
はCD25)に対するヒトモノクロナール抗体について
は、たとえばσchiyamaほかの報告(J、 ■m
munology、 1 2 (5= pl 3
63. 1 981)によって公知である。抗工L−2
受容体(CD25)に対するマウスモノクロナール抗体
についても文献(たとえばKi rkmIILin、
R,Lほか: 、T、BXI)、Moa、1162 :
p385.1985)に記載されている。
はCD25)に対するヒトモノクロナール抗体について
は、たとえばσchiyamaほかの報告(J、 ■m
munology、 1 2 (5= pl 3
63. 1 981)によって公知である。抗工L−2
受容体(CD25)に対するマウスモノクロナール抗体
についても文献(たとえばKi rkmIILin、
R,Lほか: 、T、BXI)、Moa、1162 :
p385.1985)に記載されている。
この研究には、このようなモノクロナール抗体で処理さ
れたマウスでインターロイキン2の結合が阻害され、こ
れにより免疫抑制がもたらされることが示されている。
れたマウスでインターロイキン2の結合が阻害され、こ
れにより免疫抑制がもたらされることが示されている。
本発明者らは、ヘルパーTa胞上のCD4分子に対する
モノクロナール抗体を営むワクチンで鴫乳類動物を短期
間処理すると、ある種の自己免疫疾患に驚くべきことに
好ましい反応を示すことを発見し、本発明を完成した。
モノクロナール抗体を営むワクチンで鴫乳類動物を短期
間処理すると、ある種の自己免疫疾患に驚くべきことに
好ましい反応を示すことを発見し、本発明を完成した。
さらに驚くべきことに、本発明者らは、ある種のモノク
ロナール抗体が一次抗原に対する寛容性を産生できるこ
とを発見した。たとえばマウスのよ5な哺乳類動物を、
抗−〇D4療法中または直前に一次抗原のチャレンジに
暴すと、新たに一次抗原によるチャレンジを行った場会
、抗−CD4療法完了後、その−次抗原に対する寛容性
を生じる。
ロナール抗体が一次抗原に対する寛容性を産生できるこ
とを発見した。たとえばマウスのよ5な哺乳類動物を、
抗−〇D4療法中または直前に一次抗原のチャレンジに
暴すと、新たに一次抗原によるチャレンジを行った場会
、抗−CD4療法完了後、その−次抗原に対する寛容性
を生じる。
同様に、本発明者らは、抗−CD25(抗工ll−2受
容体)モノクロナール抗体による布速も、処置動物に一
次抗原に対する寛容性を生じることを発見した。
容体)モノクロナール抗体による布速も、処置動物に一
次抗原に対する寛容性を生じることを発見した。
したがつで、本発明はその第一の態様として、哨乳類動
物の免疫応答を修飾jるための寛容原性ワクチンの製造
に際して、寛容原性wIJ質としてのモノクロナール抗
体の使用を提供する。
物の免疫応答を修飾jるための寛容原性ワクチンの製造
に際して、寛容原性wIJ質としてのモノクロナール抗
体の使用を提供する。
本明細書において用いられる寛容原性ワクチンの暗は、
哺乳@1a物に投与した揚会そり凭役応答を修飾する医
薬組成物と定義される。
哺乳@1a物に投与した揚会そり凭役応答を修飾する医
薬組成物と定義される。
好ましいモノクロナール抗体は、哺乳類動物のT細胞上
の抗原に対する抗体である。
の抗原に対する抗体である。
T−ヘルパー細胞または活性化T細胞のいずれか上の抗
原に対するモノクロナール抗体が好ましい。とくに、抗
−CD4モノクロナールまたは抗−(1!D25モノク
ロナールから選ばれるモノクロナール抗体が好ましい。
原に対するモノクロナール抗体が好ましい。とくに、抗
−CD4モノクロナールまたは抗−(1!D25モノク
ロナールから選ばれるモノクロナール抗体が好ましい。
最も好ましいモノクロナール抗体は抗−CD4モノクロ
ナール抗体である。
ナール抗体である。
本発明の他の態様においては、異常な免疫応答を呈して
いる対象動物のヘルパーT細胞集団を限られた期間有意
に欠失させ、異常な免疫応答を有意な程度に正常化する
のに十分歓の寛容原性物質としてモノクロナール抗体を
官有する寛容原性ワクチンで、対象動物を処置する方法
を提供する。
いる対象動物のヘルパーT細胞集団を限られた期間有意
に欠失させ、異常な免疫応答を有意な程度に正常化する
のに十分歓の寛容原性物質としてモノクロナール抗体を
官有する寛容原性ワクチンで、対象動物を処置する方法
を提供する。
好ましい寛容原性ワクチンはヘルパーTリンパ球上のC
D4分子に対1−るモノクロナール抗体な官有する。
D4分子に対1−るモノクロナール抗体な官有する。
本発明はまた、寛容原注物質としてモノクロナール抗体
を官有する寛容原性ワクチンを対象動物に投与すること
を特徴とでる、対象動物の免疫応答を修飾でるための処
置方法に関する。この場合のワクチンの蓋は、対象動物
のT IJンパ球集団ヲ限られた期間、抗原での対象動
物のチャレンジ直前または中に有意に欠失させるのに十
分な量であり、対象動物中には’l’ IJンパ球の集
団それ自体の再確立が計容される倉である。
を官有する寛容原性ワクチンを対象動物に投与すること
を特徴とでる、対象動物の免疫応答を修飾でるための処
置方法に関する。この場合のワクチンの蓋は、対象動物
のT IJンパ球集団ヲ限られた期間、抗原での対象動
物のチャレンジ直前または中に有意に欠失させるのに十
分な量であり、対象動物中には’l’ IJンパ球の集
団それ自体の再確立が計容される倉である。
抗原に暴されてから予防免疫接種の開始までの期間は、
動物に強い免疫応答を発現させないようにしなければな
らない。5日を越えないことが好ましい。
動物に強い免疫応答を発現させないようにしなければな
らない。5日を越えないことが好ましい。
哺乳類動物としては、マウス、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ
およびヒトを挙げることができる。
およびヒトを挙げることができる。
本発明はさらに別の態様において、寛容原性モノクロナ
ール抗−体からなり、寛容原性ワクチンとして使用され
る医薬組成物を提供する。寛容原性モノクロナール抗体
は、抗−〇D4モノクロナール抗体または抗−CD25
モノクロナールi体のいずれかから選ばれるのが好まし
い。
ール抗−体からなり、寛容原性ワクチンとして使用され
る医薬組成物を提供する。寛容原性モノクロナール抗体
は、抗−〇D4モノクロナール抗体または抗−CD25
モノクロナールi体のいずれかから選ばれるのが好まし
い。
抗−CD4モノクロナール抗体を用いる場合、投与量は
、哺乳類動物のヘルパーT細胞集団を有意に欠失させる
の十分な量でなければならない。
、哺乳類動物のヘルパーT細胞集団を有意に欠失させる
の十分な量でなければならない。
抗−CD 25モノクロナール抗体を用いる場合、投与
量は、哺乳類動物の活性化T細胞集団を有意に欠失させ
るのに十分な鰍でなければならない。
量は、哺乳類動物の活性化T細胞集団を有意に欠失させ
るのに十分な鰍でなければならない。
抗−CD4モノクロナール抗体を官有する寛容原性ワク
チンで対象動物を処置する場合、処置は通常、ヘルパー
T細胞集団の集団を正常レベルの約20qb以下、好ま
しくは約10チ以下に減少させるように実施される。マ
ウスの場合、ヘルパー’l’ IJンパ球集団のこのよ
うな減少は、たとえば1回に抗体約20〜/kg体重の
程度の用量の一連の投与によって連取される。このよう
な寛容原性ワクチンの投与は1または2以上の用量を静
脈内または腹腔内に注射することにより行われる。
チンで対象動物を処置する場合、処置は通常、ヘルパー
T細胞集団の集団を正常レベルの約20qb以下、好ま
しくは約10チ以下に減少させるように実施される。マ
ウスの場合、ヘルパー’l’ IJンパ球集団のこのよ
うな減少は、たとえば1回に抗体約20〜/kg体重の
程度の用量の一連の投与によって連取される。このよう
な寛容原性ワクチンの投与は1または2以上の用量を静
脈内または腹腔内に注射することにより行われる。
1または2以上の出社の寛容原性ワクチンの十分な皺を
対象動物に投与すると、ヘルパーT IJンパ球の集団
が限られた期間欠失する。−般的には、この限られた期
間は少なくとも1日であり、約14日を越えない。現在
までの本発明者らの実験では、通常、寛容原性ワクチン
の投与は1〜約7日間、たとえば6日で十分なことが示
唆されている。ヘルパーT IJンパ球の所望の欠失が
毎日の注射で得られるようなワクチンの用量を選択する
のが便利である。
対象動物に投与すると、ヘルパーT IJンパ球の集団
が限られた期間欠失する。−般的には、この限られた期
間は少なくとも1日であり、約14日を越えない。現在
までの本発明者らの実験では、通常、寛容原性ワクチン
の投与は1〜約7日間、たとえば6日で十分なことが示
唆されている。ヘルパーT IJンパ球の所望の欠失が
毎日の注射で得られるようなワクチンの用量を選択する
のが便利である。
活性化T細胞の減少も、抗−C!D25モノクロナール
抗体からなる寛容原性ワクチンを用いて同様な方法で達
成できる。
抗体からなる寛容原性ワクチンを用いて同様な方法で達
成できる。
本発明の寛容原性ワクチンの投与の結果として、対象動
物にT IJンパ球の特異的集団が火山している間に、
対象動物に抗原を投与することもできる。
物にT IJンパ球の特異的集団が火山している間に、
対象動物に抗原を投与することもできる。
このような抗原は、注射、吸入、摂取、内移植または移
植によって投与できる。たとえば免役グロブリンが投与
させる。
植によって投与できる。たとえば免役グロブリンが投与
させる。
本発明者らの実験では、抗−L3T4(CD4)抗体で
の保護下に抗原を注射されたマウスは寛容性として遭遇
表出の記録を維持することか示され、また正常成熟マウ
スに免疫原型抗原で寛容性を6発することができた。
の保護下に抗原を注射されたマウスは寛容性として遭遇
表出の記録を維持することか示され、また正常成熟マウ
スに免疫原型抗原で寛容性を6発することができた。
リンパ球集団を欠失させる他のラットエgG2bモノク
ロナール抗体、たとえば抗−Thy 1または抗−L7
t 1も免疫抑制性であるが、このような免疫抑制性モ
ノクロナール抗体は、S、P、cobboldら(Aa
V、KXp、Mea、B101.+ 186 : 78
9〜795 vl 985 )により報告されているよ
うに、マウスでそれ自体に対する強い抗−プロブリン反
応を生じる。これに対し、いずれもラットエg02t)
モノクロナール抗体であるYTE1191.1おヨヒG
K1.5は、8. P、 Gobboldら(Natu
rel 312 :548〜551 、1984 )
、 D、O,Wofsyら(J、工mmun、、 13
5 : 1698〜1701 。
ロナール抗体、たとえば抗−Thy 1または抗−L7
t 1も免疫抑制性であるが、このような免疫抑制性モ
ノクロナール抗体は、S、P、cobboldら(Aa
V、KXp、Mea、B101.+ 186 : 78
9〜795 vl 985 )により報告されているよ
うに、マウスでそれ自体に対する強い抗−プロブリン反
応を生じる。これに対し、いずれもラットエg02t)
モノクロナール抗体であるYTE1191.1おヨヒG
K1.5は、8. P、 Gobboldら(Natu
rel 312 :548〜551 、1984 )
、 D、O,Wofsyら(J、工mmun、、 13
5 : 1698〜1701 。
1985 ) オヨD’ D、Wofsyら(:J−E
xplMedll 5) ”678〜391.1985
)、ならびにS、 P。
xplMedll 5) ”678〜391.1985
)、ならびにS、 P。
C0bb01dら(Adv、ip、Med、Biol、
、 186 : 789〜795.1985)によれば
in ’vivo テ抗りロプリン反応を生じない。す
なわち、抗−〇D4モノクロナール抗体は寛容原性ワク
チンの製造に好ゴしい。
、 186 : 789〜795.1985)によれば
in ’vivo テ抗りロプリン反応を生じない。す
なわち、抗−〇D4モノクロナール抗体は寛容原性ワク
チンの製造に好ゴしい。
本発明のワクチンの寛容原性は、モノクロナール抗体に
よる血清療法に重要な意味をもつ。適当な抗−L3T4
(CD4)モノクロナール抗体を含有するワクチンで患
者を血清療法の開始時に処置すると、このような血清療
法に使用されるモノクロナール抗体に対して患者生体に
正常時には生じる抗グロブリン反応を実質的に減少また
は完全に抑制することが可能になる。このような反応は
抗−GD25処置によっても達成される。
よる血清療法に重要な意味をもつ。適当な抗−L3T4
(CD4)モノクロナール抗体を含有するワクチンで患
者を血清療法の開始時に処置すると、このような血清療
法に使用されるモノクロナール抗体に対して患者生体に
正常時には生じる抗グロブリン反応を実質的に減少また
は完全に抑制することが可能になる。このような反応は
抗−GD25処置によっても達成される。
本発明者らは、抗−CD4モノクロナール抗体な含有す
る本発明のワクチンが多(の形の自己免疫疾患に伴う異
常免疫反応の矯正に重要な役割を果た丁ことも明らかに
した。従来の研究でも、D、Wofsyら<;r、Ex
p、yed−、、15): 678〜391゜1 9
8 5 ) 、 Waldor ら (sci
ence、 22 7 :415〜417 * 1
985 ) + G、E、Ranges ラ(J、FX
p。
る本発明のワクチンが多(の形の自己免疫疾患に伴う異
常免疫反応の矯正に重要な役割を果た丁ことも明らかに
した。従来の研究でも、D、Wofsyら<;r、Ex
p、yed−、、15): 678〜391゜1 9
8 5 ) 、 Waldor ら (sci
ence、 22 7 :415〜417 * 1
985 ) + G、E、Ranges ラ(J、FX
p。
Mθ(1,1162二 1105〜1110.1985
)および8. W、 Brostoffら(J、工mm
un、、 135 :1968〜1942.1985
)の報告にあるように抗−L3T4モノクロナール抗体
の免疫抑制効果について検討し、マウスおよびラットの
自己免疫疾患の寛解に抗−L3T4 (CD4 )モノ
クロナール抗体が価値あることが示されているが、本発
明のワクチンを使用した短期バーストの抗−L3 T4
(OD4 )療法が自己免疫疾患の治療に長期間にわ
たる有益な効果を生゛じ得ることはまったく驚(べきこ
とである。丁なわち、本発明者らは、いわゆるループス
マウス、すなわちヒトの癒狽性エリテマトーデスと多く
の点で同じ症状を呈する自己免疫疾患に罹病したマウス
の症状が4月齢において、2種の抗−L3T4(CD4
)モノクロナール抗体YTS191.1およびyTA3
v1の1週間毎日注射すると(1回用量はモノクロナー
ル抗体0.4qに相当)、寛解することを明らかにした
。処置群には6力月後まで、特別な配慮(たとえば抗体
の投与または環境の消毒)はしなかったにもかかわらず
死亡列は認められず、−方、対照動物はこの時点までに
少な(とも80%が死亡した。
)および8. W、 Brostoffら(J、工mm
un、、 135 :1968〜1942.1985
)の報告にあるように抗−L3T4モノクロナール抗体
の免疫抑制効果について検討し、マウスおよびラットの
自己免疫疾患の寛解に抗−L3T4 (CD4 )モノ
クロナール抗体が価値あることが示されているが、本発
明のワクチンを使用した短期バーストの抗−L3 T4
(OD4 )療法が自己免疫疾患の治療に長期間にわ
たる有益な効果を生゛じ得ることはまったく驚(べきこ
とである。丁なわち、本発明者らは、いわゆるループス
マウス、すなわちヒトの癒狽性エリテマトーデスと多く
の点で同じ症状を呈する自己免疫疾患に罹病したマウス
の症状が4月齢において、2種の抗−L3T4(CD4
)モノクロナール抗体YTS191.1およびyTA3
v1の1週間毎日注射すると(1回用量はモノクロナー
ル抗体0.4qに相当)、寛解することを明らかにした
。処置群には6力月後まで、特別な配慮(たとえば抗体
の投与または環境の消毒)はしなかったにもかかわらず
死亡列は認められず、−方、対照動物はこの時点までに
少な(とも80%が死亡した。
他の実験では、咄乳傾動物の一矢抗原に対する免役応答
を、抗原による第一のチャレンゲ直後に開始して本発明
のワクチンの短期間の注射を行うと、修飾できることが
明らかにされた。丁なわち、−次抗原としてヒトγ−グ
ロブリンを投与されたマウスに、ついでマウスヘルパー
チー9フ2球上のL3T4分子に対するモノクロナール
抗体による5日までの短期予防免疫接種な行うと、その
−次抗原に対する寛容性を発現する。こσ〕ような短期
の予防免疫接種はたとえば、6〜7日間毎日でよい。
を、抗原による第一のチャレンゲ直後に開始して本発明
のワクチンの短期間の注射を行うと、修飾できることが
明らかにされた。丁なわち、−次抗原としてヒトγ−グ
ロブリンを投与されたマウスに、ついでマウスヘルパー
チー9フ2球上のL3T4分子に対するモノクロナール
抗体による5日までの短期予防免疫接種な行うと、その
−次抗原に対する寛容性を発現する。こσ〕ような短期
の予防免疫接種はたとえば、6〜7日間毎日でよい。
同種移植片反応は臓器移植の主要な限界になっている。
これらは、移植組絨の拒絶として、また骨髄移植の場合
にも発現する、移植片−対一宿主疾患である。CD4モ
ノクロナールとCD8モノクロナールの併用療法を用い
ることにより、複微址移植抗原が異なる皮膚移植片に対
し長期間にわたる寛容性を生じさせることができた。本
発明者らの実験では、抗−L3T4(CD4)治療で長
期にわたる移植片の生存を達成できたが、抗−L3T4
(0’D4)による至適寛容性l1lO訪発には、さら
に他の免疫抑制剤の追加な要1゛る楊会があつた。
にも発現する、移植片−対一宿主疾患である。CD4モ
ノクロナールとCD8モノクロナールの併用療法を用い
ることにより、複微址移植抗原が異なる皮膚移植片に対
し長期間にわたる寛容性を生じさせることができた。本
発明者らの実験では、抗−L3T4(CD4)治療で長
期にわたる移植片の生存を達成できたが、抗−L3T4
(0’D4)による至適寛容性l1lO訪発には、さら
に他の免疫抑制剤の追加な要1゛る楊会があつた。
多くの実験で、完全な免疫学的寛容性の誘発にL3T4
(CD4 )のみに対するモノクロナール抗体の使用
で十分なことが明らかにされた。これは、L3T4(C
D4)陽性T−細胞はもっばらB?M胞の抗体産生の補
助に応答するが、他のL3T4(CD4)陰性T細胞は
別種の免疫応答に別個に関与するからである。これらの
他のT細胞もモノクロナール抗体によって認識される特
異的分子をその細胞表面に発現する。とくにLyt −
2(CD8 )および工L−2受容体(CD25)であ
る。本発明者らはマウスのモデルを用いた多くの実験で
、Lyt−,2またはIL2受容体に対するモノクロナ
ール抗体が、蛋白質抗原に対する寛容性の誘発に、L3
T4 (CD4 )モノクロナール抗体と併用した場合
、使用でき、不適正移植片に対してさえ有効であること
が明らかにされている。
(CD4 )のみに対するモノクロナール抗体の使用
で十分なことが明らかにされた。これは、L3T4(C
D4)陽性T−細胞はもっばらB?M胞の抗体産生の補
助に応答するが、他のL3T4(CD4)陰性T細胞は
別種の免疫応答に別個に関与するからである。これらの
他のT細胞もモノクロナール抗体によって認識される特
異的分子をその細胞表面に発現する。とくにLyt −
2(CD8 )および工L−2受容体(CD25)であ
る。本発明者らはマウスのモデルを用いた多くの実験で
、Lyt−,2またはIL2受容体に対するモノクロナ
ール抗体が、蛋白質抗原に対する寛容性の誘発に、L3
T4 (CD4 )モノクロナール抗体と併用した場合
、使用でき、不適正移植片に対してさえ有効であること
が明らかにされている。
以下の実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。
例1
本例は、胸腺機能正常マウスのYTS191.1〔抗−
L3T4(CD4)処置後の免疫担当性回復を示す。
L3T4(CD4)処置後の免疫担当性回復を示す。
8〜12週齢の雄性0BA10aマウスに、(DAXL
Oσ)Fl ラットの腹水を50%硫酸アンモニウム
で沈殿させて高免疫グロブリンとしたもの0.2−とし
てYT8191.1(1用量中の活性モノクロナール抗
体0.4■に相当)を、0(静脈内、1v)、1および
2(腹腔内、ip)8目に毎日注射してL3 T4陽1
qT細胞を欠失させた。対照には同じプロトコールで食
塩水を投与した。処置後種々の日に1群4匹のラットを
無作為に選び、熱凝集Ha GO,5■の1v投与で免
疫処置した。熱凝集HGGは群Oのルーサス陽性血清か
う、硫酸アンモニア沈殿、ついで0.0117ン酸ナト
リウム緩衝液pH8,0中イオン父換クロマトグラフイ
ーカラム(D H52,Whatman ) f遡シテ
浴出し、リン酸緩衝食塩溶液(PBS )中にm1R−
IFloqで透析し、ついで25分間66℃に加熱して
凝集させ、次に氷上で一夜インキユベートして精製した
( W、 O,Weigle : Adv、■mmun
、 1 、!S:5)〜121.1973参照)。マウ
スの尾静脈から免疫処置11日後に採血し、血清を一2
0℃に保存した。血清抗−HGG抗9体力価は、以下の
ようにして、酵素連結免疫吸着定量法(EL工SA)に
よって測定した。
Oσ)Fl ラットの腹水を50%硫酸アンモニウム
で沈殿させて高免疫グロブリンとしたもの0.2−とし
てYT8191.1(1用量中の活性モノクロナール抗
体0.4■に相当)を、0(静脈内、1v)、1および
2(腹腔内、ip)8目に毎日注射してL3 T4陽1
qT細胞を欠失させた。対照には同じプロトコールで食
塩水を投与した。処置後種々の日に1群4匹のラットを
無作為に選び、熱凝集Ha GO,5■の1v投与で免
疫処置した。熱凝集HGGは群Oのルーサス陽性血清か
う、硫酸アンモニア沈殿、ついで0.0117ン酸ナト
リウム緩衝液pH8,0中イオン父換クロマトグラフイ
ーカラム(D H52,Whatman ) f遡シテ
浴出し、リン酸緩衝食塩溶液(PBS )中にm1R−
IFloqで透析し、ついで25分間66℃に加熱して
凝集させ、次に氷上で一夜インキユベートして精製した
( W、 O,Weigle : Adv、■mmun
、 1 、!S:5)〜121.1973参照)。マウ
スの尾静脈から免疫処置11日後に採血し、血清を一2
0℃に保存した。血清抗−HGG抗9体力価は、以下の
ようにして、酵素連結免疫吸着定量法(EL工SA)に
よって測定した。
ポリビニルの微量滴定トレーを、HGG20g/ ml
P B 8各ウエルあたり50/で67℃にお0て6
0分間インキュベートし、PBSlo、05チ(v/v
) Tween 20 (stgma)で3回洗浄し、
つ0でP B S/ 0.02 % (w/v)ナトリ
ウムアシド中1%(w/ v )ウシ血清アルブミン(
BSA)で−夜プロックして、精製HGGによりコーテ
ィングした。トレーを洗浄し、ついで0.1%BSA/
PBS中試験血清の倍2]11希釈を各ウェルあたり5
1になるようにDOえ、20°Cで60分間インキュベ
ートシタ。各トレーをペルオキシダーゼ連結ウサイ抗−
ヒト免疫グロブリン(Dak o )の陽性コントロー
ルで滴定した。試験サンプルは中間洗浄後、種特異性ビ
オチン化ヒツジ抗−マウス免疫グロブリン(Amers
ham) 、ついでピオチン化ストレゾタビタジンおよ
びわさびペルオキシダーゼ複合体(Amersham)
いずれもPBSlo、1%BSA中1: 1.000希
釈で処理し、ウェルあたり50/で20°Cにおいて6
5分間インキュベートした。次にトレーを洗浄し、5分
間0−フェニレンジアミン(ウェルあたり1[]0/)
で展開し、ウェルあたり50/のQ、5 M H2SO
,を加えて反応を停止させた。490 nmの吸収を測
定し、結果をグラフにプロットし、陽性コントロールに
相当てる力価を読んだ。?−夕はマウスからの抗体力価
の幾何平均±8Dである。結果は第1図にまとめる。図
から明らかなように、L3T4欠失2日後に熱凝集ヒト
グロブリン(HGG )をマウスにチャレンジすると期
待されたように、−次抗体応答を生じなかった。しかし
ながら、12日1にチャレンジした場合は、強い一次抗
体応答を生じ、42日口の応答は非処置の対照と同一で
あった。
P B 8各ウエルあたり50/で67℃にお0て6
0分間インキュベートし、PBSlo、05チ(v/v
) Tween 20 (stgma)で3回洗浄し、
つ0でP B S/ 0.02 % (w/v)ナトリ
ウムアシド中1%(w/ v )ウシ血清アルブミン(
BSA)で−夜プロックして、精製HGGによりコーテ
ィングした。トレーを洗浄し、ついで0.1%BSA/
PBS中試験血清の倍2]11希釈を各ウェルあたり5
1になるようにDOえ、20°Cで60分間インキュベ
ートシタ。各トレーをペルオキシダーゼ連結ウサイ抗−
ヒト免疫グロブリン(Dak o )の陽性コントロー
ルで滴定した。試験サンプルは中間洗浄後、種特異性ビ
オチン化ヒツジ抗−マウス免疫グロブリン(Amers
ham) 、ついでピオチン化ストレゾタビタジンおよ
びわさびペルオキシダーゼ複合体(Amersham)
いずれもPBSlo、1%BSA中1: 1.000希
釈で処理し、ウェルあたり50/で20°Cにおいて6
5分間インキュベートした。次にトレーを洗浄し、5分
間0−フェニレンジアミン(ウェルあたり1[]0/)
で展開し、ウェルあたり50/のQ、5 M H2SO
,を加えて反応を停止させた。490 nmの吸収を測
定し、結果をグラフにプロットし、陽性コントロールに
相当てる力価を読んだ。?−夕はマウスからの抗体力価
の幾何平均±8Dである。結果は第1図にまとめる。図
から明らかなように、L3T4欠失2日後に熱凝集ヒト
グロブリン(HGG )をマウスにチャレンジすると期
待されたように、−次抗体応答を生じなかった。しかし
ながら、12日1にチャレンジした場合は、強い一次抗
体応答を生じ、42日口の応答は非処置の対照と同一で
あった。
例2
本例は、YTS191.1[抗−IJ3T4(OD4)
]がそれ自身の工g() 2b工tトープおよび同時に
与えた熱凝集HGGに応答を誘発しないことを示す。
]がそれ自身の工g() 2b工tトープおよび同時に
与えた熱凝集HGGに応答を誘発しないことを示す。
成熟雄性CBA10aマウスを1群5匹とし、例1と同
様にYTS191.10.6回注射で前処置しく群1.
4.5)、また対照には関連工gG 21)モノクロナ
ール抗体(YTH65,3,3,O。
様にYTS191.10.6回注射で前処置しく群1.
4.5)、また対照には関連工gG 21)モノクロナ
ール抗体(YTH65,3,3,O。
Bin(tonら: Transplantation
、 4 Q : 538〜543.1985の方法によ
って得られた抗−ヒトT2O00)(群2.6)または
食塩水(群6゜7.8)を同じプロトコールで投与した
。群5゜6および7には、2日目および6日目に例1と
同様に調製した熱凝集HGGを用量0.5■で腹腔内に
投与した。
、 4 Q : 538〜543.1985の方法によ
って得られた抗−ヒトT2O00)(群2.6)または
食塩水(群6゜7.8)を同じプロトコールで投与した
。群5゜6および7には、2日目および6日目に例1と
同様に調製した熱凝集HGGを用量0.5■で腹腔内に
投与した。
この前処置に絖いて、マウスに抗生物質(オキシテトラ
サイクリン50η/l!、テラマイシン、Pfizer
)を維持投与し、マウスには明らかな疾病はみられな
かった。12日目に丁べてのマウスから採血し、BLI
8Aで測定すると群6および7では強い一矢応答を示す
のに対し、群5ではHGGに対する抗体応答を示さない
ことにより、抗−L3T4処置の効果を確認した。42
日目および52日目に、YTH3,2,6(抗−CD7
゜■gG2b)、Y TH53,1,4(抗ヒト赤血球
IgG21) )まタハHa Gノミ11%凝集型o、
s mitptMnF’3投与して免疫処置した。YT
H3,2,6はHoWaldmanほか(Adv、KX
p、Med、B101.、186 :869〜875.
1985 >の記載した方法により製造した。YTH3
,2,6およびy T H53,1,4はD A X
LOIJOFI 7 ’) ) 0)MJt水カラ、硫
酸アンモニウム沈殿、0.01Mリン酸ナトリウム緩衝
液−8,0中イオン交換クロマトグラフイー(D 11
1! 52 、 Whatman ) ライで上述ノ熱
凝集KJ。
サイクリン50η/l!、テラマイシン、Pfizer
)を維持投与し、マウスには明らかな疾病はみられな
かった。12日目に丁べてのマウスから採血し、BLI
8Aで測定すると群6および7では強い一矢応答を示す
のに対し、群5ではHGGに対する抗体応答を示さない
ことにより、抗−L3T4処置の効果を確認した。42
日目および52日目に、YTH3,2,6(抗−CD7
゜■gG2b)、Y TH53,1,4(抗ヒト赤血球
IgG21) )まタハHa Gノミ11%凝集型o、
s mitptMnF’3投与して免疫処置した。YT
H3,2,6はHoWaldmanほか(Adv、KX
p、Med、B101.、186 :869〜875.
1985 >の記載した方法により製造した。YTH3
,2,6およびy T H53,1,4はD A X
LOIJOFI 7 ’) ) 0)MJt水カラ、硫
酸アンモニウム沈殿、0.01Mリン酸ナトリウム緩衝
液−8,0中イオン交換クロマトグラフイー(D 11
1! 52 、 Whatman ) ライで上述ノ熱
凝集KJ。
って精製した。58日目にマウスの尾静脈から採血し、
血清を一20℃に保存した。各免疫処置Ag(YTH6
,2,6,YTH56,1,4またはHGG )に対す
る抗体の血清力価は、例1と同様にKLI日Aで測定し
た。ラット免疫グロブリンに対するマウスモノクロナー
ル抗体(norig7.16、i NOrigl、1.
6<いずれもN、 M。
血清を一20℃に保存した。各免疫処置Ag(YTH6
,2,6,YTH56,1,4またはHGG )に対す
る抗体の血清力価は、例1と同様にKLI日Aで測定し
た。ラット免疫グロブリンに対するマウスモノクロナー
ル抗体(norig7.16、i NOrigl、1.
6<いずれもN、 M。
Agelほか: J、 Immun、、14eth、、
69 : 207〜214.1984の記載により得
られる抗−ラットエgG2bである)およびmar 1
8.5 (LL、 Lan1erはカニ Hybrid
oma、 1 : 125〜130.1982のdピ載
により得られる抗−ラッ゛ト軽鎖)を、抗−ラットエg
G2b抗体応答の測定用対照陽性コントロールとして用
いた。データは5匹のマウスからの抗体力価の幾何平均
±8Dである。第2(a)Igに示すよ5に、モウスを
YT8191%1または関連モノクロナール抗体、ある
いは食塩水で前処置し、ついで42日後にマウス細胞に
結合活性をもたな02種の異なる熱凝集工gG2bモノ
クロナール(YTH;ろ、2.6およびYTH53,1
,4)のいずれかで免疫処置したところ、抗−L3 T
4処置マウス(詳1)では対照(群2および3)と異な
り、抗−グロブリン応答が検出できなかった。
69 : 207〜214.1984の記載により得
られる抗−ラットエgG2bである)およびmar 1
8.5 (LL、 Lan1erはカニ Hybrid
oma、 1 : 125〜130.1982のdピ載
により得られる抗−ラッ゛ト軽鎖)を、抗−ラットエg
G2b抗体応答の測定用対照陽性コントロールとして用
いた。データは5匹のマウスからの抗体力価の幾何平均
±8Dである。第2(a)Igに示すよ5に、モウスを
YT8191%1または関連モノクロナール抗体、ある
いは食塩水で前処置し、ついで42日後にマウス細胞に
結合活性をもたな02種の異なる熱凝集工gG2bモノ
クロナール(YTH;ろ、2.6およびYTH53,1
,4)のいずれかで免疫処置したところ、抗−L3 T
4処置マウス(詳1)では対照(群2および3)と異な
り、抗−グロブリン応答が検出できなかった。
同様に、抗−L3T4保謙下にHGGを投与すると、こ
の抗原による再チャレンジにその後応答しなかった(群
53.第2(9図)。抗−L3T4を投与されたが初期
14 G’ Gの″′記録”用量を投与しないマウス(
群2)は対照(群6〜8)と同じくその後のHGGチャ
レンジに応答した。
の抗原による再チャレンジにその後応答しなかった(群
53.第2(9図)。抗−L3T4を投与されたが初期
14 G’ Gの″′記録”用量を投与しないマウス(
群2)は対照(群6〜8)と同じくその後のHGGチャ
レンジに応答した。
同様の結果は別のドナーから誘導されたHGGでも得ら
れた。その後の血液は寛容性マウスにおいて免疫応答を
示さなかった。
れた。その後の血液は寛容性マウスにおいて免疫応答を
示さなかった。
例3
本例は、不応答のラットエgG2bおよびHGGに対す
る特異性を示す。
る特異性を示す。
成熟雄性OB A / oaマウスを第2(a)図にお
ける詳1と同様YT8191.1(抗−L3T4抗体〕
前処置によりラットエgG2bに、またはYTS191
ζ1+凝集HGG(抗−L3T4抗体十HGG)により
jjg 2 (1))図における群5と同様に前処置し
てHGGに不応答にする。不応答の誘導後42日目およ
び5゛2日目に、これらのマウスと年齢対応の対照とを
HGG、OGGまたはYTH5,2,6(ラットエgG
2b)の熱凝集型0.5■の腹腔内投与で免疫処置し、
ついで58日目に採血した。ニワトリクロプリンはMi
les Laboratories カラ入手し、上述
したと同様に熱凝集させた。血清な−20°Cに保存し
、抗体力価はEL工SAでflllJ定した。?−夕は
5匹のマウスからの抗体力価の幾何平均上SDである。
ける詳1と同様YT8191.1(抗−L3T4抗体〕
前処置によりラットエgG2bに、またはYTS191
ζ1+凝集HGG(抗−L3T4抗体十HGG)により
jjg 2 (1))図における群5と同様に前処置し
てHGGに不応答にする。不応答の誘導後42日目およ
び5゛2日目に、これらのマウスと年齢対応の対照とを
HGG、OGGまたはYTH5,2,6(ラットエgG
2b)の熱凝集型0.5■の腹腔内投与で免疫処置し、
ついで58日目に採血した。ニワトリクロプリンはMi
les Laboratories カラ入手し、上述
したと同様に熱凝集させた。血清な−20°Cに保存し
、抗体力価はEL工SAでflllJ定した。?−夕は
5匹のマウスからの抗体力価の幾何平均上SDである。
結果は第3図にプロットした。
図から明らかなように、抗−L3T4の保護下にCGG
を投与し、HGGに対して不応答としたマウスはCGa
には正常に応答した。不応答の状態は投与抗原に対する
真の寛容性とみられた。
を投与し、HGGに対して不応答としたマウスはCGa
には正常に応答した。不応答の状態は投与抗原に対する
真の寛容性とみられた。
例4
本例は、YOTLD 140.2 ”W工gG2t)、
抗工り一2受容体工gG2c Mabが、同時に与えた
熱凝集HGGiC対し不応答を誘4′1″ることを示す
ものである。
抗工り一2受容体工gG2c Mabが、同時に与えた
熱凝集HGGiC対し不応答を誘4′1″ることを示す
ものである。
成熟雄性CBA/Caマウスを1群5匹とし、群1)は
YOTLD 45.1 (抗−IL−2R工gG 20
Mab )、群2)はYOTLD 140−2 aw工
gG2b(抗−■L−2R工g()2bMab ) 、
詳6)はYTH6,2,6(抗−CD7工gG 2b
、マウス細胞に対しては交差反応を示さない)の6同静
脈内注射(日0,6および6)で前処理し、群4)には
同じプロトコールで食塩水を与えた。すべて200μL
中2■である。各群に、熱凝集HGGの記録用量(20
0μL中/■)を日1に静脈内投与した。
YOTLD 45.1 (抗−IL−2R工gG 20
Mab )、群2)はYOTLD 140−2 aw工
gG2b(抗−■L−2R工g()2bMab ) 、
詳6)はYTH6,2,6(抗−CD7工gG 2b
、マウス細胞に対しては交差反応を示さない)の6同静
脈内注射(日0,6および6)で前処理し、群4)には
同じプロトコールで食塩水を与えた。すべて200μL
中2■である。各群に、熱凝集HGGの記録用量(20
0μL中/■)を日1に静脈内投与した。
第8日および14日にマウスの尾静脈から採血し、血清
を用時まで一20℃に保存した。42日目および50日
目に、マウスを、熱凝集HGGでHG()Ic対して免
疫処置し、例1と同様にEL工SAで評価した。
を用時まで一20℃に保存した。42日目および50日
目に、マウスを、熱凝集HGGでHG()Ic対して免
疫処置し、例1と同様にEL工SAで評価した。
第4図に示すように、YC!TLD 140.2 BW
zgG2bおよびHGGで前処置し、ついで42日目お
よび50日目に再チャレンジを行ったマウスはHGGK
対して応答しなかった(p(0,[11)。
zgG2bおよびHGGで前処置し、ついで42日目お
よび50日目に再チャレンジを行ったマウスはHGGK
対して応答しなかった(p(0,[11)。
HGGの記録用蓋を日1に投与された他の群は丁べて、
HG’Gに対して食塩対照群C鮮4ンと同様に強く反応
した。以後の血液は寛容性マウスにおける後の免疫応答
を示さなかった。
HG’Gに対して食塩対照群C鮮4ンと同様に強く反応
した。以後の血液は寛容性マウスにおける後の免疫応答
を示さなかった。
例5
本例は不適合皮膚移植に対する寛容性を生じさセルt、
:メQ)、L 3 T 4 (CD 4 ) 、L7t
−2(CD8)および工L−2(CD25 )受容体モ
ノクロナール抗体の併用例を示すものである。
:メQ)、L 3 T 4 (CD 4 ) 、L7t
−2(CD8)および工L−2(CD25 )受容体モ
ノクロナール抗体の併用例を示すものである。
雄性OB A / ca−マウス(8〜12週齢)に、
不適合B p、 L B / cマウスから尾部皮膚移
植を行い、同時に1週間に6回のモノクロナール抗体の
注射な4週間行った。最初の5回の注射は静脈内投与と
し、以後の注射は腹腔内注射とした。対照群1には抗体
を投与せず、群2にはL7t −2< CD8)抗体<
’I’YS169.4.2+y’rs156%八7へ
1回あたりそれぞれ25g)、群6にはL3T4(CD
4)抗体(YT8191.1.2十YTA3,1.1回
あたり25,9)、群4には抗−工L−2受容体抗体(
YOTLD45.1.1回あたり200& )を投与し
た。明らかなように、単独の抗体はいずれも、皮膚移植
に対する寛容性を発揮するのに十分ではなかったが、抗
−L)T4では移植片の有意に長い生存が認められた。
不適合B p、 L B / cマウスから尾部皮膚移
植を行い、同時に1週間に6回のモノクロナール抗体の
注射な4週間行った。最初の5回の注射は静脈内投与と
し、以後の注射は腹腔内注射とした。対照群1には抗体
を投与せず、群2にはL7t −2< CD8)抗体<
’I’YS169.4.2+y’rs156%八7へ
1回あたりそれぞれ25g)、群6にはL3T4(CD
4)抗体(YT8191.1.2十YTA3,1.1回
あたり25,9)、群4には抗−工L−2受容体抗体(
YOTLD45.1.1回あたり200& )を投与し
た。明らかなように、単独の抗体はいずれも、皮膚移植
に対する寛容性を発揮するのに十分ではなかったが、抗
−L)T4では移植片の有意に長い生存が認められた。
第5図から明らかなように、抗−L3 T 4および抗
L7t −2(群5)または抗−L3T4抗−工L−2
受容体抗体(群6)を同時に(上記したと同用量)与え
ると移植片の生存ははるかに改善された。6種の丁べて
のモノクロナール抗体を組合せた場合のみ、マウスは不
適合皮膚移植片を同一化して維持し、その後の処置を必
要としなかった(群7)。
L7t −2(群5)または抗−L3T4抗−工L−2
受容体抗体(群6)を同時に(上記したと同用量)与え
ると移植片の生存ははるかに改善された。6種の丁べて
のモノクロナール抗体を組合せた場合のみ、マウスは不
適合皮膚移植片を同一化して維持し、その後の処置を必
要としなかった(群7)。
これは、至適の抗−L3T4(CD4抗体)による寛容
性誘発を得るには、さらに他の免疫抑制剤、と(に他の
モノクロナール抗体の追加を要する場合があることを示
している。
性誘発を得るには、さらに他の免疫抑制剤、と(に他の
モノクロナール抗体の追加を要する場合があることを示
している。
例6
本実施例は、寛容原性モノクロナール抗体を用いて寛容
性ワクチンを製造する場合の代表的医薬製剤を例示する
ものである。
性ワクチンを製造する場合の代表的医薬製剤を例示する
ものである。
寛容原性ワクチンは、無菌の、パイロジエンを言まない
、また他の異常な壽物を宮まないものであって一滅菌パ
イアル中に凍結乾燥した型で提供される。
、また他の異常な壽物を宮まないものであって一滅菌パ
イアル中に凍結乾燥した型で提供される。
各バイアルには滅菌された凍結乾燥、寛容原性モノクロ
ナール抗体約5■をf%する。モノクロナール抗体の正
確な鍵は、各バイアルに表示される。
ナール抗体約5■をf%する。モノクロナール抗体の正
確な鍵は、各バイアルに表示される。
抗体は、食塩(0,2M)、L−ヒスチゾン(2D m
M ) 、ンルビトーA/ (1% vr/v)および
ヒト血清アルブミン(1%w/v )を言む溶液2fI
Itから凍結乾燥される。したがって、各バイアルには
、食塩26.4■、L−ヒスチジン6.2岬、ンルビト
ール20■およびヒト血清アルブミン20■を、モノク
ロナール抗体のほかにさ有する。
M ) 、ンルビトーA/ (1% vr/v)および
ヒト血清アルブミン(1%w/v )を言む溶液2fI
Itから凍結乾燥される。したがって、各バイアルには
、食塩26.4■、L−ヒスチジン6.2岬、ンルビト
ール20■およびヒト血清アルブミン20■を、モノク
ロナール抗体のほかにさ有する。
バイアルは再生まで2〜8℃の冷蔵庫に保存すべきであ
る。
る。
2tltの注射用水で再生後は可能な限り速やかに使用
する。
する。
例7
本例は、寛容原性モノクロナール抗体および治療モノク
ロナール抗体からなる本発明の医薬製剤を例示する。
ロナール抗体からなる本発明の医薬製剤を例示する。
本製剤は、無菌の、パイロジエンを言まない、また異常
な獲物を言まないものであって、滅菌バイアル中に凍結
乾燥した型で提供される。
な獲物を言まないものであって、滅菌バイアル中に凍結
乾燥した型で提供される。
寛容原性抗体(たとえば、抗−CD4)および治療抗体
(たとえば、抗−CD8)を塩化ナトリウム(0,:2
z、L−ヒスチジン(2[1mM)、/ルビトール(1
4W/V)およびヒト血清アルブミン(1%W/V)を
言む浴液に爵かし、次いで、この溶液を凍結乾燥させる
。
(たとえば、抗−CD8)を塩化ナトリウム(0,:2
z、L−ヒスチジン(2[1mM)、/ルビトール(1
4W/V)およびヒト血清アルブミン(1%W/V)を
言む浴液に爵かし、次いで、この溶液を凍結乾燥させる
。
第1図は例1に示″″f実験の結果を、第2図は例2に
示″″r実験の結果を、第3図は例乙に示す実験の結果
を、第4図は例4に示す実験の結果を、第5A図及び第
5B図は、例5に示す実験の結果を示した図である。
示″″r実験の結果を、第3図は例乙に示す実験の結果
を、第4図は例4に示す実験の結果を、第5A図及び第
5B図は、例5に示す実験の結果を示した図である。
Claims (12)
- (1)哺乳類動物における免疫応答を修飾するための寛
容原性ワクチンの製造に際しての免疫寛容原としてのモ
ノクロナール抗体の使用 - (2)モノクロナール抗体は哺乳類動物のT細胞におけ
る抗原に対する抗体である特許請求の範囲第1項に記載
の使用 - (3)モノクロナール抗体はT−ヘルパー細胞または活
性化T−細胞のいずれかにおける抗原に対する抗体であ
る特許請求の範囲第1項または第2項のいずれかに記載
の使用 - (4)モノクロナール抗体は抗−CD4モノクロナール
抗体である特許請求の範囲第1項から第3項までのいず
れかに記載の使用 - (5)モノクロナール抗体は抗−CD25モノクロナー
ル抗体である特許請求の範囲第1項から第3項までのい
ずれかに記載の使用 - (6)免疫応答は、哺乳類動物のT−ヘルパー細胞集団
を限られた期間有意に欠失させることにより修飾する特
許請求の範囲第1項から第4項までのいずれかに記載の
使用 - (7)免疫応答は、哺乳類動物の活性化T−細胞集団を
限られた期間有意に欠失させることにより修飾する特許
請求の範囲第1項から第3項までまたは第5項のいずれ
かに記載の使用 - (8)哺乳類動物における免疫応答は、ワクチンの投与
直前または投与中に存在する抗原に対するその応答を、
免疫応答が上記抗原に対し寛容性を示すように修飾する
特許請求の範囲第1項から第7項までのいずれかに記載
の使用 - (9)寛容原性モノクロナール抗体からなる寛容原性ワ
クチンとして使用するための医薬組成物 - (10)寛容原モノクロナールは抗−CD4モノクロナ
ールまたは抗−CD25モノクロナールのいずれかであ
る特許請求の範囲第9項に記載の医薬組成物 - (11)哺乳動物における免疫応答を修飾するための寛
容原性モノクロナール抗体および治療モノクロナール抗
体からなる医薬組成物 - (12)寛容原性モノクロナール抗体が抗−CD4モノ
クロナール抗体または抗−CD25モノクロナール抗体
である特許請求の範囲第11項の組成物
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB868608068A GB8608068D0 (en) | 1986-04-02 | 1986-04-02 | Monoclonal antibodies |
GB8608068 | 1986-04-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS632934A true JPS632934A (ja) | 1988-01-07 |
JP2562141B2 JP2562141B2 (ja) | 1996-12-11 |
Family
ID=10595565
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62082202A Expired - Lifetime JP2562141B2 (ja) | 1986-04-02 | 1987-04-02 | モノクロナ−ル抗体 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01172345A (ja) * | 1987-12-02 | 1989-07-07 | Becton Dickinson & Co | 移植片対宿主病を防ぐための薬剤キット |
JPH04505919A (ja) * | 1989-05-31 | 1992-10-15 | ザ・ウエルカム・ファンデーション・リミテッド | トレランスを誘導するためのモノクローナル抗体 |
JPH0584082A (ja) * | 1990-10-18 | 1993-04-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | 抗体遺伝子の可変部をコードするdnaフラグメントの単離法、キメラ抗体遺伝子の製法、キメラ抗体の取得法及び医薬の製法 |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2616330B1 (fr) * | 1987-06-12 | 1990-12-21 | Immunotech Sa | Agent actif et medicament en contenant destines a prevenir ou a combattre le rejet de greffe d'organe chez l'homme |
WO1989001340A1 (en) * | 1987-08-17 | 1989-02-23 | The United States Of America, As Represented By Th | Method for treating malignancy and autoimmune disorders in humans |
CA1335792C (en) * | 1987-08-18 | 1995-06-06 | Chaim O. Jacob | Method and dosage form using an antagonist to gamma interferon to control mhc-associated autoimmune disease |
EP0414816B1 (en) * | 1988-05-19 | 1994-07-27 | The Beth Israel Hospital Association | Induction of tolerance to a foreign antigen |
US5152980A (en) * | 1988-05-19 | 1992-10-06 | The Beth Israel Hospital Association | Induction of tolerance to a foreign antigen IL-2 receptor-binding substances |
US7037496B2 (en) | 1989-12-27 | 2006-05-02 | Centocor, Inc. | Chimeric immunoglobulin for CD4 receptors |
CA2015515C (en) | 1990-01-03 | 1999-12-07 | Jean-Marie Saint-Remy | Pharmaceutical compositions containing antigen-antibody complexes and uses therefor |
DE4143214A1 (de) * | 1991-07-25 | 1993-01-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Synergistisch wirkende antikoerperzusammensetzung |
US6270766B1 (en) | 1992-10-08 | 2001-08-07 | The Kennedy Institute Of Rheumatology | Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease |
GB9312315D0 (en) * | 1993-06-15 | 1993-07-28 | Poston Robin | Leukocyte adhesion assay |
PT840618E (pt) * | 1995-05-18 | 2003-08-29 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Inducao de tolerancia imunologica atraves de anticorpos anti-cd4 nao-depletores |
ATE297702T1 (de) | 1995-10-26 | 2005-07-15 | Paul P Latta | Induktion von immunologischer toleranz |
AU3044697A (en) * | 1997-06-24 | 1999-01-04 | Norman Godin | A composition for specific immunoprotection and method for obtaining said comp osition |
AU2003213963A1 (en) * | 2002-04-08 | 2003-10-27 | The John P. Robarts Research Institute | Method of treating or preventing autoimmune disease |
GB0314461D0 (en) * | 2003-06-20 | 2003-07-23 | Isis Innovation | Suppression of transplant rejection |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4381295A (en) * | 1979-04-26 | 1983-04-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Monoclonal antibody to human helper T cells and methods of preparing same |
US4550086A (en) * | 1983-02-16 | 1985-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Monoclonal antibodies that recognize human T cells |
US4681760A (en) * | 1985-04-17 | 1987-07-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of conferring immunotolerance to a specific antigen |
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-
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-
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- 1987-04-02 JP JP62082202A patent/JP2562141B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE=1985 * |
JOURNAL OF NEUROIMMUNOLOGY=1986 * |
THE JOURNAL OF IMMUNOLOGY=1981 * |
THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE=1981 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01172345A (ja) * | 1987-12-02 | 1989-07-07 | Becton Dickinson & Co | 移植片対宿主病を防ぐための薬剤キット |
JPH0653684B2 (ja) * | 1987-12-02 | 1994-07-20 | ベクトン・ディッキンソン・アンド・カンパニー | 移植片対宿主病を防ぐための薬剤キット |
JPH04505919A (ja) * | 1989-05-31 | 1992-10-15 | ザ・ウエルカム・ファンデーション・リミテッド | トレランスを誘導するためのモノクローナル抗体 |
JPH0584082A (ja) * | 1990-10-18 | 1993-04-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | 抗体遺伝子の可変部をコードするdnaフラグメントの単離法、キメラ抗体遺伝子の製法、キメラ抗体の取得法及び医薬の製法 |
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EP0240344A2 (en) | 1987-10-07 |
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