JPS63287798A - 保護ペプチド - Google Patents
保護ペプチドInfo
- Publication number
- JPS63287798A JPS63287798A JP12095187A JP12095187A JPS63287798A JP S63287798 A JPS63287798 A JP S63287798A JP 12095187 A JP12095187 A JP 12095187A JP 12095187 A JP12095187 A JP 12095187A JP S63287798 A JPS63287798 A JP S63287798A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- boc
- added
- bzl
- lys
- tos
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 42
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 6
- GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical group C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OC1CCCCC1 GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract 4
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 70
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 69
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 34
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 34
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 34
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 33
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 23
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 Phenacyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 9
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical class [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene chloride Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N (2s,3r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N 0.000 description 3
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CKGCFBNYQJDIGS-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-azaniumyl-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CKGCFBNYQJDIGS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000581940 Homo sapiens Napsin-A Proteins 0.000 description 1
- 101000911790 Homo sapiens Sister chromatid cohesion protein DCC1 Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027343 Napsin-A Human genes 0.000 description 1
- 101150064053 Rffl gene Proteins 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 102100027040 Sister chromatid cohesion protein DCC1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- GGNALUCSASGNCK-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-ol Chemical compound O=C=O.CC(C)O GGNALUCSASGNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- YALHCTUQSQRCSX-UHFFFAOYSA-N sulfane sulfuric acid Chemical compound S.OS(O)(=O)=O YALHCTUQSQRCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Birds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、医薬品又は化粧品として有用なペプチドを工
業的に有利に合成する際に有用な新規な中間体に関する
ものである。
業的に有利に合成する際に有用な新規な中間体に関する
ものである。
最近のペプチドホルモンに関する研究の進歩により、消
化官に存在するペプチドホルモンの多くば、脳にも存在
し、逆に脳で発見されたホルモンの多数が消化官にも認
められることが判り、これらのホルモンは脳−腸管ペプ
チド(Brain−gut peptide)と呼称さ
れ、これらホルモンに関する研究が神経内分泌学として
脚光を浴びている。
化官に存在するペプチドホルモンの多くば、脳にも存在
し、逆に脳で発見されたホルモンの多数が消化官にも認
められることが判り、これらのホルモンは脳−腸管ペプ
チド(Brain−gut peptide)と呼称さ
れ、これらホルモンに関する研究が神経内分泌学として
脚光を浴びている。
脳−腸管ペプチドのオクタコサペプチドは1974年ブ
イ・ムソト(V、Mutt)等(ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・バイオケミストリー(Eur。
イ・ムソト(V、Mutt)等(ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・バイオケミストリー(Eur。
J、 Biochem、)、 42.581(1974
) )により発見された28個のアミノ酸残基からなる
分子量3325.8のペプチドで、次の構造式N)に示
すようなアミノ酸配列を有する。
) )により発見された28個のアミノ酸残基からなる
分子量3325.8のペプチドで、次の構造式N)に示
すようなアミノ酸配列を有する。
、H−旧s −3er−Asp−Aha−Val −P
he−Thr−Asp−Asn −Tyr −Thr−
八rg−Leu −Arg −Lys−Gln構造式C
I)で示されるペプチドは血流増加、血圧低下作用を有
する(特開昭56−128721号公報参照)。
he−Thr−Asp−Asn −Tyr −Thr−
八rg−Leu −Arg −Lys−Gln構造式C
I)で示されるペプチドは血流増加、血圧低下作用を有
する(特開昭56−128721号公報参照)。
構造式(1)で示されるペプチドは従来、豚の十二指腸
の粘膜より抽出単離されている(例えば、ニス・アイ・
セイド等(S、1.5aid et al、)+サイエ
ンス(Science)、 169.1217(197
0) )が、抽出法は行程上の煩雑さ、資源的問題等の
欠点を有する。
の粘膜より抽出単離されている(例えば、ニス・アイ・
セイド等(S、1.5aid et al、)+サイエ
ンス(Science)、 169.1217(197
0) )が、抽出法は行程上の煩雑さ、資源的問題等の
欠点を有する。
そこで構造式[1)で示されるペプチドを合成法により
製造しようとする試みが種々なされている。合成法とし
てはエム・ポダンスキー(翫Bodanszky)等(
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ
ィ−(J、 Amer、 Chem。
製造しようとする試みが種々なされている。合成法とし
てはエム・ポダンスキー(翫Bodanszky)等(
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ
ィ−(J、 Amer、 Chem。
Soc、)、96.4973(1974)) 、矢島冶
明等(ケミカル・ファルマシューテカル・ブレチン(C
hem。
明等(ケミカル・ファルマシューテカル・ブレチン(C
hem。
Pharm、 Bull、)、28.1873 (19
80) l 、ダブリュー・エム・エム・シャツパー(
W、M、M、5chaaper)等(ペプタイズ(Pe
ptides)、 5.167(1984))の液相法
による合成、アール・コロンボ(R,CO19−mbo
) (エクスペリメンテイア(Experimenti
a) l共、 773(1982) l 、ディー・エ
イチ・コイ (D。
80) l 、ダブリュー・エム・エム・シャツパー(
W、M、M、5chaaper)等(ペプタイズ(Pe
ptides)、 5.167(1984))の液相法
による合成、アール・コロンボ(R,CO19−mbo
) (エクスペリメンテイア(Experimenti
a) l共、 773(1982) l 、ディー・エ
イチ・コイ (D。
H,Coy)等(インターナショナル・ジャーナル・ペ
プタイド・プロティン・リサーチ(Int、 J。
プタイド・プロティン・リサーチ(Int、 J。
Peptide Protein Re5each)、
15.73(1980)lの同相法による合成法等が
報告されている。
15.73(1980)lの同相法による合成法等が
報告されている。
しかしながら、これらの既知方法は多量の構造式(1)
で示されるペプチドを能率よく製造することについては
、あまり検討されておらず、構造式(1)で示されるペ
プチドを工業的に有利に合成する方法とは言い難い。即
ち、上記の如く構造式(1)で示されるペプチドは構造
的に28個のアミノ酸を構成成分とするペプチ1パであ
るので、工業的に構造式(1)で示されるペプチドを高
純度、高収率に得ようとする場合には、例えば保護基と
して何を選択するか、脱離の条件をいかにするかなど解
決しなければならない困難な問題が多い。
で示されるペプチドを能率よく製造することについては
、あまり検討されておらず、構造式(1)で示されるペ
プチドを工業的に有利に合成する方法とは言い難い。即
ち、上記の如く構造式(1)で示されるペプチドは構造
的に28個のアミノ酸を構成成分とするペプチ1パであ
るので、工業的に構造式(1)で示されるペプチドを高
純度、高収率に得ようとする場合には、例えば保護基と
して何を選択するか、脱離の条件をいかにするかなど解
決しなければならない困難な問題が多い。
上記の既知方法も、側鎖官能基の保護基の不完全さなど
に起因する簡単に分離しがたい種々の不純物の生成があ
り、そのため生成が極めて困難である。
に起因する簡単に分離しがたい種々の不純物の生成があ
り、そのため生成が極めて困難である。
本発明者らは、更に有利で、活性の高い、しかも工業的
な構造式(1)で示されるペプチドの合成方法及び精製
方法について鋭意研究を重ねた結果、構造式(1)で示
されるペプチl−の合成に有用な新規中間体を見出し、
この新規中間体より75%の収率で、高純度の構造式(
1)で示されるペプチドが得られることを見出し、本発
明を完成するに至った。
な構造式(1)で示されるペプチドの合成方法及び精製
方法について鋭意研究を重ねた結果、構造式(1)で示
されるペプチl−の合成に有用な新規中間体を見出し、
この新規中間体より75%の収率で、高純度の構造式(
1)で示されるペプチドが得られることを見出し、本発
明を完成するに至った。
即ち、本発明は、次の構造式(II)で示される新規な
保護ペプチドを捉供するものである。
保護ペプチドを捉供するものである。
Boc−旧s −5et(BzI)−八5p(Ocl−
1ex)−八Ia−Val−Phe−Thr(Bzl)
−八5p(OcHex) −八sn −Tyr (B
z I)−Thr(Bzl)−八rg(Tos)−Le
u−八rg(Tos)−Lys (Z)−Gln−Me
t−八Ia−Val−Lys(Z)−Lys(Z)−T
yr(Bzl)−Leu−八sn −Ser (BzI
)−11e −Leu−八5n−Nl12・・・ (I
I) (式中、Bocはターシャリ−ブチルオキシカルボニル
基、Bzlはヘンシル基、0ctlexはシクロヘキシ
ルエステル基、Tosはトシル基、Zはヘンシルオキシ
カルボニル基を示す。) 尚、本明細書に於いて、アミノ酸、ペプチドに関して略
号で表示する場合はIUPAC,10Bの規定、或いは
当該分野における慣用記号に従うものとし、その例を次
に挙げる。またアミノ酸等に関して光学異性体があり得
る場合は、特に明記しなければL体を示すものとする。
1ex)−八Ia−Val−Phe−Thr(Bzl)
−八5p(OcHex) −八sn −Tyr (B
z I)−Thr(Bzl)−八rg(Tos)−Le
u−八rg(Tos)−Lys (Z)−Gln−Me
t−八Ia−Val−Lys(Z)−Lys(Z)−T
yr(Bzl)−Leu−八sn −Ser (BzI
)−11e −Leu−八5n−Nl12・・・ (I
I) (式中、Bocはターシャリ−ブチルオキシカルボニル
基、Bzlはヘンシル基、0ctlexはシクロヘキシ
ルエステル基、Tosはトシル基、Zはヘンシルオキシ
カルボニル基を示す。) 尚、本明細書に於いて、アミノ酸、ペプチドに関して略
号で表示する場合はIUPAC,10Bの規定、或いは
当該分野における慣用記号に従うものとし、その例を次
に挙げる。またアミノ酸等に関して光学異性体があり得
る場合は、特に明記しなければL体を示すものとする。
Ala:アラニン Arg :アルギニンA
sn:アスパラギン Asp:アスパラギン酸G
ln:グルタミン H4s:ヒスチジンTie
:イソロイシン Leu:ロイシンLys :リ
ジン Met:メチオニンPhe:フェニ
ルアラニン Ser :セリンThr:スレオニン
Tyr:チロシンVal:パリン 上述の構造式〔■〕で明らかな如く、本発明の特徴は、
アスパラギン酸の側鎖官能基をシクロヘキシル基、セリ
ン、スレオニン、チロシンの側鎖官能基をヘンシル基、
アルギニンの側鎖官能基をトシル基、リジンの側鎖官能
基をヘンシルオキシカルボニル基で保護した点、特にア
スパラギン酸の分子内転位反応を防ぐ目的でアスパラギ
ン酸の側鎖官能基にシクロヘキシル基を導入した点にあ
る。
sn:アスパラギン Asp:アスパラギン酸G
ln:グルタミン H4s:ヒスチジンTie
:イソロイシン Leu:ロイシンLys :リ
ジン Met:メチオニンPhe:フェニ
ルアラニン Ser :セリンThr:スレオニン
Tyr:チロシンVal:パリン 上述の構造式〔■〕で明らかな如く、本発明の特徴は、
アスパラギン酸の側鎖官能基をシクロヘキシル基、セリ
ン、スレオニン、チロシンの側鎖官能基をヘンシル基、
アルギニンの側鎖官能基をトシル基、リジンの側鎖官能
基をヘンシルオキシカルボニル基で保護した点、特にア
スパラギン酸の分子内転位反応を防ぐ目的でアスパラギ
ン酸の側鎖官能基にシクロヘキシル基を導入した点にあ
る。
従来、構造式〔I〕で示されるペプチドの合成に於いて
、本発明のような保護基の組み合わせはなく、本発明は
このような特定の保護基の絹み合ねせを選択したことに
より、保護基を脱離する際に副生成物をともなわずに脱
離でき、しかも簡単な精製法により、高純度ペプチドを
得ることができるという特徴を有する。
、本発明のような保護基の組み合わせはなく、本発明は
このような特定の保護基の絹み合ねせを選択したことに
より、保護基を脱離する際に副生成物をともなわずに脱
離でき、しかも簡単な精製法により、高純度ペプチドを
得ることができるという特徴を有する。
本発明の構造式CI+)で示される保護ペプチドの製造
方法としては種々考えられるが、本発明者が合成した方
法は次の通りである。
方法としては種々考えられるが、本発明者が合成した方
法は次の通りである。
即ち、上述の構造式(1)において構成アミノ酸に左の
■端より番号を付したが、基本的には次の4つのフラグ
メント、即ち、フラグメントAとして1−6の保護され
たペプチド、具体的にはBoc−tlis(X)−3e
t(Bzl)−八5p(OcHex) −Ala−Va
l−Phe−OH(Xは水素原子またはTos基)、フ
ラグメントBとして7−13の保護されたペプチド、具
体的にはBoc −Thr (Bz l)−八5p(O
cllex)−Asn−Tyr(Bzl)−Thr(B
zl)−八rg (Tos)−Leu −OH、フラグ
メントCとして14−23の保護されたペプチド、具体
的にはBoc −Arg (Tos) −Lys (Z
)−Gln−Met−Ala−Val −Lys(Z)
−Lys(Z) −Tyr(Bzl) −Leu−O
I+、フラグメントDとして24−28の保護されたペ
プチド、具体的にはBoc −Asn −3er(Bz
l) l1e−Leu−Asn−Ntlzをそれぞれ
合成し、次いで上記のフラグメンl−C,Dを縮合し、
新たに1418の保護されたペプチドとし、これにフラ
グメントB、次いでフラグメントAを縮合させて前記構
造式〔■〕で示される本発明の保護ペプチドを合成した
。これらの合成は、各構成アミノ酸側鎖を全部保護して
いるため、望ましくない副反応が少なく、ペプチド合成
で通常行われている縮合法、精製法により合成される。
■端より番号を付したが、基本的には次の4つのフラグ
メント、即ち、フラグメントAとして1−6の保護され
たペプチド、具体的にはBoc−tlis(X)−3e
t(Bzl)−八5p(OcHex) −Ala−Va
l−Phe−OH(Xは水素原子またはTos基)、フ
ラグメントBとして7−13の保護されたペプチド、具
体的にはBoc −Thr (Bz l)−八5p(O
cllex)−Asn−Tyr(Bzl)−Thr(B
zl)−八rg (Tos)−Leu −OH、フラグ
メントCとして14−23の保護されたペプチド、具体
的にはBoc −Arg (Tos) −Lys (Z
)−Gln−Met−Ala−Val −Lys(Z)
−Lys(Z) −Tyr(Bzl) −Leu−O
I+、フラグメントDとして24−28の保護されたペ
プチド、具体的にはBoc −Asn −3er(Bz
l) l1e−Leu−Asn−Ntlzをそれぞれ
合成し、次いで上記のフラグメンl−C,Dを縮合し、
新たに1418の保護されたペプチドとし、これにフラ
グメントB、次いでフラグメントAを縮合させて前記構
造式〔■〕で示される本発明の保護ペプチドを合成した
。これらの合成は、各構成アミノ酸側鎖を全部保護して
いるため、望ましくない副反応が少なく、ペプチド合成
で通常行われている縮合法、精製法により合成される。
従って、本発明は、更に、次の構造式
8式%
で示されるヘキサペプチドを、次の構造式H−Thr
(BzI)−八5p(OcHex)−八5n−Tyr(
Bzl)−4hr(口zI)−Arg (Tos)−L
eu−八rg(Tos)−Lys(Z)−Gln−Me
t 〜Aha−Val−Lys(Z) −Lys(Z)
Tyr(llzl)−Leu−Asn−3er(
Bzl) −Ile−Leu−Asn−Nllzで示さ
れるジコザペプチドと縮合させることを特徴とする、前
記構造式(II)で示される保護ペプチドの製造方法、
および 次の構造式 %式%) で示されるヘプタペプチドを、次の構造式H−八rg(
Tos)−Lys(Z)−Gin−Met−Ala−V
al −Lys(Z)−Lys(Z)−Tyr(Bzl
) Leu−八sn −Ser (tlzI)−I
le−Leu−Asn−NL で示されるペンタデカペプチドと縮合させ、次の構造式 %式%) で示されるジコサペブチドを製造し、次いでこのジコサ
ペプチドを脱Boc化し、次の構造式8式%) で示される脱Boc体とし、次にこの脱Boc体と、次
の構造式 %式% で示されるヘキサペプチドと縮合させることを特徴とす
る、前記構造式(II)で示される保護ペプチドの製造
方法を提供するものである。
(BzI)−八5p(OcHex)−八5n−Tyr(
Bzl)−4hr(口zI)−Arg (Tos)−L
eu−八rg(Tos)−Lys(Z)−Gln−Me
t 〜Aha−Val−Lys(Z) −Lys(Z)
Tyr(llzl)−Leu−Asn−3er(
Bzl) −Ile−Leu−Asn−Nllzで示さ
れるジコザペプチドと縮合させることを特徴とする、前
記構造式(II)で示される保護ペプチドの製造方法、
および 次の構造式 %式%) で示されるヘプタペプチドを、次の構造式H−八rg(
Tos)−Lys(Z)−Gin−Met−Ala−V
al −Lys(Z)−Lys(Z)−Tyr(Bzl
) Leu−八sn −Ser (tlzI)−I
le−Leu−Asn−NL で示されるペンタデカペプチドと縮合させ、次の構造式 %式%) で示されるジコサペブチドを製造し、次いでこのジコサ
ペプチドを脱Boc化し、次の構造式8式%) で示される脱Boc体とし、次にこの脱Boc体と、次
の構造式 %式% で示されるヘキサペプチドと縮合させることを特徴とす
る、前記構造式(II)で示される保護ペプチドの製造
方法を提供するものである。
本発明の新規な保護ペプチドを用いて構造式〔I〕で示
されるペプチドを製造する際は、保護基を適当な方法に
より除去しざえすれば良い。
されるペプチドを製造する際は、保護基を適当な方法に
より除去しざえすれば良い。
除去する方法は問わないが、好ましい結果を与える方法
の一例を挙げれば、フッ化水素やトリフルオロメタンス
ルホン酸の如き強酸で処理することにより、短時間、低
温で一挙に除去する方法が挙げられる。
の一例を挙げれば、フッ化水素やトリフルオロメタンス
ルホン酸の如き強酸で処理することにより、短時間、低
温で一挙に除去する方法が挙げられる。
上記の様にして合成した構造式(1)で示されるペプチ
ドの精製は、例えば次に述べるごとく、極めて簡単な方
法で精製することができ、工業的にも大変有利な方法で
ある。
ドの精製は、例えば次に述べるごとく、極めて簡単な方
法で精製することができ、工業的にも大変有利な方法で
ある。
即ち、上述した構造式(II)で示される保護ペプチド
をフッ化水素などの強酸で一挙に除去し、常法によりカ
ルボキシメチルセルロースを用い、濃度の異なる酢酸ア
ンモニウム溶液によるカラムクロマトグラフィーにより
、高純度な構造式(1)で示されるペプチドを収率良く
得ることができる。
をフッ化水素などの強酸で一挙に除去し、常法によりカ
ルボキシメチルセルロースを用い、濃度の異なる酢酸ア
ンモニウム溶液によるカラムクロマトグラフィーにより
、高純度な構造式(1)で示されるペプチドを収率良く
得ることができる。
本発明により得られた保護ペプチドを用いることにより
医薬品又は化粧品として有用なペプチドを工業的に有利
に合成することが可能となった。
医薬品又は化粧品として有用なペプチドを工業的に有利
に合成することが可能となった。
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。
尚、実施例中では次に示すような略号を用いた。
DMF ニジメチルホルムアミド
TIIF :テトラヒドロフラン
11011t:ブタノール
DPISOニジメチルスルホキシド
TFA : )リフルオロ酢酸
Pac :フエナシル基
DCCニジシクロへキシルカルボジイミド^cOEt
:酢酸エチル WSCD :水溶性カルボジイミド MeOH:メタノール 八call: 酢西変 Et3NFトリエチルアミン 実施例I Z−Leu−Asn−NHzの合成 文献記載(BIORGANICCHEMISTRY、2
.30(1972))の方法により調整したZ As
n Nl25.00g (18,9Bol)をメタノ
ール40m1、DMF 30m/、50%酢酸20−1
水3QmZとn−ブタノール30m1の混合液に溶解し
、Pd−C存在下攪拌しなから11□ガスを20時間通
じる。Pd−Cを濾取し、減圧濃縮後、残渣にエーテル
を加え生じた沈澱を濾取した。得られた粉末をTIIF
20mZ、DMF 20mZ、水20tnlの混合液
に溶かし、N−メチルモルホリンでpH8に調整した。
:酢酸エチル WSCD :水溶性カルボジイミド MeOH:メタノール 八call: 酢西変 Et3NFトリエチルアミン 実施例I Z−Leu−Asn−NHzの合成 文献記載(BIORGANICCHEMISTRY、2
.30(1972))の方法により調整したZ As
n Nl25.00g (18,9Bol)をメタノ
ール40m1、DMF 30m/、50%酢酸20−1
水3QmZとn−ブタノール30m1の混合液に溶解し
、Pd−C存在下攪拌しなから11□ガスを20時間通
じる。Pd−Cを濾取し、減圧濃縮後、残渣にエーテル
を加え生じた沈澱を濾取した。得られた粉末をTIIF
20mZ、DMF 20mZ、水20tnlの混合液
に溶かし、N−メチルモルホリンでpH8に調整した。
これにZ−Leu−ON)I57.52 g (20
,8mmol)のTIIF溶液20−を加え、室温で一
夜攪拌した。反応後、INクエン酸水を加え、生じた沈
澱を濾取した後、飽和重曹水、水の順で洗浄した。減圧
乾燥後、DMFとエーテルで再沈澱を行い、目的物Z
−Leu−八5n−NHz 6.04g (84,4%
)を得た。
,8mmol)のTIIF溶液20−を加え、室温で一
夜攪拌した。反応後、INクエン酸水を加え、生じた沈
澱を濾取した後、飽和重曹水、水の順で洗浄した。減圧
乾燥後、DMFとエーテルで再沈澱を行い、目的物Z
−Leu−八5n−NHz 6.04g (84,4%
)を得た。
融点; 242−243℃(分解)
TLC; Rf(!! 0.32
(クロロポルム:メタノール、酢酸−
90:10:1)
旋光度; 〔α) 、”−−8,26(c =1.0.
Dl’lF)元素分析値 C+5llz6NtOsと
してCII N 理論値(χ) 57.13 6.93 14.81実
測値(χ) 56.95 6.92 14.82実施
例2 Z −Ice −Leu −Asn −Nl2の合成Z
−Leu−Asn−NH22,90g (7,66m
mo+) をメタノール20m!、ブタノール20m
1.水20m1.50%酢酸20mZの混合液に懸濁し
、Pd−C存在下、攪拌しなからH2ガスを2日間通じ
る。Pc1−Cを濾取し、減圧濃縮後、残渣にエーテル
を加え生じ、た沈澱を濾取した。得られた粉末をDMF
15mZに熔かし、N−メチルモルホリンでpl+8
に調整した。
Dl’lF)元素分析値 C+5llz6NtOsと
してCII N 理論値(χ) 57.13 6.93 14.81実
測値(χ) 56.95 6.92 14.82実施
例2 Z −Ice −Leu −Asn −Nl2の合成Z
−Leu−Asn−NH22,90g (7,66m
mo+) をメタノール20m!、ブタノール20m
1.水20m1.50%酢酸20mZの混合液に懸濁し
、Pd−C存在下、攪拌しなからH2ガスを2日間通じ
る。Pc1−Cを濾取し、減圧濃縮後、残渣にエーテル
を加え生じ、た沈澱を濾取した。得られた粉末をDMF
15mZに熔かし、N−メチルモルホリンでpl+8
に調整した。
一方、Z−1ie−On 3.05 g (11,5m
mo+)をl′1MF29mlに溶かし、−15℃に冷
却下N−メチルモルホリン1.17m/ (11,5m
mol) 、イソブチルクロロホルメート1.47m1
(11,1mmol) 、)lOBt 1.55
g(11,5mmol)のDMF溶液5mfを加えた。
mo+)をl′1MF29mlに溶かし、−15℃に冷
却下N−メチルモルホリン1.17m/ (11,5m
mol) 、イソブチルクロロホルメート1.47m1
(11,1mmol) 、)lOBt 1.55
g(11,5mmol)のDMF溶液5mfを加えた。
この溶液に前記の溶液を一15℃で加え、室温で2時間
攪拌した。次にこれにINクエン酸水を加え、生成した
沈澱を濾取した後、飽和重曹水、水の順で洗浄した。減
圧乾燥後、メタノールとエーテルで再結晶を行い目的の
Z−11e−I、eu−八5n−Nil。
攪拌した。次にこれにINクエン酸水を加え、生成した
沈澱を濾取した後、飽和重曹水、水の順で洗浄した。減
圧乾燥後、メタノールとエーテルで再結晶を行い目的の
Z−11e−I、eu−八5n−Nil。
2.83 g (75,2%)を得た。
融点i 266−267°C(分解)
TLC,Rf値 0.24
(クロロホルム:メタノール:酢酸−
90:10:1)
旋光度; 〔α) ; =−19,6° (c=1.0
. DMF)元素分析値 C2aHtJsOb・1/2
1(20としてC11N 理論値(χ) 57.58 7.65 13.99実
測値(χ) 57.87 7.50 14.07実施
例3 Boc −5er(Bzl) −lie −Leu −
Asn−N)lzo企戊Z−11e−Leu−Asn−
Nl+22.73g (5,55mmol)を酢酸20
m1に懸濁さセ、25%HBr−酢酸15m1に溶かし
室温で1時間放置した後、エーテルを加え生した沈澱を
濾取した。得られた粉末をDMF 55m1. DMS
o 20 mlの混合液に溶かし、N−メチルモルホリ
ン0.57+n!(5,59mmol)を加えた。
. DMF)元素分析値 C2aHtJsOb・1/2
1(20としてC11N 理論値(χ) 57.58 7.65 13.99実
測値(χ) 57.87 7.50 14.07実施
例3 Boc −5er(Bzl) −lie −Leu −
Asn−N)lzo企戊Z−11e−Leu−Asn−
Nl+22.73g (5,55mmol)を酢酸20
m1に懸濁さセ、25%HBr−酢酸15m1に溶かし
室温で1時間放置した後、エーテルを加え生した沈澱を
濾取した。得られた粉末をDMF 55m1. DMS
o 20 mlの混合液に溶かし、N−メチルモルホリ
ン0.57+n!(5,59mmol)を加えた。
一方Boc−5er(Bzl) −OH2,46g (
8,33mmo+)をDMF 10mfに溶かし、−1
5℃に冷却下N−メチルモルホリン0.85m1(8,
33mmol) 、イソブチルクロロホルメート1.0
6m+7 (8,05mmol)、HOFlt 1.1
3g (8,33mmol)のDMF熔液5ffllを
加えた。この溶液に前記の溶液を一15°C冷却下で加
え、室温で3日間攪拌した。反応後、減圧濃縮し、残渣
にINクエン酸水を加え生した沈澱を濾取した後、飽和
重曹水、水の順で洗浄した。減圧乾燥後、エタノールと
エーテルで再結晶を行い、目的物Boc −5et(B
zl)−Ice −Leu−八sn Nl2 3.
10g(88,1%)を得た。
8,33mmo+)をDMF 10mfに溶かし、−1
5℃に冷却下N−メチルモルホリン0.85m1(8,
33mmol) 、イソブチルクロロホルメート1.0
6m+7 (8,05mmol)、HOFlt 1.1
3g (8,33mmol)のDMF熔液5ffllを
加えた。この溶液に前記の溶液を一15°C冷却下で加
え、室温で3日間攪拌した。反応後、減圧濃縮し、残渣
にINクエン酸水を加え生した沈澱を濾取した後、飽和
重曹水、水の順で洗浄した。減圧乾燥後、エタノールと
エーテルで再結晶を行い、目的物Boc −5et(B
zl)−Ice −Leu−八sn Nl2 3.
10g(88,1%)を得た。
融点、 255.5−265.5“C(分解)TLC,
Rf値 0.58 (ブタノール:水:酢酸−4: 1 : 1)旋光度;
Cα)、7−−20.0° (c=1.0. DM
SO)元素分析値 C:l1lISON60B ’ 1
/2H20としてCI N 理論値(χ) 57.84 7.99 13.05実
測値(χ) 57.85 7.93 13.05実施
例4 Boc−Asn−3et(Bzl)−11e−Leu−
八5n−N11.の立爪 Boc −5er(BzI) −11e −Leu−八
5n−NI+2 3.OOg(4,73mmol)をT
FA7m/に溶かし、室温で1時間放置した後、エーテ
ルを加え生じた沈澱を濾取した。得られた粉末をDMF
20m1、DMSO8rnlの混合液に溶かし、N−
メチルモルホリンでp118に調整した。これにBoc
−Asn−ONH31,71g(5,20mmol)の
DMF溶液8+nJを加え、室温で一夜攪拌した。反応
後、減圧濃縮し、残渣にINクエン酸水を加え、生じた
沈澱を濾取した後、飽和重曹水、水の順で洗浄した。減
圧乾燥後、メタノール、DMF−メタノール(1: 5
)の順で洗浄し、目的物Roe−八5n−3er(Bz
l)−Tle−Leu−Asn−Nl21.92g (
54,2%)を得た。
Rf値 0.58 (ブタノール:水:酢酸−4: 1 : 1)旋光度;
Cα)、7−−20.0° (c=1.0. DM
SO)元素分析値 C:l1lISON60B ’ 1
/2H20としてCI N 理論値(χ) 57.84 7.99 13.05実
測値(χ) 57.85 7.93 13.05実施
例4 Boc−Asn−3et(Bzl)−11e−Leu−
八5n−N11.の立爪 Boc −5er(BzI) −11e −Leu−八
5n−NI+2 3.OOg(4,73mmol)をT
FA7m/に溶かし、室温で1時間放置した後、エーテ
ルを加え生じた沈澱を濾取した。得られた粉末をDMF
20m1、DMSO8rnlの混合液に溶かし、N−
メチルモルホリンでp118に調整した。これにBoc
−Asn−ONH31,71g(5,20mmol)の
DMF溶液8+nJを加え、室温で一夜攪拌した。反応
後、減圧濃縮し、残渣にINクエン酸水を加え、生じた
沈澱を濾取した後、飽和重曹水、水の順で洗浄した。減
圧乾燥後、メタノール、DMF−メタノール(1: 5
)の順で洗浄し、目的物Roe−八5n−3er(Bz
l)−Tle−Leu−Asn−Nl21.92g (
54,2%)を得た。
融点; 230−233°C(分解)
TLC,Rf値 0.62
(ブタノール:酢酸:水−4:1:1)旋光度; (
α) 、”−一16.4’ (c=1.0. DMSO
)元素分析値 C+5t15JaO+o HHzOとし
てC11N 理論値(χ) 54.82 7.62 14.61実
測値(χ) 54.95 7.45 14.81アミ
ノ酸分析;()内は理論値 八sp 1.96(2)、 Set 0.98
(1)11e 1.05(1)、 Leul、01(
1)実施例5 Roc−Met−八1a−OPacの合成文献記載(J
、 Chem、 Soc、 (C)、 119H196
6))の方法により調整したHBr ・It −Aha
−0Pac 3.69g (12,8mmol)をT
HF 50m/と[1MF 30m1の混合液に溶かし
、N−メチ1紗 を加えた。
α) 、”−一16.4’ (c=1.0. DMSO
)元素分析値 C+5t15JaO+o HHzOとし
てC11N 理論値(χ) 54.82 7.62 14.61実
測値(χ) 54.95 7.45 14.81アミ
ノ酸分析;()内は理論値 八sp 1.96(2)、 Set 0.98
(1)11e 1.05(1)、 Leul、01(
1)実施例5 Roc−Met−八1a−OPacの合成文献記載(J
、 Chem、 Soc、 (C)、 119H196
6))の方法により調整したHBr ・It −Aha
−0Pac 3.69g (12,8mmol)をT
HF 50m/と[1MF 30m1の混合液に溶かし
、N−メチ1紗 を加えた。
一方、Boc−Met−OH 3.19 g (12.
8mmo+)、110Bt 1.73 g (12
.8mmol) をTHF 45耐とDMF 13I
I+1の混合液に溶かし、0℃冷却下DCC 3.17
g(15.4mmo+)を加え、0℃で1時間攪拌した
。
8mmo+)、110Bt 1.73 g (12
.8mmol) をTHF 45耐とDMF 13I
I+1の混合液に溶かし、0℃冷却下DCC 3.17
g(15.4mmo+)を加え、0℃で1時間攪拌した
。
この溶液を前記の溶液へ0℃で加え、低温室(+4℃)
で17時間攪拌した。反応後、析出した沈澱物を濾去し
、減圧濃縮後10%のクエン酸水を加え生した沈澱を濾
取した後、5%重曹水、水の順で洗浄して目的物Boc
− Met−八1B − 0Pac5、61g (1
00%)を得た。
で17時間攪拌した。反応後、析出した沈澱物を濾去し
、減圧濃縮後10%のクエン酸水を加え生した沈澱を濾
取した後、5%重曹水、水の順で洗浄して目的物Boc
− Met−八1B − 0Pac5、61g (1
00%)を得た。
融点i 144.5−145℃
TLC.Rf値 0.62
(クロロホルム:メタノール−9:l)旋光度i (
α) 、7=−26.9° ( c=1.0, ClI
C1.)元素分析値 Cz+l13oNzO6Sとして
CHN 理論値(χ’) 57.52 6.90 6.39実
測値(χ) 57.29 6.88 6.79実施例
6 Boc −Lys (Z) −G In −011の合
成1l−Gin−OH1,34g (9,18mmol
)を水40mZに溶かし、N−メチルモルホリン0.9
4mf (9,22mmol)を加えた。これにBoc
−Lys(Z) −0NH34,39g (9,19m
mol)のDMF m液40tnlを加え、室温で一夜
攪拌した。反応後減圧濃縮し、残渣にN−メチルモルホ
リン1 ml、水60m7を加え、これをAcO[it
30m1で3回洗浄した。そしてこの水溶液を0℃に
冷却下1Mクエン酸水でp113に調整し、Ac0Et
150 mlを加え充分攪拌した後、AcoEt層を
分取し、10%クエン酸水、水の順で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。Ac0Etを減圧留去し、残渣
にエーテルを加え、析出する沈澱を濾取し、目的のBo
c−l、ys(Z) −Gln−OH2,82g (6
0,3%)を得た。
α) 、7=−26.9° ( c=1.0, ClI
C1.)元素分析値 Cz+l13oNzO6Sとして
CHN 理論値(χ’) 57.52 6.90 6.39実
測値(χ) 57.29 6.88 6.79実施例
6 Boc −Lys (Z) −G In −011の合
成1l−Gin−OH1,34g (9,18mmol
)を水40mZに溶かし、N−メチルモルホリン0.9
4mf (9,22mmol)を加えた。これにBoc
−Lys(Z) −0NH34,39g (9,19m
mol)のDMF m液40tnlを加え、室温で一夜
攪拌した。反応後減圧濃縮し、残渣にN−メチルモルホ
リン1 ml、水60m7を加え、これをAcO[it
30m1で3回洗浄した。そしてこの水溶液を0℃に
冷却下1Mクエン酸水でp113に調整し、Ac0Et
150 mlを加え充分攪拌した後、AcoEt層を
分取し、10%クエン酸水、水の順で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。Ac0Etを減圧留去し、残渣
にエーテルを加え、析出する沈澱を濾取し、目的のBo
c−l、ys(Z) −Gln−OH2,82g (6
0,3%)を得た。
融点;75−78°C
TLC;Rf値 0.09
(クロロボルム:メタノール−9:1)旋光度; 〔α
) 、” = +0.19° (c=1.0. ClC
l+)元素分析値 CzaHzbNaOeとしてCII
N 理論値(χ) 56.68 7.14 11.02実
測値(χ)56.76 7.20 10.62実施例7 Boc−Lys(Z) −Gin−Met−Ala−O
Pacの合成りoc −Met−八Ia−OPac
2.19g (4,99mmo+) 、エタンジチ
オール0.2m/をTFA5mfに溶かし、室温で30
分間放置した後、石油エーテルを加え生じた沈澱を濾取
した。得られた粉末をDMF 50−に溶かし、N−メ
チルモルボリン0.51ml(5mmo+)を加えた。
) 、” = +0.19° (c=1.0. ClC
l+)元素分析値 CzaHzbNaOeとしてCII
N 理論値(χ) 56.68 7.14 11.02実
測値(χ)56.76 7.20 10.62実施例7 Boc−Lys(Z) −Gin−Met−Ala−O
Pacの合成りoc −Met−八Ia−OPac
2.19g (4,99mmo+) 、エタンジチ
オール0.2m/をTFA5mfに溶かし、室温で30
分間放置した後、石油エーテルを加え生じた沈澱を濾取
した。得られた粉末をDMF 50−に溶かし、N−メ
チルモルボリン0.51ml(5mmo+)を加えた。
これにBoc −Lys (Z) −Gln−0ff2
.54g (4,99mmol) 、ll0Bt O
,81g (5,99mmol)を加え、0℃冷却下
DCC1,48g (7,17mmo+)を加え、低温
室(+4℃)で−夜攪拌した。反応後、析出した沈澱物
を濾去し、減圧濃縮し、残渣に10%クエン酸水を加え
生した沈澱を濾取した後、5%重曹水、水の順で洗浄し
た。減圧乾燥後、DMFとエーテルで再沈澱を行い、目
的物Boc−Lys(Z) −GIn−Met−Ala
−OPac 3.56 g(86,0%)を得た。
.54g (4,99mmol) 、ll0Bt O
,81g (5,99mmol)を加え、0℃冷却下
DCC1,48g (7,17mmo+)を加え、低温
室(+4℃)で−夜攪拌した。反応後、析出した沈澱物
を濾去し、減圧濃縮し、残渣に10%クエン酸水を加え
生した沈澱を濾取した後、5%重曹水、水の順で洗浄し
た。減圧乾燥後、DMFとエーテルで再沈澱を行い、目
的物Boc−Lys(Z) −GIn−Met−Ala
−OPac 3.56 g(86,0%)を得た。
融点; 194−195℃
TLC;Rf(1m 0.46
(クロロホルム:メタノール−9:1)旋光度; [
α) 、j−−26,9° (c=1.0. DMF)
元素分析値 C40H56N601 +S+ としてC
HN 理論値(χ) 57.96 6.81 10.14実
測値(χ) 57.99 6.75 9.96実施例
8 Boc −Arg(Tos) Lys(Z) −Gi
n Met−Ala −0Pacの合成 りoc−Lys(Z)−Gin −Met−八Ia−O
Pac 5.20 g(6,28mmo+) 、エ
タンジチオール0.3 mlをTFA10+++Jに溶
かし、室温で40分間放置した後、エーテルを加え生じ
た沈澱を濾取した。得られた粉末をDMF 30m7に
溶かし、N−メチルモルホリン0.65m/ (6,3
7mmol)を加えた。
α) 、j−−26,9° (c=1.0. DMF)
元素分析値 C40H56N601 +S+ としてC
HN 理論値(χ) 57.96 6.81 10.14実
測値(χ) 57.99 6.75 9.96実施例
8 Boc −Arg(Tos) Lys(Z) −Gi
n Met−Ala −0Pacの合成 りoc−Lys(Z)−Gin −Met−八Ia−O
Pac 5.20 g(6,28mmo+) 、エ
タンジチオール0.3 mlをTFA10+++Jに溶
かし、室温で40分間放置した後、エーテルを加え生じ
た沈澱を濾取した。得られた粉末をDMF 30m7に
溶かし、N−メチルモルホリン0.65m/ (6,3
7mmol)を加えた。
一方、 Boc−八rg(Tos)−011・ 3/4
八cOEt 4.45g(9,42mmo+) 、1
lOBt 1.40 g (10,38mmo+)を
DMF20mlに溶かし、0°C冷却下DCC2,54
g (12,3mmol)を加え、0℃で1,5時間攪
拌した。この溶液を前記の溶液へ加え、低温室(+4℃
)で−夜攪拌した。反応後、析出した沈澱物を濾去し、
減圧濃縮し、残渣に10%クエン酸水を加え、生じた沈
澱を濾取した後、5%重曹水、水の順で洗浄した。減圧
乾燥後、DMFとAc0Etで再沈澱を行い、目的物B
oc −Arg(Tos) −Lys (Z) −GI
n −Met−八Ia−OPac 6.45 g (9
0,2%)を得た。
八cOEt 4.45g(9,42mmo+) 、1
lOBt 1.40 g (10,38mmo+)を
DMF20mlに溶かし、0°C冷却下DCC2,54
g (12,3mmol)を加え、0℃で1,5時間攪
拌した。この溶液を前記の溶液へ加え、低温室(+4℃
)で−夜攪拌した。反応後、析出した沈澱物を濾去し、
減圧濃縮し、残渣に10%クエン酸水を加え、生じた沈
澱を濾取した後、5%重曹水、水の順で洗浄した。減圧
乾燥後、DMFとAc0Etで再沈澱を行い、目的物B
oc −Arg(Tos) −Lys (Z) −GI
n −Met−八Ia−OPac 6.45 g (9
0,2%)を得た。
融点i 176−178℃
TLC,Rf値 0.29
(クロロホルム:メタノール−9:1)旋光度; 〔α
) ; −一64.6° (c=1.0. IIMF)
元素分析値 Cs:+lbJ+。014S2・3/2H
,0としてCI N 理論値(χ) 54.58 6.65 12.01実
測値(χ’) 54.52 6.41 11.76ア
ミノ酸分析;()内は理論値 ^rg 1.09(1)、 Lys 1.02(1)
Gln 1.00(1)、 Met 0.85(1)
Δla 1.04(1) 実施例9 Boc −Arg (Tos) −Lys (Z) −
Gln −Met−ΔIa−OHの合成 りoc−Arg(Tos) −Lys(Z) −Gin
−Met−Aha−OPac2.85 g (2,5
0mmol)を90%酢酸50m1に溶解し、活性化し
た亜鉛末3.28 g (50,0mmol)を加え、
室温にて3時間激しく攪拌した。亜鉛末を濾別後、酢酸
を減圧上留去し、残渣にエーテルを加え、生じた沈澱を
濾取して減圧乾燥後、水で洗浄した。減圧乾燥後、DM
Fと^cOEtで再沈澱し、目的のBoc−八rg(T
os) −Lys(Z) −Gin−Met−八1a−
OH2,55g (99,9%)を得た。
) ; −一64.6° (c=1.0. IIMF)
元素分析値 Cs:+lbJ+。014S2・3/2H
,0としてCI N 理論値(χ) 54.58 6.65 12.01実
測値(χ’) 54.52 6.41 11.76ア
ミノ酸分析;()内は理論値 ^rg 1.09(1)、 Lys 1.02(1)
Gln 1.00(1)、 Met 0.85(1)
Δla 1.04(1) 実施例9 Boc −Arg (Tos) −Lys (Z) −
Gln −Met−ΔIa−OHの合成 りoc−Arg(Tos) −Lys(Z) −Gin
−Met−Aha−OPac2.85 g (2,5
0mmol)を90%酢酸50m1に溶解し、活性化し
た亜鉛末3.28 g (50,0mmol)を加え、
室温にて3時間激しく攪拌した。亜鉛末を濾別後、酢酸
を減圧上留去し、残渣にエーテルを加え、生じた沈澱を
濾取して減圧乾燥後、水で洗浄した。減圧乾燥後、DM
Fと^cOEtで再沈澱し、目的のBoc−八rg(T
os) −Lys(Z) −Gin−Met−八1a−
OH2,55g (99,9%)を得た。
融点;243℃(分解)
TLC,Rf値 0.53
(ブタノール:酢酸:水−11:1)
旋光度; (α) 、”=−6,0’ (c=1.
0+ DMSO)元素分析値 C4511611N+。
0+ DMSO)元素分析値 C4511611N+。
01:lS2・lI20としてC11N
理論値(χ)52.01 6.79 13.48実測値
(χ) 51.87 6.60 13.12実施例1
0 Boc−Tyr(Bzl) −Leu−OPacの合文
献記載(Ger、0ffen DE 3428942(
1985))の方法により調整したBoc−Leu−O
Pac 5.77 g(16,5mmol)を30%T
FA−塩化メチレン混合液に溶かし、室温で4時間攪拌
した後、減圧濃縮し、残渣にエーテルを加え、生した沈
澱を濾取した。得られた粉末をTHF 30mZとDM
F 20m1の混合液に溶かし、N−メチルモルホリン
1.68+nf(16,5mmol)を加えた。
(χ) 51.87 6.60 13.12実施例1
0 Boc−Tyr(Bzl) −Leu−OPacの合文
献記載(Ger、0ffen DE 3428942(
1985))の方法により調整したBoc−Leu−O
Pac 5.77 g(16,5mmol)を30%T
FA−塩化メチレン混合液に溶かし、室温で4時間攪拌
した後、減圧濃縮し、残渣にエーテルを加え、生した沈
澱を濾取した。得られた粉末をTHF 30mZとDM
F 20m1の混合液に溶かし、N−メチルモルホリン
1.68+nf(16,5mmol)を加えた。
一方、Boc−Tyr(Bzl) −OH8,10g
(21,8mmol)、110Bt 2.96 g
(21,9mmol)をTIIF 60m/とDMF
5mlに溶かし、0℃冷却下DCC5,41g (2
6,2mmol)加え、0℃で1時間攪拌した。この溶
液を前記の溶液に加え、低温室(+4℃)で−夜攪拌し
た後、析出した沈澱物を濾去し、減圧濃縮し、残渣をA
c0Et 100 mlに熔かし、10%クエン酸水、
5%重曹水、水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。Ac0Etを減圧留去し、残渣にエーテルを加
え、析出した沈澱を濾取し、目的のBoc−Tyr(B
zl) −Leu−OPac 1.54g (90,5
%)を得た。
(21,8mmol)、110Bt 2.96 g
(21,9mmol)をTIIF 60m/とDMF
5mlに溶かし、0℃冷却下DCC5,41g (2
6,2mmol)加え、0℃で1時間攪拌した。この溶
液を前記の溶液に加え、低温室(+4℃)で−夜攪拌し
た後、析出した沈澱物を濾去し、減圧濃縮し、残渣をA
c0Et 100 mlに熔かし、10%クエン酸水、
5%重曹水、水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。Ac0Etを減圧留去し、残渣にエーテルを加
え、析出した沈澱を濾取し、目的のBoc−Tyr(B
zl) −Leu−OPac 1.54g (90,5
%)を得た。
融点、 141−142℃
TLC,Rf値 0.88
(クロロホルム:メタノール+=9 : 1)旋光度;
〔α) 、”= 11.3” (c=1.0.
MeOII)元素分析値 Cs5t14□N20.・1
/2+1□0としてCII N 理論値(χ)68.72 7.09 4.58実測値(
X) 68.79 6.84 4.62実施例11 Boc−Lys(Z)−Tyr(Bzl)−Leu−O
Pacのイli’tEBoc −Tyr (Bzl)
−Leu −0Pac 2.44 g (4,05mm
o+)をTFA4m/に溶かし、θ℃冷却下30分間放
置した後、n−ヘキサンを加え生した沈澱を濾取した。
〔α) 、”= 11.3” (c=1.0.
MeOII)元素分析値 Cs5t14□N20.・1
/2+1□0としてCII N 理論値(χ)68.72 7.09 4.58実測値(
X) 68.79 6.84 4.62実施例11 Boc−Lys(Z)−Tyr(Bzl)−Leu−O
Pacのイli’tEBoc −Tyr (Bzl)
−Leu −0Pac 2.44 g (4,05mm
o+)をTFA4m/に溶かし、θ℃冷却下30分間放
置した後、n−ヘキサンを加え生した沈澱を濾取した。
得うレタ粉末をTl1l+ 30@1とDMFSmZの
混合液に溶かし、l−リエチルアミン0.57m1(4
,07mmol)を加えた。これにBoc −Lys
(Z) −0NI(36,31(13,2mmo+)を
加え、室温で2日間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を
Ac0Et 50m/に溶かし、10%クエン酸水、5
%重曹水、水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。Ac0E tを減圧留去し、残渣にエーテルを加
え、析出した沈澱を濾取し、目的のBoc−Lys(Z
) −Tyr(Bzl)−Leu−OPac 3.28
g (93,7%)を得た。
混合液に溶かし、l−リエチルアミン0.57m1(4
,07mmol)を加えた。これにBoc −Lys
(Z) −0NI(36,31(13,2mmo+)を
加え、室温で2日間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を
Ac0Et 50m/に溶かし、10%クエン酸水、5
%重曹水、水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。Ac0E tを減圧留去し、残渣にエーテルを加
え、析出した沈澱を濾取し、目的のBoc−Lys(Z
) −Tyr(Bzl)−Leu−OPac 3.28
g (93,7%)を得た。
融点;117−119℃
TLC,Rf値 0.67
(クロロホルム:メタノール−9:1)旋光度; 〔α
) ; −−23,0° (c=1.1. MeOH)
元素分析値 CaqHboN40+ oとしてCHN 理論値(χ) 68.04 6.99 6.48実測
値(χ) 67.94 7.03 6.51実施例1
2 Boc−Lys(Z) −Lys(Z) −Tyr(B
zl) −Leu−OPac■金威 Boc−Lys(Z)−Tyr(Bzl)−Leu−O
Pac 1.73 g(2,OOmmol)をTFA
5−に溶かし、θ℃冷却下30分間放置した後、エー
テルを加え生じた沈澱を濾取した。得られた粉末をTH
F 30m7に溶かし、トリエチルアミン0.28m1
(2,OOmmol)を加えた。
) ; −−23,0° (c=1.1. MeOH)
元素分析値 CaqHboN40+ oとしてCHN 理論値(χ) 68.04 6.99 6.48実測
値(χ) 67.94 7.03 6.51実施例1
2 Boc−Lys(Z) −Lys(Z) −Tyr(B
zl) −Leu−OPac■金威 Boc−Lys(Z)−Tyr(Bzl)−Leu−O
Pac 1.73 g(2,OOmmol)をTFA
5−に溶かし、θ℃冷却下30分間放置した後、エー
テルを加え生じた沈澱を濾取した。得られた粉末をTH
F 30m7に溶かし、トリエチルアミン0.28m1
(2,OOmmol)を加えた。
これにBoc−Lys(Z’) −0NH31,15g
(2,41mmol)を加え、室温で2日間攪拌した
後、減圧濃縮した。残渣に10%クエン酸水を加え、生
じた沈澱を濾取し、5%重曹水、水の順で洗浄した。減
圧乾燥後、DMFとAc0Etで再沈澱を行い目的物B
oc−Lys(Z) −Lys(Z) Tyr(Bz
l) −Leu−OPac2.04g (90,5%)
を得た。
(2,41mmol)を加え、室温で2日間攪拌した
後、減圧濃縮した。残渣に10%クエン酸水を加え、生
じた沈澱を濾取し、5%重曹水、水の順で洗浄した。減
圧乾燥後、DMFとAc0Etで再沈澱を行い目的物B
oc−Lys(Z) −Lys(Z) Tyr(Bz
l) −Leu−OPac2.04g (90,5%)
を得た。
融点; 173−174.5℃
TLC,Rf値 0.66
(クロロホルム:メタノール−9:l)旋光度; [
α) ;=−2o、7° (c=1.0. DMF)元
素分析値 C63H78N6013としてCHN 理論値(χ)67.12 6.97 7.45実測値(
χ)67.39 7.09 7.49実施例13 Boc−Lys(Z) −Lys(Z) −Tyr(B
zl) −Leu−OPacl、13 g (1,OO
mmol) 、アニソール0.6−をTF65mlに溶
かし、0℃冷却下30分間放置した後、エーテルを加え
生じた沈澱を濾取した。得られた粉末をDMF 15m
1に溶かし、N−メチルモルボリン0.11+++1(
1,08mmol)を加えた。これにBoc−Val−
Oil O,24g (1,10mmol) 、HOB
t O,15g (1,11mmol)を加え、O℃冷
却下WSCD 0.29g (1,50mmol)を加
え、低温室(+4℃)で18時間攪拌した。反応後、減
圧濃縮し、残渣に10%クエン酸水を加え、生じた沈澱
を濾取した後、5%重曹水、水の順で洗浄して、目的物
Boc −Val−Lys(Z) Lys(Z) −
Tyr(Bzl) −Leu−OPacl、18g (
96,0%)を得た。
α) ;=−2o、7° (c=1.0. DMF)元
素分析値 C63H78N6013としてCHN 理論値(χ)67.12 6.97 7.45実測値(
χ)67.39 7.09 7.49実施例13 Boc−Lys(Z) −Lys(Z) −Tyr(B
zl) −Leu−OPacl、13 g (1,OO
mmol) 、アニソール0.6−をTF65mlに溶
かし、0℃冷却下30分間放置した後、エーテルを加え
生じた沈澱を濾取した。得られた粉末をDMF 15m
1に溶かし、N−メチルモルボリン0.11+++1(
1,08mmol)を加えた。これにBoc−Val−
Oil O,24g (1,10mmol) 、HOB
t O,15g (1,11mmol)を加え、O℃冷
却下WSCD 0.29g (1,50mmol)を加
え、低温室(+4℃)で18時間攪拌した。反応後、減
圧濃縮し、残渣に10%クエン酸水を加え、生じた沈澱
を濾取した後、5%重曹水、水の順で洗浄して、目的物
Boc −Val−Lys(Z) Lys(Z) −
Tyr(Bzl) −Leu−OPacl、18g (
96,0%)を得た。
融点;210−211℃
TLCiRf値 0.43
(クロロホルム:メタノール−9:1)旋光度; (
α) 、7=−19,3° (c=1.0. DMF)
元素分析値 C65H++7N、04・ugoとしてC
M N 理論値(χ) 65.63 7.21 7.88実測
値(χ) 65.61 7.03 8.14アミノ酸
分析;()内は理論値 Vat 1.06(1)、 Lys 1.96(2)
Tyr 1.01(1)、 Leu O,96(1)
実施例14 Boc −Asn −0Pacの人 Boc−Asn−OH23,2g (0,10mol)
をDMF180m#に溶かし、PAC−Br 19.9
g (0,10mol)を加え、0℃に冷却下EtJ
10.1 g (0,10mol)の[1MF溶液2
0−を滴下し、低温室(0〜4℃)で3時間攪拌した。
α) 、7=−19,3° (c=1.0. DMF)
元素分析値 C65H++7N、04・ugoとしてC
M N 理論値(χ) 65.63 7.21 7.88実測
値(χ) 65.61 7.03 8.14アミノ酸
分析;()内は理論値 Vat 1.06(1)、 Lys 1.96(2)
Tyr 1.01(1)、 Leu O,96(1)
実施例14 Boc −Asn −0Pacの人 Boc−Asn−OH23,2g (0,10mol)
をDMF180m#に溶かし、PAC−Br 19.9
g (0,10mol)を加え、0℃に冷却下EtJ
10.1 g (0,10mol)の[1MF溶液2
0−を滴下し、低温室(0〜4℃)で3時間攪拌した。
反応後減圧濃縮し、水500 ml、 AcO[!t1
000−を加え充分攪拌した後、AcoEt層を分取し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。^cOEtを減圧留
去し、残渣にエーテルを加え、析出した沈澱を濾取し、
目的のBoc −Asn −0Pac26.Og(74
,2%)を得た。
000−を加え充分攪拌した後、AcoEt層を分取し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。^cOEtを減圧留
去し、残渣にエーテルを加え、析出した沈澱を濾取し、
目的のBoc −Asn −0Pac26.Og(74
,2%)を得た。
融点1155−156℃
TLC;Rffl!0.46
(クロロホルム:メタノール−9=1)旋光度i (
α) 、−= 32.4’ (c=1.0. ClI
Cl5)元素分析値 Cl711□2N206としてC
HN 理論値(χ) 5B、28 6.33 8.00実測
値(X) 57.95 6.32 7.96実施例1
5 Boc−^s (OcHex) −Asn−OPacの
4Boc−八5n−OPac 7.00 g (
0,02mol)をTF^16m7に溶かし、室温で4
0分間放置した後、エーテルを加え生じた沈澱を濾取し
た。得られた粉末をTHF 50mZに溶かし、N−メ
チルモルホリン2.02 g (0,02mol)のT
HF溶液50−を加えた。
α) 、−= 32.4’ (c=1.0. ClI
Cl5)元素分析値 Cl711□2N206としてC
HN 理論値(χ) 5B、28 6.33 8.00実測
値(X) 57.95 6.32 7.96実施例1
5 Boc−^s (OcHex) −Asn−OPacの
4Boc−八5n−OPac 7.00 g (
0,02mol)をTF^16m7に溶かし、室温で4
0分間放置した後、エーテルを加え生じた沈澱を濾取し
た。得られた粉末をTHF 50mZに溶かし、N−メ
チルモルホリン2.02 g (0,02mol)のT
HF溶液50−を加えた。
一方、 Boc−八5p(OcHex) −OH6,3
0g (0,02mol)、HOBt 2.70 g
(0,02mol)をTHF 5Qm&に溶かし、0
℃冷却下DCC3,88g (0,02mol)を加え
、0℃で25時間攪拌した後、析出した沈澱を濾取した
。この溶液を前記の溶液へ加え、0℃で5時間攪拌した
。反応後、減圧濃縮し、残渣をAc0Et 300 m
lに溶かし、5%重曹水、10%クエン酸水、水の順で
洗浄し、無水硫酸すl・リウムで乾燥した。Ac0Et
を減圧留去し、残渣にエーテルを加え、析出した沈澱を
濾取し、目的のBoc−^5p(Octlex) −A
sn−OPac 8.88 g (81,1%)を得た
。
0g (0,02mol)、HOBt 2.70 g
(0,02mol)をTHF 5Qm&に溶かし、0
℃冷却下DCC3,88g (0,02mol)を加え
、0℃で25時間攪拌した後、析出した沈澱を濾取した
。この溶液を前記の溶液へ加え、0℃で5時間攪拌した
。反応後、減圧濃縮し、残渣をAc0Et 300 m
lに溶かし、5%重曹水、10%クエン酸水、水の順で
洗浄し、無水硫酸すl・リウムで乾燥した。Ac0Et
を減圧留去し、残渣にエーテルを加え、析出した沈澱を
濾取し、目的のBoc−^5p(Octlex) −A
sn−OPac 8.88 g (81,1%)を得た
。
融点; 100−101°C
rLC; Rf4iM 0.29
(クロロホルム:メタノール:酢酸=
90:10X1)
旋光度; 〔α) :’−13,2’ (c=1.0.
DMF)元素分析値 Cz7H3J、OqとしてCH
N 理論値(χ) 59.22 6.81 7.67実測
値(χ) 59.24 6.97 7.64実施例1
6 Boc −Thr (Bzl)−八5p(Oct−1e
x)−^sn −0Pacの合成 Boc−Asp(OcHex) −Asn−OPac
5.48 g (10,0mmol)を4N HCl−
ジオキサン20m1に溶かし、室温で1時間攪拌した後
、エーテルを加え生した沈澱を濾取した。得られた粉末
をDMF 50m1に溶かし、N−メチルモルホリン1
.01 g (10,0mmol)のD肝溶液10m
1を加えた。これにBoc −Thr (Bz I)−
Of+ 3.09g (10,0mmol) 、1lO
Bt 1.35g (10,0mmol)を加え、0℃
冷却下WSCD 1.92 g (10,0mmol
)を加え、0℃で5時間、室温で2時間攪拌した。反応
後、この溶液へ水500 mlを加え、生じた沈澱を濾
取し、10%クエン酸水、5%重曹水、水の順で洗浄し
て目的のBoc−Thr(Bzl)−八5p(OcHe
x)−八5n−OPac 6.10g (82,5
%) を得た。
DMF)元素分析値 Cz7H3J、OqとしてCH
N 理論値(χ) 59.22 6.81 7.67実測
値(χ) 59.24 6.97 7.64実施例1
6 Boc −Thr (Bzl)−八5p(Oct−1e
x)−^sn −0Pacの合成 Boc−Asp(OcHex) −Asn−OPac
5.48 g (10,0mmol)を4N HCl−
ジオキサン20m1に溶かし、室温で1時間攪拌した後
、エーテルを加え生した沈澱を濾取した。得られた粉末
をDMF 50m1に溶かし、N−メチルモルホリン1
.01 g (10,0mmol)のD肝溶液10m
1を加えた。これにBoc −Thr (Bz I)−
Of+ 3.09g (10,0mmol) 、1lO
Bt 1.35g (10,0mmol)を加え、0℃
冷却下WSCD 1.92 g (10,0mmol
)を加え、0℃で5時間、室温で2時間攪拌した。反応
後、この溶液へ水500 mlを加え、生じた沈澱を濾
取し、10%クエン酸水、5%重曹水、水の順で洗浄し
て目的のBoc−Thr(Bzl)−八5p(OcHe
x)−八5n−OPac 6.10g (82,5
%) を得た。
融点、169−172℃
TLC;Rf値 0.45
(クロロホルム:メタノール:酢酸−
90:10:1)
旋光度; (α) :’ −−4,7° (c=1.
0. DMF)元素分析値 C3[lH3ON4011
・1/2HJとして、3b CHN 理論値(χ) 61.03 6.87 7.49実測
値(χ) 61.08 6.73 7.61アミノ酸
分析;()内は理論値 Thr O,97(IL Asp 2.03(2)実
施例17 Boc−Thr(Bzl)−八sp (OcHex)−
八5n−01(の合成りoc−Thr(Bzl)−八5
p(OcHex) −Asn −0Pac 3.70
g (5,01mmol)を90%酢酸100 mlに
溶解し、活性化した亜鉛末6.54g (100mmo
l)を加え、室温で2.5時間激しく攪拌した。亜鉛末
を濾別後、酢酸を減圧留去し、残渣に10%クエン酸水
2O0m1’、 AcOEt400mlを加え、充分攪
拌した後、AcoEt層を分取し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。
0. DMF)元素分析値 C3[lH3ON4011
・1/2HJとして、3b CHN 理論値(χ) 61.03 6.87 7.49実測
値(χ) 61.08 6.73 7.61アミノ酸
分析;()内は理論値 Thr O,97(IL Asp 2.03(2)実
施例17 Boc−Thr(Bzl)−八sp (OcHex)−
八5n−01(の合成りoc−Thr(Bzl)−八5
p(OcHex) −Asn −0Pac 3.70
g (5,01mmol)を90%酢酸100 mlに
溶解し、活性化した亜鉛末6.54g (100mmo
l)を加え、室温で2.5時間激しく攪拌した。亜鉛末
を濾別後、酢酸を減圧留去し、残渣に10%クエン酸水
2O0m1’、 AcOEt400mlを加え、充分攪
拌した後、AcoEt層を分取し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。
Ac0Etを減圧留去し、残渣にエーテル−ヘキサンを
加え、析出する沈澱を濾取し、目的のBoc−Thr(
Bzl)−Asp(Ocllex)−八5n−O11’
2.60g (83,8%)を得た。
加え、析出する沈澱を濾取し、目的のBoc−Thr(
Bzl)−Asp(Ocllex)−八5n−O11’
2.60g (83,8%)を得た。
融点;’123−125℃
す7
TLC;l?f イ直 0.42
(クロロホルム:メタノール:酢酸−
90:10:1)
旋光度; 〔α) v = +4.2° (c=1.0
. DMF)元素分析値 C,JoH<4NaO+。・
172H2OとしてCM N 理論値(り 57.22 7.20 111.90実
測値(χ)57.19 7.11 8.93実施例1B Boc −A■旦匹月1朋二卯匹■査戊文献記載(Ge
r、0ffen、DE 3428942(19E15)
)の方法により調整したBoc−Leu−OPac 7
.00 g(20,0mmol)をTPA7m/に熔か
し、室温で30分間放置した後、エーテルを加え生じた
沈澱を濾取した。得られた粉末をTIIF 、15m1
に溶かした。
. DMF)元素分析値 C,JoH<4NaO+。・
172H2OとしてCM N 理論値(り 57.22 7.20 111.90実
測値(χ)57.19 7.11 8.93実施例1B Boc −A■旦匹月1朋二卯匹■査戊文献記載(Ge
r、0ffen、DE 3428942(19E15)
)の方法により調整したBoc−Leu−OPac 7
.00 g(20,0mmol)をTPA7m/に熔か
し、室温で30分間放置した後、エーテルを加え生じた
沈澱を濾取した。得られた粉末をTIIF 、15m1
に溶かした。
一方、Boa−Arg(Tos) =−OH40,42
g (22,1mmol)をDMF 20m/に溶かし
、−20℃に冷却下N−メチルモルホリン2.24m7
(22,0mmol)、塩化イソブチルオキシカルボ
ニル2.90m! (22,Ommo、l)を加えた。
g (22,1mmol)をDMF 20m/に溶かし
、−20℃に冷却下N−メチルモルホリン2.24m7
(22,0mmol)、塩化イソブチルオキシカルボ
ニル2.90m! (22,Ommo、l)を加えた。
この溶液に前記の溶液を一15℃冷却下で加え、室温で
1.5時間攪拌した。反応後、減圧濃縮し、残渣をAc
0Et 10m1に溶かし、INクエン酸水、飽和重曹
水、水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
1.5時間攪拌した。反応後、減圧濃縮し、残渣をAc
0Et 10m1に溶かし、INクエン酸水、飽和重曹
水、水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
Ac0Etを減圧留去し、残渣にエーテル−石油エーテ
ル(1:1)を加え、析出する沈澱を濾取した。減圧乾
燥後、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へ
〇OEL:n−ヘキサン−1: 1 (300ml)
。
ル(1:1)を加え、析出する沈澱を濾取した。減圧乾
燥後、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へ
〇OEL:n−ヘキサン−1: 1 (300ml)
。
3 : 2 (500mf) 、 4 : 1 (
100ml))で精製し、目的物質Boc −Arg
(Tos) −Lea −0Pac 10.85g (
82,1%)を得た。
100ml))で精製し、目的物質Boc −Arg
(Tos) −Lea −0Pac 10.85g (
82,1%)を得た。
融点; 80−91℃
TLCiRf値 0.44
(CHCIz : MeOH:酢酸−90:10:l)
旋光度; (α) 、7−−25.8° (c=1.
0.、:[:夕/−ル) 元素分析値 03□1145N508S+としてC11
N 理論値(χ) 58.25 6.87 10.61実
測値(χ) ’58.30 7.06 10.31Q 実施例19 Boc−Thr(Bzl)−八r (Tos) −Le
u−OPacの入”Boc−Arg(Tos) −Le
u−OPac 5.00 g (7,58mmo+)を
TFA7m/に溶かし、室温で1時間放置した後、エー
テルを加え生じた沈澱を濾取した。
旋光度; (α) 、7−−25.8° (c=1.
0.、:[:夕/−ル) 元素分析値 03□1145N508S+としてC11
N 理論値(χ) 58.25 6.87 10.61実
測値(χ) ’58.30 7.06 10.31Q 実施例19 Boc−Thr(Bzl)−八r (Tos) −Le
u−OPacの入”Boc−Arg(Tos) −Le
u−OPac 5.00 g (7,58mmo+)を
TFA7m/に溶かし、室温で1時間放置した後、エー
テルを加え生じた沈澱を濾取した。
得られた粉末をTIIF 60m/に溶かし、Boc
−Thr(Bzl) −OH3,52g (11,39
mmol)、1lOBt 1.54g (11,41m
mol)を加え、0°C冷却下WSCD 2.18g
(11,37mmol)を加え、0℃で30分間、低温
室(−1−4°C)で3日間攪拌した。反応後、減圧濃
縮し、残渣をAc0Et 100 mlに溶かし、IN
クエン酸水、飽和重曹水、水の順で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。Ac0Etを減圧留去し、残渣に
エーテル−n−ヘキサン(1: l)を加え、析出する
沈澱を濾取し、目的のBoc −Thr(Bzl) −
Arg(Tos) Leu−OPac 5.66g
(87,7%)を得た。
−Thr(Bzl) −OH3,52g (11,39
mmol)、1lOBt 1.54g (11,41m
mol)を加え、0°C冷却下WSCD 2.18g
(11,37mmol)を加え、0℃で30分間、低温
室(−1−4°C)で3日間攪拌した。反応後、減圧濃
縮し、残渣をAc0Et 100 mlに溶かし、IN
クエン酸水、飽和重曹水、水の順で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。Ac0Etを減圧留去し、残渣に
エーテル−n−ヘキサン(1: l)を加え、析出する
沈澱を濾取し、目的のBoc −Thr(Bzl) −
Arg(Tos) Leu−OPac 5.66g
(87,7%)を得た。
融点; 8.1101℃
TLC,Rf値 0.52
(クロロホルム:メタノール:酢酸−
90:1(1:1)
旋光度; 〔α) 、” =−20,7° (c=1.
0.エタノール) 元素分析値 C4:1H5BN601゜Sl としてC
HN 理論値(χ) 60.69 6.87 9.87実測
値(χ) 60.47 6.89 9.87実施例2
0 Boc−Tyr(Bzl) −Thr(Bzl) −A
rg(Tos) −LeuOPacの合成 りoc−Thr(Bzl)−八rg(Tos)−Leu
−OPac 6.20g (7,29mmo+)をT
FA 13+nZに熔かし、室温で2時間放置した後、
エーテルと石油エーテルを加え生じた沈澱を濾取した。
0.エタノール) 元素分析値 C4:1H5BN601゜Sl としてC
HN 理論値(χ) 60.69 6.87 9.87実測
値(χ) 60.47 6.89 9.87実施例2
0 Boc−Tyr(Bzl) −Thr(Bzl) −A
rg(Tos) −LeuOPacの合成 りoc−Thr(Bzl)−八rg(Tos)−Leu
−OPac 6.20g (7,29mmo+)をT
FA 13+nZに熔かし、室温で2時間放置した後、
エーテルと石油エーテルを加え生じた沈澱を濾取した。
得られた粉末をT肝40m7に溶かし、N−メチルモル
ポリンで1117に8周整した。これに、Boc−Ty
r(Bzl) −0113,52g (9,48mmo
+) 、ll0Bt 2.1’7 g (16,1mm
ol)を加え、0°C冷却下WSCD 1.82 g
(9,49mmol)を加え、低温室(→−4℃)で3
日間攪拌した。反応後、減圧濃縮し、残渣をAc0Et
100 mlに溶かし、INクエン酸水、飽和重曹水
、水の順で洗浄U し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。Ac0Etを減圧
留去し、残渣にエーテルを加え、析出した沈澱を濾取し
、目的物Boc−Tyr(Bzl) −Thr(Bzl
)−八rg(Tos)−Leu−OPac 7.11
g (88,3%) を得た。
ポリンで1117に8周整した。これに、Boc−Ty
r(Bzl) −0113,52g (9,48mmo
+) 、ll0Bt 2.1’7 g (16,1mm
ol)を加え、0°C冷却下WSCD 1.82 g
(9,49mmol)を加え、低温室(→−4℃)で3
日間攪拌した。反応後、減圧濃縮し、残渣をAc0Et
100 mlに溶かし、INクエン酸水、飽和重曹水
、水の順で洗浄U し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。Ac0Etを減圧
留去し、残渣にエーテルを加え、析出した沈澱を濾取し
、目的物Boc−Tyr(Bzl) −Thr(Bzl
)−八rg(Tos)−Leu−OPac 7.11
g (88,3%) を得た。
融点; 126−127℃
TLC,Rf値 0.65
(クロロポルム:メタノール;酢酸−
90:10:1)
旋光度; 〔α) ; =−13,7° (c=1.0
.エタノール) 元素分析値 C5J17JJ+ 25としてC11N 理論値(χ) 64.17 6.66 8.88実測
値(χ) 63.98 6.67 8.72アミノ酸
分析;()内は理論値 Tyr O,87(1,)、 Thr 1.17(1
)Arg 0.98(1)、 Leu O,97(1
)実施例21 Boc−Thr(Bzl) −八5p(Ocllex)
−Asn−Tyr(Bzl)−Thr(Bzl)−八r
(Tos) −Leu−OPacO人Boc−Tyr
(Bzl)−Thr(Bzl)−八rg(Tos)−L
eu−OPac 883mg (0,80mmol)を
TFA 3 mlに溶かし、室温で2時間攪拌した後、
エーテルを加え生じた沈澱を濾取した。得られた粉末を
DMF6m/にン容かし、N−メチルモルホリン mmo+)のDMP溶液4−を加えた。これに、Boc
−Thr(Bzl)−Asp(OcHex) −八sn
−OH 559mg(0.90mmoり 、HOBt
122mg (0.90mmol)を加え、0℃冷却
下WSCD 173mg (0.90mmol)を加え
、低温室(+4℃)で−夜攪拌した。反応後、減圧濃縮
し、残渣に水を加え生じた沈澱を濾取した後、10%ク
エン酸水、5%重曹水、水の順で洗浄した。減圧乾燥後
、DMFとMeOHで再沈澱を行い目的物Boc−Th
r(Bzl) −八3p (OcHex) −八sn
− Tyr (BzI)−Thr(Bzl)−Arg(
Tos) −Leu−OPac 1.27 g(87.
6%)を得た。
.エタノール) 元素分析値 C5J17JJ+ 25としてC11N 理論値(χ) 64.17 6.66 8.88実測
値(χ) 63.98 6.67 8.72アミノ酸
分析;()内は理論値 Tyr O,87(1,)、 Thr 1.17(1
)Arg 0.98(1)、 Leu O,97(1
)実施例21 Boc−Thr(Bzl) −八5p(Ocllex)
−Asn−Tyr(Bzl)−Thr(Bzl)−八r
(Tos) −Leu−OPacO人Boc−Tyr
(Bzl)−Thr(Bzl)−八rg(Tos)−L
eu−OPac 883mg (0,80mmol)を
TFA 3 mlに溶かし、室温で2時間攪拌した後、
エーテルを加え生じた沈澱を濾取した。得られた粉末を
DMF6m/にン容かし、N−メチルモルホリン mmo+)のDMP溶液4−を加えた。これに、Boc
−Thr(Bzl)−Asp(OcHex) −八sn
−OH 559mg(0.90mmoり 、HOBt
122mg (0.90mmol)を加え、0℃冷却
下WSCD 173mg (0.90mmol)を加え
、低温室(+4℃)で−夜攪拌した。反応後、減圧濃縮
し、残渣に水を加え生じた沈澱を濾取した後、10%ク
エン酸水、5%重曹水、水の順で洗浄した。減圧乾燥後
、DMFとMeOHで再沈澱を行い目的物Boc−Th
r(Bzl) −八3p (OcHex) −八sn
− Tyr (BzI)−Thr(Bzl)−Arg(
Tos) −Leu−OPac 1.27 g(87.
6%)を得た。
融点;214−216℃
TLC.Rf値 0.49
(クロロホルム:メタノール:酢酸−
90:10:1)
旋光度; (α) o = 4.0 ’ ( c=
1.0,DMF)元素分析値 Cgtl(+o7N++
O+,S ・2H20としてCH N 理論値(χ)61.41 6.81 9.38実測
値(χ) 61.39 6.69 9.34アミ
ノ酸分析;()内は理論値 Thr 2.03(2)、 八sp 2.16
(2)Tyr 0.81(1)、 Arg O.96
(1)Leu 1 、04 (1) 実施例22 Boc−Thr(Ilzl) −Asp(Ocllex
) −Asn−Tyr(Bzl)−Thr(Bzl)
−Arg(Tos) −Leu−OPac 1.16g
(0.72mmol)を90%酢酸30m7に溶解
し、活性化した亜鉛末1.41 g (21.6mmo
+)を加え、室温で2.5時間激しく攪拌した。亜鉛末
を濾取後、酢酸を減圧上留去し、残渣に10%クエン酸
水を加え、生じた沈澱を濾取して水で洗浄した。減圧乾
燥後、DMF とメタノールで再沈澱し、目的のBoc
− Thr(Bzl) −Asp(Oct(ex)
−Asn−Tyr(Bzl) −Thr(Bzl)−八
rg(Tos) Leu Of( 0.79g (
73.9%)を得た。
1.0,DMF)元素分析値 Cgtl(+o7N++
O+,S ・2H20としてCH N 理論値(χ)61.41 6.81 9.38実測
値(χ) 61.39 6.69 9.34アミ
ノ酸分析;()内は理論値 Thr 2.03(2)、 八sp 2.16
(2)Tyr 0.81(1)、 Arg O.96
(1)Leu 1 、04 (1) 実施例22 Boc−Thr(Ilzl) −Asp(Ocllex
) −Asn−Tyr(Bzl)−Thr(Bzl)
−Arg(Tos) −Leu−OPac 1.16g
(0.72mmol)を90%酢酸30m7に溶解
し、活性化した亜鉛末1.41 g (21.6mmo
+)を加え、室温で2.5時間激しく攪拌した。亜鉛末
を濾取後、酢酸を減圧上留去し、残渣に10%クエン酸
水を加え、生じた沈澱を濾取して水で洗浄した。減圧乾
燥後、DMF とメタノールで再沈澱し、目的のBoc
− Thr(Bzl) −Asp(Oct(ex)
−Asn−Tyr(Bzl) −Thr(Bzl)−八
rg(Tos) Leu Of( 0.79g (
73.9%)を得た。
融点i 224 − 226℃(分解)TLC;Rf値
0.32 (クロロホルム:メタノール:酢酸− 90:10:1) 旋光度; (α) : −+3.42° ( c=1
.0, DMF)元素分析値 C,611+o+N++
O+eS H 511zOとしてC It
N 理論値(χ) 57.82 7.0B 9.76
実測値(χ) 57.47 6.58 9.48
実施例23 Boc − Va l − Phe − OPacの合
文献記載(J. Chem. Soc.(C)、 11
9H1966))の方法により調整したZ−Phe−O
Pac 3.31 g (7.94mmol)を25%
HBr−AcOH 17@Z, AcOEt 11ml
に溶かし、室温で3時間攪拌した後、エーテルを加え生
じた沈澱を濾取した。得られた粉末を5%重曹水100
−に懸濁して0℃に冷却下15分間攪拌した後、AcO
Et 200 talを加え充分攪拌した後、AcOE
t層を分取し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。AcOEtを減圧留去し、残渣に石油エーテルを
加えると粉末となる。この粉末をTHF 40−に溶か
す。
0.32 (クロロホルム:メタノール:酢酸− 90:10:1) 旋光度; (α) : −+3.42° ( c=1
.0, DMF)元素分析値 C,611+o+N++
O+eS H 511zOとしてC It
N 理論値(χ) 57.82 7.0B 9.76
実測値(χ) 57.47 6.58 9.48
実施例23 Boc − Va l − Phe − OPacの合
文献記載(J. Chem. Soc.(C)、 11
9H1966))の方法により調整したZ−Phe−O
Pac 3.31 g (7.94mmol)を25%
HBr−AcOH 17@Z, AcOEt 11ml
に溶かし、室温で3時間攪拌した後、エーテルを加え生
じた沈澱を濾取した。得られた粉末を5%重曹水100
−に懸濁して0℃に冷却下15分間攪拌した後、AcO
Et 200 talを加え充分攪拌した後、AcOE
t層を分取し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。AcOEtを減圧留去し、残渣に石油エーテルを
加えると粉末となる。この粉末をTHF 40−に溶か
す。
一方、Boc−Val −Of( 2.07 g (9
.53mmol)をTHF 20m/に溶かし、−20
℃に冷却下N−メチルモルホリン1.07ml(10.
48 mmo+) 、塩化イソブチルオキシカルボニル
1.38ml(10.45mmol)を加える。この溶
液に前記の溶液を加え−20”cで1。
.53mmol)をTHF 20m/に溶かし、−20
℃に冷却下N−メチルモルホリン1.07ml(10.
48 mmo+) 、塩化イソブチルオキシカルボニル
1.38ml(10.45mmol)を加える。この溶
液に前記の溶液を加え−20”cで1。
分間、0℃で10分間、室温で10分間攪拌した後、減
圧濃縮し、残渣をAcOEt 100 mlに溶かし、
10%クエン酸水、5%重曹水、水の順で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。AcOEtを減圧留去し、
残渣にヘキサンを加え、析出する沈澱を濾取後、AcO
Et−ヘキサン(1 : 1)で再結晶を行い、目的物
Boc−Val −Phe−OPac 2.65 g(
69.1%)を得た。
圧濃縮し、残渣をAcOEt 100 mlに溶かし、
10%クエン酸水、5%重曹水、水の順で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。AcOEtを減圧留去し、
残渣にヘキサンを加え、析出する沈澱を濾取後、AcO
Et−ヘキサン(1 : 1)で再結晶を行い、目的物
Boc−Val −Phe−OPac 2.65 g(
69.1%)を得た。
融点; 159−159.5℃
TLC ;Rf(1 0.51
(クロロホルム:メタノール−9:1)旋光度: [
:α) 、7=−37,8° (c=1.0. MeO
tl)元素分析値 C27H34N206・l/3u2
oとしてCII N 理論値(χ) 66.38 7.15 5.73実測
値(χ) 66.57 7.05 5.74実施例2
4 Boc −Ala −Val −Phe −0Pacの
合成りoc −Val −Phe −0Pac 2.4
5 g (5,08mmol)を4N塩酸−ジオキサン
12m1に溶かし、室温で1時間放置した後、エーテル
を加え生じた沈澱を濾取した。得られた粉末をDMF
30m7に溶かし、N−メチルモルホリン0.52mf
(5,10mmol)を加えた。
:α) 、7=−37,8° (c=1.0. MeO
tl)元素分析値 C27H34N206・l/3u2
oとしてCII N 理論値(χ) 66.38 7.15 5.73実測
値(χ) 66.57 7.05 5.74実施例2
4 Boc −Ala −Val −Phe −0Pacの
合成りoc −Val −Phe −0Pac 2.4
5 g (5,08mmol)を4N塩酸−ジオキサン
12m1に溶かし、室温で1時間放置した後、エーテル
を加え生じた沈澱を濾取した。得られた粉末をDMF
30m7に溶かし、N−メチルモルホリン0.52mf
(5,10mmol)を加えた。
一方、Roc−八Ia−Oft 1.23 g
(6,50mmol) 、1(OBt O,88g
(6,51mmol)をTHF 20[IIfとDM
F 5mlの混合液に溶かし、0℃冷却下DCC1,
61g(7,80mmol)を加え、0℃で1時間攪拌
した。
(6,50mmol) 、1(OBt O,88g
(6,51mmol)をTHF 20[IIfとDM
F 5mlの混合液に溶かし、0℃冷却下DCC1,
61g(7,80mmol)を加え、0℃で1時間攪拌
した。
この溶液を前記の溶液へ加え、0℃で3.5時間攪拌し
た。反応後、析出した沈澱物を濾去し、減圧濃縮し、残
渣に10%クエン酸水を加え、生した沈澱を濾取した。
た。反応後、析出した沈澱物を濾去し、減圧濃縮し、残
渣に10%クエン酸水を加え、生した沈澱を濾取した。
この粉末を5%重曹水、水の順で洗浄して、目的物Bo
c−Ala−Val −Phe−OPac 2.81
g (100%)を得た。
c−Ala−Val −Phe−OPac 2.81
g (100%)を得た。
融点; 198−199℃
TLC,Rf値 0.49
(クロロホルム:メタノール:酢酸−
90:10:1)
旋光度; 〔α) 、a −−53,926(c=1.
帆DMF)元素分析値 C3o113JJ+O□として
CII N 理論値(χ) 65.08 7.10 7.59実測
値(χ) 65.02 7.30 7.68実施例2
5 Boc−Δla −Val −Phe −0Pac 2
.77 g (5,00m1Ilo+)をTFA4ml
に溶かし、室温で30分間放置した後、エーテルを加え
生じた沈澱を濾取した。得られた粉末をDMF 20m
fに溶かし、N−メチルモルホリン0.51mZ (5
,OOmmol)を加えた。
帆DMF)元素分析値 C3o113JJ+O□として
CII N 理論値(χ) 65.08 7.10 7.59実測
値(χ) 65.02 7.30 7.68実施例2
5 Boc−Δla −Val −Phe −0Pac 2
.77 g (5,00m1Ilo+)をTFA4ml
に溶かし、室温で30分間放置した後、エーテルを加え
生じた沈澱を濾取した。得られた粉末をDMF 20m
fに溶かし、N−メチルモルホリン0.51mZ (5
,OOmmol)を加えた。
一方、Boc−Asp(Ocllex) −0111,
89g (6,01mmol) 、HOBt O,81
g (6,01mmol)をT If F 13 ml
とDMF7m/の混合液に溶かし、0°C冷却下DCC
1,49g (7,22mmol)を加え、0℃で1.
5時間攪拌した。この溶液を前記の溶液に加え、低温室
(+4℃)で−夜攪拌した。反応後、沈澱物を濾去し、
減圧濃縮し、残渣に10%クエン酸水を加え、生した沈
澱を濾取した後、5%重曹水、水の順で洗浄した。減圧
乾燥後、DMFとAc0Etで再沈澱を行い、目的物B
oc−八5p(OcHex)−八1a−Val−Phe
−OPac 3.62 g (97,1%)を得た。
89g (6,01mmol) 、HOBt O,81
g (6,01mmol)をT If F 13 ml
とDMF7m/の混合液に溶かし、0°C冷却下DCC
1,49g (7,22mmol)を加え、0℃で1.
5時間攪拌した。この溶液を前記の溶液に加え、低温室
(+4℃)で−夜攪拌した。反応後、沈澱物を濾去し、
減圧濃縮し、残渣に10%クエン酸水を加え、生した沈
澱を濾取した後、5%重曹水、水の順で洗浄した。減圧
乾燥後、DMFとAc0Etで再沈澱を行い、目的物B
oc−八5p(OcHex)−八1a−Val−Phe
−OPac 3.62 g (97,1%)を得た。
融点; 188−189.5℃
TLC; Rf(i! 0.54
(クロロホルム:メタノール−9:l)旋光度i (
α) 、7=−66,7° (c=1.0. DMF)
元素分析値 Ctolls4NtO+oとしてliN 理論値(X) 63.98 7.25 7.46実測
値(χ)63.76 7.29 7.41実施例26 Boc −Set (Bz I) −Asp (OcH
ex)−^1a −Val −Phe二辺力に辺イリ炙 Boc−Asp(Octlex)−八Ia−Val −
Phe−OPac 6.00g (8,OOmmol
)をTFA 10m1に溶がし、室温で30分間放置し
た後、エーテルを加え生じた沈澱物を濾取した。得られ
た粉末をDMF 4Qm1に溶がし、N−メチルモルホ
リン0.85m1(8,33mmo+) のTIIF溶
液5溶液5加lる。
α) 、7=−66,7° (c=1.0. DMF)
元素分析値 Ctolls4NtO+oとしてliN 理論値(X) 63.98 7.25 7.46実測
値(χ)63.76 7.29 7.41実施例26 Boc −Set (Bz I) −Asp (OcH
ex)−^1a −Val −Phe二辺力に辺イリ炙 Boc−Asp(Octlex)−八Ia−Val −
Phe−OPac 6.00g (8,OOmmol
)をTFA 10m1に溶がし、室温で30分間放置し
た後、エーテルを加え生じた沈澱物を濾取した。得られ
た粉末をDMF 4Qm1に溶がし、N−メチルモルホ
リン0.85m1(8,33mmo+) のTIIF溶
液5溶液5加lる。
一方、Boc−5er(Bzl) 70113.54
g (12,0mmol)、110Bt 1.62
g (12,0mmol)をTIIP 20m1とD
MF 5m1(D混合液に溶かし、o℃冷却下DCC
2,97g(14,4mmol)を加え、o ”cで1
.5時間攪拌した。
g (12,0mmol)、110Bt 1.62
g (12,0mmol)をTIIP 20m1とD
MF 5m1(D混合液に溶かし、o℃冷却下DCC
2,97g(14,4mmol)を加え、o ”cで1
.5時間攪拌した。
この溶液を前記の溶液へ加え、低温室(+4℃)で−夜
攪拌した。反応後、析出した沈澱物を濾去し、減圧濃縮
し、残渣に10%クエン酸水を加え、生じた沈澱を濾取
した後、5%重曹水、水の順で洗浄した。減圧乾燥後、
D肝とエーテルで再沈澱を行い、目的物Boc −Se
t (Bz I) −Asp(OcHex)−八Ia−
Val −Phe−OPac 7.23 g (9
7,5%)を得た。
攪拌した。反応後、析出した沈澱物を濾去し、減圧濃縮
し、残渣に10%クエン酸水を加え、生じた沈澱を濾取
した後、5%重曹水、水の順で洗浄した。減圧乾燥後、
D肝とエーテルで再沈澱を行い、目的物Boc −Se
t (Bz I) −Asp(OcHex)−八Ia−
Val −Phe−OPac 7.23 g (9
7,5%)を得た。
融点; 197−197.5°C
TLCiRf値 0.75
(クロロホルム:メタノール−9:1)旋光度; 〔α
:l ; =−63,6° (c=1.帆DMF)元素
分析値 C9゜1165N、、0.。・l/2+120
としてCII N 理論値(χ) 64.09 7.10 7.47実測
値(χ) 63.90 7.23 7.70アミノ酸
分析;()内は理論値 Ser O,95(1)、 Asp O,95(1)
^1a 1.14(1)、 Val 1.02(1)
Phe O,95(1) 実施例27 Boc −Set (BzI)−八5p(OcHex)
−八Ia −Val −Phe−OPac 1.10
g (1,19mmol)をTFA3mfに溶かし、室
温で1時間放置した後、エーテルを加え生じた沈澱物を
濾取した。得られた粉末をDMF5mlに溶かし、N−
メチルモルボリンでpl+8に調整した。
:l ; =−63,6° (c=1.帆DMF)元素
分析値 C9゜1165N、、0.。・l/2+120
としてCII N 理論値(χ) 64.09 7.10 7.47実測
値(χ) 63.90 7.23 7.70アミノ酸
分析;()内は理論値 Ser O,95(1)、 Asp O,95(1)
^1a 1.14(1)、 Val 1.02(1)
Phe O,95(1) 実施例27 Boc −Set (BzI)−八5p(OcHex)
−八Ia −Val −Phe−OPac 1.10
g (1,19mmol)をTFA3mfに溶かし、室
温で1時間放置した後、エーテルを加え生じた沈澱物を
濾取した。得られた粉末をDMF5mlに溶かし、N−
メチルモルボリンでpl+8に調整した。
一方、Boc−旧式Tos) −0111,18g (
2,89mmol)を塩化メチレン10m1に溶かし、
0℃冷却下DCC0,47g (2,28mmol)を
加え、1時間攪拌した後、析出した沈澱を濾去し、減圧
濃縮し、残渣にDMFIQmZ加えた。この溶液を前記
の溶液に0℃で加え、低温室で一夜攪拌した。反応後、
減圧濃縮し、残渣に5%重曹水を加え生じた沈澱を濾取
した後、10%クエン酸水、水の順で洗浄した。
2,89mmol)を塩化メチレン10m1に溶かし、
0℃冷却下DCC0,47g (2,28mmol)を
加え、1時間攪拌した後、析出した沈澱を濾去し、減圧
濃縮し、残渣にDMFIQmZ加えた。この溶液を前記
の溶液に0℃で加え、低温室で一夜攪拌した。反応後、
減圧濃縮し、残渣に5%重曹水を加え生じた沈澱を濾取
した後、10%クエン酸水、水の順で洗浄した。
減圧乾燥後、DMFと酢酸エチルで再沈澱し、目的物B
oc−His(Tos) −5er(Bzl)−Asp
(OcHex)−八Ia−Val−Phe−OPac
L、11 g(76,4%)を得た。
oc−His(Tos) −5er(Bzl)−Asp
(OcHex)−八Ia−Val−Phe−OPac
L、11 g(76,4%)を得た。
融点; 196−198℃(分解)
TLCi O,77
(クロロボルム:メタノール−9:1)旋光度; (
α) r−−10,3° (c=1.0. D肝)元素
分析値 Ca3H7eNeO+sS ・1/2H20と
してCHN 理論値(χ) 61.60 6.48 9.12実測
値(χ) 61.60 6.48 8.90アミノ酸
分析;()内は理論値 11is 0.98(1)、 Set 0.93(1
)八sp 1.06(1)、 八la O,9
9(1)Val 1.01(1)、 Phe 1.0
2(1)実施例28 Boc−旧5(Tos)−3er(Bzl) −八5p
(Oc)tex)−Ala −Val−Phe−OPa
c O,60g (0,49mmol)を90%酢酸6
−に溶解し、活性化した亜鉛末0.97 g (14,
8mmo lを加え室温で3時間激しく攪拌した。亜鉛
末を濾別後、酢酸を減圧上留去し、残渣に10%クエン
酸水を加え、生じた沈澱を濾取して水で洗浄した。減圧
乾燥後、DMFとAc0Etで再沈澱し、目的のBoc
−His(Tos) −3er(Bzl)−八5p(O
cllex)−八1a−Val −Phe−OH0,4
7g(88,5%)を得た。
α) r−−10,3° (c=1.0. D肝)元素
分析値 Ca3H7eNeO+sS ・1/2H20と
してCHN 理論値(χ) 61.60 6.48 9.12実測
値(χ) 61.60 6.48 8.90アミノ酸
分析;()内は理論値 11is 0.98(1)、 Set 0.93(1
)八sp 1.06(1)、 八la O,9
9(1)Val 1.01(1)、 Phe 1.0
2(1)実施例28 Boc−旧5(Tos)−3er(Bzl) −八5p
(Oc)tex)−Ala −Val−Phe−OPa
c O,60g (0,49mmol)を90%酢酸6
−に溶解し、活性化した亜鉛末0.97 g (14,
8mmo lを加え室温で3時間激しく攪拌した。亜鉛
末を濾別後、酢酸を減圧上留去し、残渣に10%クエン
酸水を加え、生じた沈澱を濾取して水で洗浄した。減圧
乾燥後、DMFとAc0Etで再沈澱し、目的のBoc
−His(Tos) −3er(Bzl)−八5p(O
cllex)−八1a−Val −Phe−OH0,4
7g(88,5%)を得た。
融点、 182−1.85°C(分解)TLC;Rf値
0.76 (ブタノール:酢酸:水−4: 1 : 1)旋光度;
(α) o−−5,61° (c=1.帆DMF
)元素分析値 Cs5H9JeO+ is・1/2DM
F・3/2H20CII N 理論値(χ) 58.26 6.79 10.22実
測値(χ)58.09 6.78 10.51実施例2
9 Boc−Val−Lys(Z) −Lys(Z) −T
yr(Bzl) −Leu−OPac 1.40 g
(1,14mmoりをTFA5mfに熔かし、0℃冷却
下1時間放置した後、エーテルを加え生じた沈澱を濾取
した。得られた粉末をDMF 10m1に溶かし、N−
メチルモルホリン0.12m1(1,14mmo +
)を加えた。これにBoc −Arg (Tos) −
Lys (Z)−Gln−Met−Aha−0111,
39g (1,36mmol)、HOBt1B6Bの
DMF 15m1、DMSo 4 mlの混合溶液を加
え、0℃冷却下WSC0317mg (1,63mmo
l)を加え、低温室(+4℃)で18.5時間攪拌した
。反応後、減圧濃縮し、残渣に10%クエン酸水を加え
、生じた沈澱を濾取した後、5%重曹水、水の順で洗浄
した。減圧乾燥後、DMSOとメタノールで再沈澱を行
い、目的物Boc −Arg (Tos) −Lys
(Z)−GIn−Met−八Ia−Val−Lys(Z
)−Lys(Z)−Tyr(Bzl)−Leu−OPa
c 2.03 g (84,1%)を得た。
0.76 (ブタノール:酢酸:水−4: 1 : 1)旋光度;
(α) o−−5,61° (c=1.帆DMF
)元素分析値 Cs5H9JeO+ is・1/2DM
F・3/2H20CII N 理論値(χ) 58.26 6.79 10.22実
測値(χ)58.09 6.78 10.51実施例2
9 Boc−Val−Lys(Z) −Lys(Z) −T
yr(Bzl) −Leu−OPac 1.40 g
(1,14mmoりをTFA5mfに熔かし、0℃冷却
下1時間放置した後、エーテルを加え生じた沈澱を濾取
した。得られた粉末をDMF 10m1に溶かし、N−
メチルモルホリン0.12m1(1,14mmo +
)を加えた。これにBoc −Arg (Tos) −
Lys (Z)−Gln−Met−Aha−0111,
39g (1,36mmol)、HOBt1B6Bの
DMF 15m1、DMSo 4 mlの混合溶液を加
え、0℃冷却下WSC0317mg (1,63mmo
l)を加え、低温室(+4℃)で18.5時間攪拌した
。反応後、減圧濃縮し、残渣に10%クエン酸水を加え
、生じた沈澱を濾取した後、5%重曹水、水の順で洗浄
した。減圧乾燥後、DMSOとメタノールで再沈澱を行
い、目的物Boc −Arg (Tos) −Lys
(Z)−GIn−Met−八Ia−Val−Lys(Z
)−Lys(Z)−Tyr(Bzl)−Leu−OPa
c 2.03 g (84,1%)を得た。
融点; 256−260℃(分解)
TLC;Rf値 0.38
(CHC13:メタノール:酢酸−90:10:1)旋
光度; (α) 、”= 12.0’ (c=1.
0. DMSO)元素分析値 Cl0BHI45N+7
024S2 ・31/2HzOとしてCII
N 理論値(χ) 59.16 6.99 10.86実
測値(χ) 59.12 6.79 10.50アミ
ノ酸分析;に)内は理論値 Glu 1.14(1)、 Ala 1.02(1)
Val 0.96(1)、 Met 0.72(1)
Leu O,99(1)、 Tyr 1.1H1)L
ys 3.02(3)、 Arg 1.03(1)実
施例30 Boc−八rg(Tos)−Lys(Z)−Gln−M
et−Ala−Val−Lys(Z) −Lys(Z)
−Tyr(Bzl) −Leu−OPac 1.81
g (0,85mmol)をN−メチルピロリドン25
m1と酢酸25mZの混合液に溶解し、活性化した亜鉛
末2.25g (34,3mmol)を加え、室温で一
夜激しく攪拌した。亜鉛末を濾別後、減圧濃縮し、残渣
に10%クエン酸水を加え、生じた沈澱を濾取して水で
洗浄した。、減圧乾燥後DMFとエーテルで再沈澱し、
目的のBoc−Arg(Tos) −Lys(Z) −
Gin −Met−八1a−Val’−Lys(Z)−
Lys(’Z)−Tyr (Bzl)−Leu −O
llを1.20 g (70,5%)得た。
光度; (α) 、”= 12.0’ (c=1.
0. DMSO)元素分析値 Cl0BHI45N+7
024S2 ・31/2HzOとしてCII
N 理論値(χ) 59.16 6.99 10.86実
測値(χ) 59.12 6.79 10.50アミ
ノ酸分析;に)内は理論値 Glu 1.14(1)、 Ala 1.02(1)
Val 0.96(1)、 Met 0.72(1)
Leu O,99(1)、 Tyr 1.1H1)L
ys 3.02(3)、 Arg 1.03(1)実
施例30 Boc−八rg(Tos)−Lys(Z)−Gln−M
et−Ala−Val−Lys(Z) −Lys(Z)
−Tyr(Bzl) −Leu−OPac 1.81
g (0,85mmol)をN−メチルピロリドン25
m1と酢酸25mZの混合液に溶解し、活性化した亜鉛
末2.25g (34,3mmol)を加え、室温で一
夜激しく攪拌した。亜鉛末を濾別後、減圧濃縮し、残渣
に10%クエン酸水を加え、生じた沈澱を濾取して水で
洗浄した。、減圧乾燥後DMFとエーテルで再沈澱し、
目的のBoc−Arg(Tos) −Lys(Z) −
Gin −Met−八1a−Val’−Lys(Z)−
Lys(’Z)−Tyr (Bzl)−Leu −O
llを1.20 g (70,5%)得た。
融点i 228−230℃(分解)
TLC; Rf(! 0.19
(クロロホルム:メタノール:酢酸−
90:10:1)
旋光度: 〔α) W−16,8’ (c=1.0.
DMF)元素分析値 CI’01lFII39N+70
2352 ・3/2HzOとしてCI N 理論値(χ) 58.92 7.02 11.68実
測値(χ) 59.05 6.91 11.43実施
例31 Boc−Asn−3er (Bzl)−11e−Le
u−八5n−Nll。
DMF)元素分析値 CI’01lFII39N+70
2352 ・3/2HzOとしてCI N 理論値(χ) 58.92 7.02 11.68実
測値(χ) 59.05 6.91 11.43実施
例31 Boc−Asn−3er (Bzl)−11e−Le
u−八5n−Nll。
74.9mg(0,llmmol)をTFA O,6m
lに溶かし、室温で1時間放置した後、エーテルを加え
生じた沈澱を濾取した。得られた粉末を口MF3mノに
溶かし、N−メチルモルホリン0.01m7 (0,l
lmmol)を力■えた。これにBoc−八rg(To
s)−Lys(Z) −GIn−Met−八1a−Va
l−Lys(Z)−Lys(Z)−Tyr(Bzl)−
Leu−OFI 220mg (0,llmmol)の
DMI’溶液3mZ。
lに溶かし、室温で1時間放置した後、エーテルを加え
生じた沈澱を濾取した。得られた粉末を口MF3mノに
溶かし、N−メチルモルホリン0.01m7 (0,l
lmmol)を力■えた。これにBoc−八rg(To
s)−Lys(Z) −GIn−Met−八1a−Va
l−Lys(Z)−Lys(Z)−Tyr(Bzl)−
Leu−OFI 220mg (0,llmmol)の
DMI’溶液3mZ。
HOBt 15.2mg(0,llmmol)を加え、
0℃冷却下WSC026,8mg (0,13mmol
)を加え、0℃で3時間、低温室(+4℃)で18時間
攪拌した。反応後、減圧濃縮し、残渣に10%クエン酸
水を加え、生じた沈澱を濾取した後、5%重曹水、水の
順で洗浄した。減圧乾燥後、DMSOとメタノールで再
沈澱を行い、目的物Boc−^rg(Tos) −Ly
s(Z) −Gln−Met−Ala−Val−Lys
(Z) −Lys(Z)−Tyr (Bzl)−Leu
−Asn−3er(Bzl)−11e−Leu−Asn
−NHz192mg (72,9%)を得た。
0℃冷却下WSC026,8mg (0,13mmol
)を加え、0℃で3時間、低温室(+4℃)で18時間
攪拌した。反応後、減圧濃縮し、残渣に10%クエン酸
水を加え、生じた沈澱を濾取した後、5%重曹水、水の
順で洗浄した。減圧乾燥後、DMSOとメタノールで再
沈澱を行い、目的物Boc−^rg(Tos) −Ly
s(Z) −Gln−Met−Ala−Val−Lys
(Z) −Lys(Z)−Tyr (Bzl)−Leu
−Asn−3er(Bzl)−11e−Leu−Asn
−NHz192mg (72,9%)を得た。
融点i 263−265℃(分解)
TLC;Rf値 0.70
(ブタノール:酢酸:水−4:1:1)旋光度; (
α) 、7−−14.2° (c=1.0. DMSO
)元素分析値 Cl30HI85N250311S2
・31/2HzOとしてCHN 理論値(χ) 57.72 7.15 12.94実
測値(χ”) 57.9B 6.92 12.53
アミノ酸分析値;()内は理論値 八sp 1.9H2)、 Ser O,72(
1)、 Glu 1.14(1)Ala 1.0
7(1)、 Val O,95(1)、 Met
O,62(1)11e O,92(1)、 Leu
1.96(2)、 Tyr 1.27(1)Lys
3.33(3)、 Arg 1.11(1)実施例3
2 Boc−Arg(Tos) −Lys(Z) −Gin
−Met−Ala−Val−Lys(Z) Lys
(Z)−Tyr(Bzl)−Leu−八sn −5er
(Bzl) −11e−Leu−Asn−NI+275
0mg(0,286mmol)とエタンジチオール0.
3mlをTFA3mlに?容かし、0℃冷却下1時間放
置した後、エーテルを加え生じた沈澱を濾取した。得ら
れた粉末をDMF 28m1 、l!:DMSo 7
mlの混合液に溶かし、N−メチルモルホリンでpH7
に調整した。これにBoc −Thr(Bzl) −八
5p(Ocllex)−八sn −Tyr (Bzl)
−Thr (BzI)−Arg(Tos) −Leu−
OR655mg (0,44mn+ol) 、HOBt
62mg (0,44mmo+)を加え、0℃冷却下−
5C0105mg (0,55rnmoI) を加え、
低温室(+4℃)で3日間攪拌した。反応後、減圧濃縮
し、残渣に10%クエン酸水を加え、生じた沈澱を濾取
した後、5%重曹水、水の順で洗浄した。これをセファ
デックスL11−20のカラム(3,2X 56cm)
にチャージし、溶出溶媒5%DMF (DMF :水−
95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精
製した。5gずつ分画し、22−25本目を集め、減圧
濃縮し、エーテルを加え析出した沈澱を濾取し、目的物
Boc −、Thr (Bz l)−八sp (OcH
ex)−八sn −Tyr(Bzl)−Thr(Bzl
) −Arg(Tos)−Leu−八rg (Tos
)−Lys(Z) −Gln−Met−Aha−Val
−Lys(Z) −Lys(Z)−Tyr(Bzl)
−Leu−Asn−3er(Bzl) −11e−Le
u −八5n−NH2454mg (43,9%)を得
た。
α) 、7−−14.2° (c=1.0. DMSO
)元素分析値 Cl30HI85N250311S2
・31/2HzOとしてCHN 理論値(χ) 57.72 7.15 12.94実
測値(χ”) 57.9B 6.92 12.53
アミノ酸分析値;()内は理論値 八sp 1.9H2)、 Ser O,72(
1)、 Glu 1.14(1)Ala 1.0
7(1)、 Val O,95(1)、 Met
O,62(1)11e O,92(1)、 Leu
1.96(2)、 Tyr 1.27(1)Lys
3.33(3)、 Arg 1.11(1)実施例3
2 Boc−Arg(Tos) −Lys(Z) −Gin
−Met−Ala−Val−Lys(Z) Lys
(Z)−Tyr(Bzl)−Leu−八sn −5er
(Bzl) −11e−Leu−Asn−NI+275
0mg(0,286mmol)とエタンジチオール0.
3mlをTFA3mlに?容かし、0℃冷却下1時間放
置した後、エーテルを加え生じた沈澱を濾取した。得ら
れた粉末をDMF 28m1 、l!:DMSo 7
mlの混合液に溶かし、N−メチルモルホリンでpH7
に調整した。これにBoc −Thr(Bzl) −八
5p(Ocllex)−八sn −Tyr (Bzl)
−Thr (BzI)−Arg(Tos) −Leu−
OR655mg (0,44mn+ol) 、HOBt
62mg (0,44mmo+)を加え、0℃冷却下−
5C0105mg (0,55rnmoI) を加え、
低温室(+4℃)で3日間攪拌した。反応後、減圧濃縮
し、残渣に10%クエン酸水を加え、生じた沈澱を濾取
した後、5%重曹水、水の順で洗浄した。これをセファ
デックスL11−20のカラム(3,2X 56cm)
にチャージし、溶出溶媒5%DMF (DMF :水−
95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精
製した。5gずつ分画し、22−25本目を集め、減圧
濃縮し、エーテルを加え析出した沈澱を濾取し、目的物
Boc −、Thr (Bz l)−八sp (OcH
ex)−八sn −Tyr(Bzl)−Thr(Bzl
) −Arg(Tos)−Leu−八rg (Tos
)−Lys(Z) −Gln−Met−Aha−Val
−Lys(Z) −Lys(Z)−Tyr(Bzl)
−Leu−Asn−3er(Bzl) −11e−Le
u −八5n−NH2454mg (43,9%)を得
た。
融点; 232−234℃(分解)
TLCio、75
(ブタノール:酢酸:水−4:1:5)旋光度; (
α)、7=−5,8° (c=1.0. DMSO)元
素分析値 C2o+HzqbN3bOasS3・482
0としてCII N 理論値c″り 59.10 7.01 12.34実
測値(χ) 59.27 6.91 12.06アミ
ノ酸分析稙;()内は理論値 Asp 3.65(4)、 Thr 2.04(2)
、 Ser O,70(1)Glu 1.17(1)
、 Ala 1.08(1)、 Val 1.04
(1)Met 1.01(1)、 lie O,76
(1)、 Leu 2.76(3)Tyr 2.1
6(2)、 Lys 3.39(3L 八r
g 2.16(2)実施例33 Boc−旧s −5er(BzI)−八5p(Octl
ex) Ala−νa1−NH2の合成 りoc−Thr(Bzl) −Asp(Ocllex)
−Asn−Tyr(Bzl)−Thr(Bzl)−八
rg(Tos)−Leu −Arg(Tos)−Lys
(Z) −Gln −Met−^1a −Va I −
Lys (Z) −Lys (Z) −Tyr(Bzl
) −Leu−Asn−5er(Bzl)−11e−L
eu−Asn−Nl2402mg(0,10mmol)
とエタンジオール0.2−をTFA3m/に溶かし、室
温で2時間放置した後、エーテルを加え生じた沈澱を濾
取した。得られた粉末をDMF7mZに溶かし、N−メ
チルモルホリンでpH7に調整した。これにBoc−旧
s (Tos)−3er(Bzl) −Asp(OcH
ex) −Ala−Vat−Phe−OH272mg(
0,25mmol) 、HOBt 42mg (0,2
8mmo+)のDMF溶液5−を加え、0℃冷却下WS
C064mg (0,341B+ol)を加え、低温室
(+4℃)で2日間攪拌また。反応後、減圧濃縮し、残
渣に5%重曹水を加え、生じた沈澱を濾取した後、10
%クエン2水、水の順で洗浄した。これをセファデック
スLH−20のカラム(3,2X 56cm)にチャー
ジし、溶出溶媒5%DMP (DMF :水−95:5
)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
α)、7=−5,8° (c=1.0. DMSO)元
素分析値 C2o+HzqbN3bOasS3・482
0としてCII N 理論値c″り 59.10 7.01 12.34実
測値(χ) 59.27 6.91 12.06アミ
ノ酸分析稙;()内は理論値 Asp 3.65(4)、 Thr 2.04(2)
、 Ser O,70(1)Glu 1.17(1)
、 Ala 1.08(1)、 Val 1.04
(1)Met 1.01(1)、 lie O,76
(1)、 Leu 2.76(3)Tyr 2.1
6(2)、 Lys 3.39(3L 八r
g 2.16(2)実施例33 Boc−旧s −5er(BzI)−八5p(Octl
ex) Ala−νa1−NH2の合成 りoc−Thr(Bzl) −Asp(Ocllex)
−Asn−Tyr(Bzl)−Thr(Bzl)−八
rg(Tos)−Leu −Arg(Tos)−Lys
(Z) −Gln −Met−^1a −Va I −
Lys (Z) −Lys (Z) −Tyr(Bzl
) −Leu−Asn−5er(Bzl)−11e−L
eu−Asn−Nl2402mg(0,10mmol)
とエタンジオール0.2−をTFA3m/に溶かし、室
温で2時間放置した後、エーテルを加え生じた沈澱を濾
取した。得られた粉末をDMF7mZに溶かし、N−メ
チルモルホリンでpH7に調整した。これにBoc−旧
s (Tos)−3er(Bzl) −Asp(OcH
ex) −Ala−Vat−Phe−OH272mg(
0,25mmol) 、HOBt 42mg (0,2
8mmo+)のDMF溶液5−を加え、0℃冷却下WS
C064mg (0,341B+ol)を加え、低温室
(+4℃)で2日間攪拌また。反応後、減圧濃縮し、残
渣に5%重曹水を加え、生じた沈澱を濾取した後、10
%クエン2水、水の順で洗浄した。これをセファデック
スLH−20のカラム(3,2X 56cm)にチャー
ジし、溶出溶媒5%DMP (DMF :水−95:5
)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
5gずつ分画し、15−21本目を集め、減圧濃縮し、
エーテルを加え析出した沈澱を濾取し、目的物Boc−
His−5er(Bzl)−Asp(OcHex)−八
1a−Val −Phe −Thr (Bzl)−八5
p(Ocllex)−Asn−Tyr (Bzl)−
Thr(Bzl) −Arg(Tos) −Leu−A
rg(Tos) −Lys(Z) −Gln−Met−
八1a−Val−Lys(Z)−Lys(Z)−Tyr
(Bzl)−Leu−^5n−3er(Bzl) −1
ie−Leu−八sn N82388mg (80
,1%)を得た。
エーテルを加え析出した沈澱を濾取し、目的物Boc−
His−5er(Bzl)−Asp(OcHex)−八
1a−Val −Phe −Thr (Bzl)−八5
p(Ocllex)−Asn−Tyr (Bzl)−
Thr(Bzl) −Arg(Tos) −Leu−A
rg(Tos) −Lys(Z) −Gln−Met−
八1a−Val−Lys(Z)−Lys(Z)−Tyr
(Bzl)−Leu−^5n−3er(Bzl) −1
ie−Leu−八sn N82388mg (80
,1%)を得た。
融点; 214−216℃(分解)
TLCiRf’(Ii!0.60
(n−ブタノール:酢酸:水−4: 1 : 5)旋光
度; (α) 、7−+20.0° (c=1.0.
DMF)元素分析値 CzsaHz3□N44054
S、・6■20としてC1,N 理論値(χ) 59.21 7.01 12.45実
測値(χ) 59.22 6.82 12.67アミ
ノ酸分析値;()内は理論値 Asp 4.70(5)、 Thr 2.00(2)
、 Set 1.76(23Glu 1.13(1
)、 八Ia 2.28(2)、 Val
2.05(2)Met 0.96(1)、 Ile
O,70(1)、 Leu 2.63(3)Tyr
2.09(2)、 Phe 1.20(1)、
Lys 3.19(3)His 1.26(1)、
八rg 2.05(2)参考例I Boc−His−5er(Bzl)−Asp(OcHe
x)−八Ia−Val−Phe−Thr(Bzl) −
Asp(Oct(ex) −Asn−Tyr(Bzl)
−Thr(Bzl)−八rg(Tos)−Leu −A
rg(Tos) −Lys (Z)−Gln−Met−
^1a −Val −Lys (Z) −Lys (Z
) −Tyr(Bzl)−Leu−Asn−Ser(B
zl)−11e−Leu−八sn −Nl2266mg
(0,05mmol)にチオアニソール0.3+Jを加
え、これにイソプロピルアルコール−ドライアイス浴で
冷却下無水フン化水素(HF) 3−を加え、−5℃で
1時間攪拌した。反応後、減圧濃縮してHFを留去し、
残渣にエーテルを加え、生じた沈澱を濾取した。これを
イオン交換カラムクロマトグラフィー(トヨパール65
0S)、逆相HPLCで精製し、目的物のペプチド(H
is−3er −八sp−^1a−Val−Phe−T
hr−Asp−八sn −Tyr −Thr −Arg
−Leu−八rg−Lys−Gin−Met−Ala
−Val −Lys −Lys−Tyr −Leu −
Asn −Ser −11e −Leu−八5n−NH
2) 125mg(75,0%)を得た。
度; (α) 、7−+20.0° (c=1.0.
DMF)元素分析値 CzsaHz3□N44054
S、・6■20としてC1,N 理論値(χ) 59.21 7.01 12.45実
測値(χ) 59.22 6.82 12.67アミ
ノ酸分析値;()内は理論値 Asp 4.70(5)、 Thr 2.00(2)
、 Set 1.76(23Glu 1.13(1
)、 八Ia 2.28(2)、 Val
2.05(2)Met 0.96(1)、 Ile
O,70(1)、 Leu 2.63(3)Tyr
2.09(2)、 Phe 1.20(1)、
Lys 3.19(3)His 1.26(1)、
八rg 2.05(2)参考例I Boc−His−5er(Bzl)−Asp(OcHe
x)−八Ia−Val−Phe−Thr(Bzl) −
Asp(Oct(ex) −Asn−Tyr(Bzl)
−Thr(Bzl)−八rg(Tos)−Leu −A
rg(Tos) −Lys (Z)−Gln−Met−
^1a −Val −Lys (Z) −Lys (Z
) −Tyr(Bzl)−Leu−Asn−Ser(B
zl)−11e−Leu−八sn −Nl2266mg
(0,05mmol)にチオアニソール0.3+Jを加
え、これにイソプロピルアルコール−ドライアイス浴で
冷却下無水フン化水素(HF) 3−を加え、−5℃で
1時間攪拌した。反応後、減圧濃縮してHFを留去し、
残渣にエーテルを加え、生じた沈澱を濾取した。これを
イオン交換カラムクロマトグラフィー(トヨパール65
0S)、逆相HPLCで精製し、目的物のペプチド(H
is−3er −八sp−^1a−Val−Phe−T
hr−Asp−八sn −Tyr −Thr −Arg
−Leu−八rg−Lys−Gin−Met−Ala
−Val −Lys −Lys−Tyr −Leu −
Asn −Ser −11e −Leu−八5n−NH
2) 125mg(75,0%)を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次の構造式で示される保護ペプチド。 【アミノ酸配列があります】 (式中、Bocはターシャリーブチルオキシカルボニル
基、Bzlはベンジル基、OcHexはシクロヘキシル
エステル基、Tosはトシル基、Zはベンジルオキシカ
ルボニル基を示す。)2、次の構造式 【アミノ酸配列があります】 (式中、Bocはターシャリーブチルオキシカルボニル
基、Xは水素原子またはTos基、Bzlはベンジル基
、OcHexはシクロヘキシルエステル基、Tosはト
シル基である) で示されるヘキサペプチドを、次の構造式 【アミノ酸配列があります】 (式中、Zはベンジルオキシカルボニル基を示す。) で示されるジコサペプチドと縮合させることを特徴とす
る次の構造式 【アミノ酸配列があります】 で示される保護ペプチドの製造方法。 3、次の構造式 【アミノ酸配列があります】 (式中、Bocはターシャリーブチルオキシカルボニル
基、Bzlはベンジル基、OcHexはシクロヘキシル
エステル基、Tosはトシル基を示す。) で示されるヘプタペプチドを、次の構造式 【アミノ酸配列があります】 (式中、Zはベンジルオキシカルボニル基を示す。) で示されるペンタデカペプチドと縮合させ、次の構造式 【アミノ酸配列があります】 で示されるジコサペプチドを製造し、次いでこのジコサ
ペプチドを脱Boc化し、次の構造式 【アミノ酸配列があります】 で示される脱Boc体とし、次にこの脱Boc体と、次
の構造式 【アミノ酸配列があります】 (式中、Xは水素原子またはTos基である)で示され
るヘキサペプチドと縮合させることを特徴とする、次の
構造式 【アミノ酸配列があります】 で示される保護ペプチドの製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12095187A JPS63287798A (ja) | 1987-05-18 | 1987-05-18 | 保護ペプチド |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12095187A JPS63287798A (ja) | 1987-05-18 | 1987-05-18 | 保護ペプチド |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63287798A true JPS63287798A (ja) | 1988-11-24 |
Family
ID=14799014
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP12095187A Pending JPS63287798A (ja) | 1987-05-18 | 1987-05-18 | 保護ペプチド |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63287798A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0390034A (ja) * | 1989-09-01 | 1991-04-16 | M D Res Kk | ヘロデルミンの製法並びにその用途 |
US5164483A (en) * | 1989-08-31 | 1992-11-17 | Mitsubishi Petrochemical Co., Ltd. | Y-carboxyglutamate derivative, method for preparing the same and method for preparing human osteocalcin using the same |
US5258545A (en) * | 1989-08-31 | 1993-11-02 | Mitsubishi Petrochemical Co., Ltd. | Amino acid derivative, method for preparing the same and method for preparing human osteocalcin using the same |
WO1998043606A1 (fr) * | 1997-04-02 | 1998-10-08 | Sederma S.A. | Compositions cosmetiques amincissantes |
-
1987
- 1987-05-18 JP JP12095187A patent/JPS63287798A/ja active Pending
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5164483A (en) * | 1989-08-31 | 1992-11-17 | Mitsubishi Petrochemical Co., Ltd. | Y-carboxyglutamate derivative, method for preparing the same and method for preparing human osteocalcin using the same |
US5258545A (en) * | 1989-08-31 | 1993-11-02 | Mitsubishi Petrochemical Co., Ltd. | Amino acid derivative, method for preparing the same and method for preparing human osteocalcin using the same |
JPH0390034A (ja) * | 1989-09-01 | 1991-04-16 | M D Res Kk | ヘロデルミンの製法並びにその用途 |
WO1998043606A1 (fr) * | 1997-04-02 | 1998-10-08 | Sederma S.A. | Compositions cosmetiques amincissantes |
FR2761602A1 (fr) * | 1997-04-02 | 1998-10-09 | Sederma Sa | Compositions cosmetiques amincissantes |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Bodanszky et al. | Synthesis of secretin. I. The protected tetradecapeptide corresponding to sequence 14-27 | |
JPS62129297A (ja) | カルシトニン遺伝子関連ペプチド誘導体 | |
EP0187622A2 (en) | Somatostatin derivatives | |
IE47380B1 (en) | Novel cyclopeptides | |
US4237046A (en) | Polypeptides and methods of preparation | |
US3842064A (en) | Psychopharmacologically active tetra-,penta-,hexa-,and hepta-peptides | |
JPH05194590A (ja) | ヘキサペプチド | |
US3849388A (en) | Analogues of human thyrocalcitonin | |
JPS63287798A (ja) | 保護ペプチド | |
KR890002774B1 (ko) | 헨테트라콘타펩티드 crf 및 그 동족체와 관련된 펩티드류의 제조방법 | |
FR2557114A1 (fr) | Nouveaux derives de la gonadoliberine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
JPH02262595A (ja) | ポリペプチド誘導体 | |
GB1590645A (en) | Process for preparing hentriacontapeptide having activity in reducing blood calcium levels | |
EP0181121A2 (en) | Novel polypeptide and process for producing the same | |
JPH0390098A (ja) | 薬理学的活性ペプチドおよびそれを含有する製薬的製剤 | |
WO1997005167A1 (en) | Somatostatin-analogous cyclic peptides with inhibitory activity on growth hormone | |
US5204326A (en) | Polypeptide derivatives and calcium metabolism improving agent | |
AU640141B2 (en) | Novel physiologically active peptide and calcium metabolism-regulating agent comprising said peptide as effective ingredient | |
JPS63179894A (ja) | オクタコサペプチド | |
JPS63287797A (ja) | オクタコサペプチドの製造方法 | |
JPS63179893A (ja) | Vipの製造方法 | |
Allen et al. | Tritiated peptides. Part 15. Synthesis of tritium labelled biologically active analogues of somatostatin | |
AU609911B2 (en) | 8-glycine,16-x, des-19-leucine-calcitonin | |
JPH0363559B2 (ja) | ||
US4407745A (en) | Heptacosapeptide |