JPS6328414B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はキトサン類を用いた製剤に関する。更
に詳細には本発明は抗生物質及び抗てんかん薬か
ら選ばれるいずれか１種の難溶性薬物と該難溶性
薬物に対して200重量％以上のキチン及び／又は
キトサンとを、該難溶性薬物の大部分が非結晶化
した状態で存在する程度に混合共粉砕した物より
なる製剤であつて、薬物の溶出性が著しく改善さ
れた製剤に関する。

一般に、難溶性薬物を経口投与した場合、バイ
オアベイラビリテイーすなわち薬物の吸収速度お
よび吸収量は主として消化管液中における溶出速
度に依存することが知られている。従つて難溶性
薬物の溶出性を高めてバイオアベイラビリテイー
が増大されれば薬物の投与量を減少せしめること
ができ、その結果、薬物の副作用も減少せしめる
ことが可能となる。

難溶性薬物の溶出性を高める方法として、例え
ばグリセオフルビンあるいはフエニトインと結晶
セルロースとを混合共粉砕してその溶出性を増大
せしめることが知られている（特開昭51−32719
号公報）。しかしながら、かかる結晶セルロース
を用いる方法では、薬物の溶出性が十分に高めら
れるとは言い難い。

他方、甲殻類、昆虫類の組織支持体として自然
界に広く分布するキチンを崩壊剤として用いた錠
剤が報告されている（U.S.Patent 4086335）。し
かしながら、キチンあるいはその誘導体であるキ
トサンと難溶性薬物との関係において、キチンあ
るいはキトサンが薬物の溶出性にいかなる影響を
与えるかに関し詳細に検討した例はない。

本発明者はキチンあるいはキトサンと難溶性薬
物との関係について詳細に検討したところ、キチ
ンあるいはキトサンと難溶性薬物とを単に物理的
に混合するのではなく、特に両者を十分に混合す
るいわゆる混合共粉砕物とすることによつて薬物
の非結晶質化が著しく増し、その溶出性が著しく
高められることを見出した。

従つてキチンあるいはキトサンと難溶性薬物と
の混合共粉砕物より製剤化することによつて難溶
性薬物の溶出性が著しく高められた製剤が得られ
ることを知見し、本発明に到達したものである。

すなわち、本発明は抗生物質及び抗てんかん薬
から選ばれるいずれか１種の難溶性薬物と該難溶
性薬物に対して200重量％以上のキチン及び／又
はキトサンとを、該難溶性薬物の大部分が非結晶
化した状態で存在する程度に混合共粉砕した物よ
りなることを特徴とするキトサン類を用いた製剤
である。

本発明で用いられるキチンは（１→４）―２―
アセトアミド―２―デオキシ―β―Ｄ―グルカン
であり、下記式で表わされる。

キチンは自然界に広く分布し、甲殻類、昆虫類
の組織支持体として存在し、また真菌類や微生物
の細胞中にも存在する。

キトサンは（１→４）―２―アミノ―２―デオ
キシ―β―Ｄ―グルカンであり、キチンを脱アセ
チル化して得ることができ下記式で表わされる。
キチン、キトサンのなかでも特にキトサンが薬物
の溶出性を高める度合いが強く好ましい。

本発明で用いる難溶性薬物としては経口投与が
可能で、かつ水不溶性もしくは水難溶性の抗生物
質及び抗てんかん薬である。かかる抗生物質とし
ては、例えばグリセオフルビン、クロラムフエニ
コール、パルミチン酸クロラムフエニコール、ア
ンピシリン、アモキシシリン、ステアリン酸エリ
スロマイシン、ジヨサマイシン、トリアセチルオ
レアンドマイシン、エリスロマイシン、リフアン
ピシンなど；抗てんかん薬としてはジフエニルヒ
ダントイン、パラメタジオン、アセチルフエネト
ライドなどが挙げられる。

かかる難溶性薬物と前記キチン及び／又はキト
サンとから混合共粉砕物を得、該混合共粉砕物よ
り製剤を製造することにより、難溶性薬物の溶出
性が高められた製剤が得られる。

本発明で言う混合共粉砕物とは、単なる物理的
な混合物ではなく、難溶性薬物が非結晶化した状
態で多量に存在する程度に、難溶性薬物とキチン
及び／又はキトサンとを共存下に十分に粉砕混合
せしめたものをいう。かかる混合共粉砕物は通
常、ボールミル、ハンマーミル、振動ミル、らい
かい機などによつて乾式あるいは湿式で十分に混
合粉砕することによつて得ることができる。

このようにキチン及び／又はキトサンと難溶性
薬物との混合共粉砕物とすることによつて難溶性
薬物の結晶部分が減少し、非晶質部分が増大し、
該混合共粉砕物より製剤を製造することによつて
難溶性薬物の溶出性が著しく改善された製剤が得
られる。

キチン及び／又はキトサンと難溶性薬物とから
混合共粉砕物を得る際のキチン、キトサンと難溶
性薬物との使用量は、例えばグリセオフルビンな
どの抗生物質あるいはジフエニルヒダントインな
どの抗てんかん薬はキチン、キトサンに対して50
重量％以下の量が用いられる。

かくして得られる混合共粉砕物より製剤を得る
には以下の方法が挙げられる。

すなわち、得られる混合共粉砕物をそのまま、
あるいは必要に応じ所望の賦形剤、滑沢剤、結合
剤、着色剤、矯味矯臭剤の１種又は２種以上を加
えて混合し、粉剤とすることができる。ここで用
いられる賦形剤としては、例えばデンプン、結晶
セルロース、デキストリン、乳糖、マンニトー
ル、ソルビトール、無水リン酸カルシウムなどが
挙げられる。滑沢剤としては、例えばタルク、ス
テアリン酸、ステアリン酸の塩、ワツクスなどが
挙げられる。結合剤としては、例えばデンプン、
デキストリン、トラガント、ゼラチン、ポリビニ
ルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、
ポリビニルアルコールなどが挙げられる。着色剤
としては、例えばサンセツトイエローの如きター
ル系色素などが挙げられる。

また、得られる混合共粉砕物をそのまま、ある
いは乳糖、デンプンなどの賦形剤と、必要に応じ
て滑沢剤、結合剤、着色剤などを加えて直接圧縮
することによつて錠剤とすることができる。

また、通常の方法によつて粒化することによつ
て顆粒剤とすることもでき、また、顆粒剤を更に
粉砕することによつて散剤もしくは粉剤とするこ
ともできる。

本発明者の研究によれば、キチンあるいはキト
サンと難溶性薬物との混合共粉砕物より粉剤を製
した場合、特に流動性に優れた粉剤が得られ、ま
た、混合共粉砕物より直接圧縮法によつて、硬
度、崩壊性において優れた錠剤が得られることが
明らかとされた。従つてキチン及び／又はキトサ
ンを用いて薬物を混合共粉砕することによつて、
薬物の溶出性が増大し、また一方、製剤化の際の
流動性、硬度、崩壊性をも著しく改善される。

以上に詳述した如く、本発明によればキチン及
び／又はキトサンと難溶性薬物との混合共粉砕物
よりなる製剤が提供され、かかる製剤においては
薬物の溶出性が著しく改善されたものであり、従
つて薬物のバイオアベイラビリテイーが良好な製
剤が得られる。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。

実施例 １ キチン、キトサンはボールミルで５日間粉砕
し、200メツシユ篩過したものを用い、また結晶
セルロースは200メツシユ篩過したものを用いて
以下の実験を行なつた。

すなわち、薬物としてグリセオフルビンを用
い、グリセオフルビンとキチン、キトサンあるい
は結晶セルロース（MCC）との混合物でその重
量混合比が１：２、１：９である混合物をボール
ミルで24時間粉砕して、グリセオフルビンとキチ
ン、キトサンあるいは結晶セルロースの混合共粉
砕物（GM）を調製した。

得られる混合共粉砕物を用いてグリセオフルビ
ンの溶出試験を日局10溶出試験法により行なつ
た。試験法において第１液中のパドルの回転速度
は300r.p.mにて行ない、グリセオフルビン
（GRF）の定量は吸光光度法により行なつた。

また、薬物とキチン、キトサンあるいは結晶セ
ルロース（MCC）とを混合共粉砕することなく
単に乳鉢で軽く混合して調製したもの物理的混合
物（PM）の場合も同時に溶出試験を行なつた。
薬物とキチン、キトサン、結晶セルロース
（MCC）の重量混合比が１：２である混合共粉砕
物の溶出試験の結果は第１図に示したとおりであ
る。重量混合比が１：９である混合共粉砕物の結
果は第２図に示したとおりである。

実施例 ２ 薬物としてジフエニルヒダントイン（DPH）
を用い、キトサン、結晶セルロース（MCC）と
の重量混合比が１：２である混合共粉砕物を実施
例１と同様にして得、その溶出試験を行なつた。
結果は第３図に示したとおりである。

実施例 ３ 実施例１で得られるグリセオフルビンとキトサ
ンとの混合共粉砕物（１：９）と乳糖とを種々の
量比で量り取り、これを島津製作所製、赤外線吸
収スペクトル測定用のKBr錠剤成形器と油圧プ
レスを使用して100Kgの圧縮圧で30秒間圧縮して、
直径13mm、厚さ約1.7mmの平板錠とした。

この錠剤の硬度を木屋式硬度計を用いて、20Kg
までの硬度を相対湿度55〜65％で測定した。結果
は第４図に示した通りである。

第４図より、混合粉砕物より得られる錠剤は硬
度が高く、錠剤として優れた性質を有するもので
あることが判る。

実施例 ４ 実施例１で得られるグリセオフルビンとキトサ
ンとの混合共粉砕物（１：９）と乳糖とを種々の
量比で量り取りこれを混合し、得られる混合物の
安息角を小西製作所の安息角測定器を用いて、相
対湿度55〜65％で測定した。結果は第５図に示し
たとおりである。

また、相対湿度55〜65％で最小オリフイス径を
測定した。結果は第６図に示すとおりである。

第５図及び第６図より、本発明の混合共粉砕物
は流動性にすぐれており、錠剤、カプセル剤など
の製剤に極めて有用な組成物となり得ることが示
されている。

【図面の簡単な説明】

第１図はグリセオフルビンとキチン、キトサン
等（１：２）からなる混合共粉砕物のグリセオフ
ルビンの溶出テストの結果を示したものであり、
第２図はグリセオフルビンとキチン、キトサン等
（１：９）からなる混合共粉砕物であつてその量
比が異なるもののグリセオフルビンの溶出テスト
の結果を示したものであり、第３図はジフエニル
ヒダントインとキトサン（１：２）からなる混合
共粉砕物のジフエニルヒダントインの溶出テスト
の結果を示したものであり、第４図はグリセオフ
ルビンとキトサンとの混合共粉砕物と乳糖からな
る錠剤の硬度テストの結果を示したものであり、
第５図はグリセオフルビンとキトサンとの混合共
粉砕物と乳糖との混合物の安息角の測定結果を示
したものであり、第６図は最小オリフイス径の測
定結果を示したものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 抗生物質及び抗てんかん薬から選ばれるいず
   れか１種の難溶性薬物と該難溶性薬物に対して
   200重量％以上のキチン及び／又はキトサンとを、
   該難溶性薬物の大部分が非結晶化した状態で存在
   する程度に混合共粉砕した物よりなることを特徴
   とするキトサン類を用いた製剤。 ２ 抗生物質がグリセオフルビンである特許請求
   の範囲第１項記載のキトサン類を用いた製剤。 ３ 抗てんかん薬がジフエニルヒダントインであ
   る特許請求の範囲第１項記載のキトサン類を用い
   た製剤。 ４ 製剤の剤型が粉剤、顆粒剤又は錠剤である特
   許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載
   のキトサン類を用いた製剤。