JPS6323820A - 薬理活性物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬で有効な化合物、該化合物を含有する医薬
製剤およびそれらの製造方法、および該化合物の医薬へ
の使用に関するものである。

さらに具体的には、本発明は（Ｉ）式 ％式％（） で以後定義されるペプチド、並びに薬理的に容認される
それらの塩類であり、標準の薬理実験法に従って調べる
と誦痛、制ムおよび絹咳作用を示すことが報告されてい
るペプチドに関するものである；ＥＰ−Ａ−００８５９
６３参照。

驚くことに、該化合物が従来知られている悶痛作用から
明らかなものとは関係のない、神経性気管支収縮を戻す
効果、即ち、気管支拡張作用を有すること、そしてその
結果セトおよび家畜でさらに全く特徴的な臨床分野の１
ｉＩＩｉｌｉｌＩを有することがわかった。

従ってこれらの化合物は特に、運動、気道の局所刺激ま
たはストレスにより起こるような喘Ｑ（喘息持続状態を
含む）、アレルギー性喘息および内在性喘息など気管支
収縮（気管支けいれん）を特徴とする状態の軽減に応用
できる。

典型的悶痛剤のモルフインは喘息或いは喘息持続状態の
患者の門静のために、人工的に補助した（物理的）換気
処置を助長するのに用いることが提唱されているが、一
般的にこのような考え方は賛成されず、特にそのような
薬物自身が気管支収縮を起し、治療しようとしている状
態を悪化させる可能性があるという事で批判されている
。上に示した本発明の化合物に関する新）Ａな発見はモ
ルフインその他の薬理的性状および用途に関する現在の
知識と完全に箕なるものである。

上述の（Ｉ）式において、 Ｘは水素またはアミジノ基であり、 ×２はＤ−８−メチルメチオニルまたはアルギニルであ
って、いずれも薬理的に許容される塩を含む。

（Ｉ）式で示すペプチドのサブクラスは×２がＤ−アル
キニルおよびその医薬的にｉ′Ｆ容される塩である。

（Ｉ＞式の好ましいペプチドとしては、Ｉｔ−Ｔｙｒ−
Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｆｙ−Ｐｈｅ　（４ＮＯ２）　−Ｐｒｏ
−Ｎｌ−１２およびその薬理的に、許容される塩であり
、好ましい塩は二酢酸塩である。

ここで用いるアミノＭおよびその基の略号は文献で従来
用いられるものであり、例えば、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ
、　　（１９７２年）、１２６巻、７７３−７８０頁に
記載される。上述および以後の記載の中で特に記載のな
い限りアミノ酸およびその基の配置はし一型である。

ここでの理解では、Ｓ−メチルメチオニル基は、の式を
有し、Ｄ−Ｍｅｔ　（Ｍｅ）の略号はそのＤ配置を示す
。

（Ｉ＞式で示すペプチドの医薬的にＨ１容される塩とし
ては、 酸の添加塩、および ペプチドを陽イオン種としく×２がＤ−８−メチルメチ
オニル）、陰イオン種と共に形成する塩、がある。

どの塩類に於いても生物活性はペプチド部分に存在し、
医薬品としての使用の際にはｍ没与者に対してｉｆｉ埋
的に許容されねばならないが、他の部分がどうであるか
は重要ではない。薬理的に許容される酸の例としては、
塩化水素酸、臭化水素酸、りん酸、正りん酸、硝酸およ
び５Ａ酸などの金属酸−および酒石酸、醋酸、クエン酸
、リンゴ酸、乳酸、フマール酸、安息香酸、グリコール
酸、グルコン酸、グロン酸、］ハク酸および例えばパラ
トルエンスルホン酸のようなアリルスルホン酸のような
有礪酸がある。薬理的に容認される陰イオンどしては上
述の容認される酸から由来するらのがある。

＜Ｉ）式のペプチドおよびそれらの塩類は本技術で知ら
れる方法に、特に前述のＥＰ−Ａ−００８５９６３に記
載される方法により調製される。

上記または以下に記載の文献は全て本発明の参考文献と
して包含される。

（Ｉ）式のペプチドＪ３よびそれらの塩類はヒトおよび
家畜において神経性気管支収縮を戻す（治療する）こと
が好ましいと考えられる前述のような状況下で使用され
、Ｊ５１則的な維持のため或いは２竹の危礪状態の回復
または改善のために投与される。

本ペブヂドおよびそれらの塩類はヒトまたはヒト以外の
哺乳動物に非経口（皮下、戊申、筋肉および静脈注射を
含む）、腸内、局所（皮膚、頬側および舌下を含む）、
鼻、肺などから選ばれる投与経路により投与される。有
効な気管支拡張投与量は投与する患者、治療する状態の
詳細およびその重尺度および投与経路などの多くの要因
に依存し、最終的には診察している医師または獣医の判
断に依る。

ヒトに対づる有効量は通常０．１〜５０ｍｇの範囲、さ
らに一般的には０．２〜２５＃Ｉｙ、多くの場合０．５
〜１２．５ｍ９であり、特に適当な吊は１喀である（全
での量はペプチド自身の量である。

塩の場合に（よ数字を相対的に調整する。）。このよう
な投与量を一日くり返して、例えば−日３回とか４回、
投与する。家畜、例えば猫、犬、牛、羊、豚および馬の
ようなヒト以外の吐乳動物の治療には上述の投与量を体
重および１ｑ与動物によって獣医の判断で増加または減
少さける。

化合物をそのままで投与することも可能であるが、先に
定義した（Ｉ）式のペプチドまたはその薬理的に許容さ
れる塩類と共に一つまたはそれ以上の許容される担体お
よびその他の治療成分より成る医薬品製剤として、投与
するのが好ましい。

担体は製剤の他の成分との適合性および被投与初物に市
でないという点から許容されるものでなくてはならない
。

剤形としては非経口（皮下、皮肉、筋肉、静脈を含む）
、直腸内、局所（皮膚、口内および舌下を含む）、経鼻
および肺投与などに適したものがあるが、最も適した投
与経路は被投与患者の状態や特質に依る。剤形は単位用
良剤形として便宜的に作成でき、薬剤の技術でよく知ら
れる方法により調製される。いずれの方法もペプチドま
たはその塩（活性成分）を一種またはそれ以上の付属成
分より成る担体と混ぜ合わずステップを含む。−般的に
剤形は、活性成分を液体担体または微細に粉砕した固体
担体またはその両方と十分に混合し、次に必要なら目的
の剤形に成型することにより調製される。

非経口、直腸および局所投与に適した剤形は［Ｐ−へ−
００８５９６３に記載されている。

口腔を経由した肺投与に適した剤形は活性成分を含み、
好ましくは０．５〜７ミクロンの直径を右する粒子を被
投与検体の気管支紋理に導入することによる。

一つの可能性として、吸入装置で使用するための、ふさ
れしくは例えばピラチンの穴のあいたカプセル、或いは
活性成分、適当な液体放出剤および界面活性剤および／
または固体希薄剤を任意に含有する自己放出製剤として
の剤形ちある。自己放出剤形は活性成分を溶液またはけ
ん濁液の小滴として調合するにも応用される。

自己放出剤形は本技術で知られる物と類似しており、確
立されている方法により調製される。ふされしくは手で
操作するか自動作動するバルブと目的の噴霧特性を備え
た容器で２供される。バルブは一回の操作で例えば５０
−１００μｌの一定量を放出できるメータ一方式である
のが都合よい。

紅の投与に適した剤形は一般には上述の肺投与と類似し
たちのでよい。使用の際、この剤形は好ましくほの腔に
保持されるために１０−２００ミクロン直径の粒子がよ
い。これは適当な粒径の粉末か適当なバルブを使用づる
ことにより達成できる。その他の）の当な剤形としては
粒径が２０−５００ミクロンの粗粉末で鼻に容器を近づ
けて外道からの速い吸入による投与するもの、および活
性成分を０．２−５％Ｗ／Ｖで含有する水性または油性
溶液の点８剤がある。

好ましい単位用量刑形は上述のとおり有効量の活性成分
またはその適当な分量を含有する。

ＥＰ−Ａ−００８５９６３は本発明の化合物を内または
肺経由で投与することには言及していないと共に、該化
合物をそのような投与した時に記載する状態の治療に有
効であることも示唆していない。同様に、該明細書には
経鼻または経肺投与に適した剤形は記載されていない。

理論に限定されることなく、（Ｉ）式のペプチドおよび
その薬理的許容内の塩類は喘息（喘息持続状態を含む）
に見られ、神経性由来と考えられている気管の炎症を回
復させる。

以下の実施例は本発明の例示であり、それを限定するも
のではない。温度は全て摂氏で表示している。

医薬剤形 生薬 （Ｉ）式の化合物　　　　　　　　５０１１ｇ（ペプチ
ド自体として計峰） 生薬ベース（マツサ・エステリナムＣ）〜１００ｇ 生薬ベースを４０℃で融解する。一般には（Ｉ）式の化
合物を微粉末として加え、均質となるまで混合する。適
当な型に一個当り２ｇずつ流し込み、固化させる。

マツチ・エステリナムＣは市販されている生薬ベースで
（ｌｌｃｎｋｅｌ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ジュ
ツセルドルフ）、植物性脂［１／ｉＭのモノ、ジおよび
トリグリセリドの混合物より成る。

凍結乾燥注射剤 （Ｉ＞式の化合物　　　　　　　　　１１９（ペプチド
自体として計算） 注射用の水　　　　　　　　　　〜２．　Ｏａｉ！（Ｉ
）式の化合物を注射用の水に溶解する。この溶液を０．
２μｍの孔径のメンブレンフィルターを通して滅菌し、
濾液を滅菌容器に集める。滅菌ガラス製バイアルに無菌
下でバイアル当り２ｄずつ分注し、凍結乾燥する。バイ
アルを滅菌したゴム製のふたで閉栓し、アルミニウムの
シールをする。

注射剤は使用前に注射用の水または滅菌生理食塩水を適
当争加えて再構成する。

噴霧用溶液 （Ｉ）式の化合物　　　　　　　　１．０ｑ（ペプチド
自体として計算） 注射用の水　　　　　　　　　　〜１０ｊＩｌｌ！（Ｉ
）式の化合物を注射用の水に溶解する。この溶液を孔径
０．２μｍのメンブレンフィルターを通して滅菌し、滅
菌容器に濾液を集める。滅菌したガラスのアンプルに−
アンプル当り１０ｄずつ無菌下で分注し、ガラスを融解
して密閉する。

旺塁玖■皇１ （Ｉ）式の化合物（微細化）　　　１．０η（ペプチド
自体として計算） 放出剤　　　　　　　　　　　　〜５．０ｄ微細化した
（Ｉ）式の化合物を放出剤に番ノん濁する。このけん濁
液を予め準備したバルブ式噴霧缶に１缶当り５Ｉｄずつ
加圧下でパルプロから充填する。

放出剤はトリクＯロモノフルオＯメタン、ジクロロジフ
ルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロエタンの混
合物で市販されている。

吸入用粉末 （Ｉ＞式の化合物（微細化）　　　　１．０ＩＩＩ！Ｊ
（ペプチド自体として計算） 乳糖　　　　　　　　　　　　　２９．０喀微細化した
（Ｉ＞式の化合物を乳糖と一緒にすりつぶし、混合する
。得られる粉末を硬ゼラチンカプセルに、−カプセル当
り３０ｍｇずつ充填する。

点弗剤 （Ｉ＞式の化合物　　　　　　　１００■（ペプチド自
体として計算） メチルパラヒドロキシ安息香酸　　１０■注射用の水　
　　　　　　　　　〜１０ｍ１！（Ｉ）式の化合物およ
びメチルバラヒドロキシ安息香酸を注ｒＦＪ用の水に溶
解する。この溶液を適当な滴ビンにビン当り１０ｄ！ｆ
つ充填し、点滴ノズルＪ３よびふたで密閉する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）有効成分として（ I ）式で示すペプチド或いは
   それらの薬理的に許容される塩を含有し、哺乳動物にお
   ける神経性気管支収縮の治療剤。 Ｘ−Ｔｙｒ−Ｘ＾２−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ（４ＮＯ＿２）−
   Ｐｒｏ−ＮＨ＿２（ I ）但し、Ｘは水素またはアミジ
   ノ基であり、 Ｘ＾２はＤ−Ｓ−メチルメチオニルまたはＤ−アルギニ
   ルである。 （２）Ｘ＾２がＤ−アルギニル基である（ I ）式のペ
   プチドまたはその薬理的に許容される塩を有効成分とし
   て含有する特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 （３）次の式で示すペプチドまたはその薬理的に許容さ
   れる塩を有効成分として含有する特許請求の範囲第１項
   記載の薬剤。 Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ（４ＮＯ＿２
   ）−Ｐｒｏ−ＮＨ＿２（４）該ペプチドの薬理的に許容
   される塩を有効成分として含有する特許請求の範囲第３
   項記載の薬剤。 （５）該ペプチドのジアセテート塩を有効成分として含
   有する特許請求の範囲第３項記載の薬剤。 （６）非経口投与に適した剤型である特許請求の範囲第
   １項〜５項のいずれか一つに記載の薬剤。 （７）直腸投与に適した剤型である特許請求の範囲第１
   項〜５項のいずれか一つに記載の薬剤。 （８）局所投与に適した剤型である特許請求の範囲第１
   項〜５項のいずれか一つに記載の薬剤。 （９）経鼻投与に適した剤型である特許請求の範囲第１
   項〜５項のいずれか一つに記載の薬剤。 （１０）肺投与に適した剤型である特許請求の範囲第１
   項〜５項のいずれか一つに記載の薬剤。 （１１）単位用量剤形としての特許請求の範囲第１項〜
   １０項のいずれか一つに記載の薬剤。 （１２）喘息の治療のための特許請求の範囲第１項〜１
   １項のいずれか一つに記載の薬剤。