JPS6322519A - 虚血性血管疾患の処置 - Google Patents

虚血性血管疾患の処置

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JPS6322519A
JPS6322519A JP62165135A JP16513587A JPS6322519A JP S6322519 A JPS6322519 A JP S6322519A JP 62165135 A JP62165135 A JP 62165135A JP 16513587 A JP16513587 A JP 16513587A JP S6322519 A JPS6322519 A JP S6322519A
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alkyl
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 サンドによるヨーロッパ特許明細書第ｏｏｏ　ｔ５０号
は、式（［）で示される化合物を特許請求の範囲の対象
として開示している。
Ｒ１は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
３〜６個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキ
ニル、３〜７ｇの炭素原子を有するシクロアルキル、４
〜８藺の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、７
〜９個の炭素原子を有するフェニルアルキルまたは９〜
１２藺の炭素原子を有するフェニルアルケニルであり（
ただし、フェニル環は非置換またはハロゲン、ヒドロキ
シまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルもしくは
アルコキシにより独立してモノ、ジまたはトリ置換され
ている）、 Ｒ１およびＲ６は、独立して、水素または１〜６個の炭
素原子を有するアルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、独
立して、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６
個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、
３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、４〜８個
の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、１〜６個
の炭素原子を有するアルコキシ、２〜６個の炭素原子を
有するヒドロキシアルコキシ、３〜６個の炭素原子を有
するアルコキシアルコキシ、４〜８個の炭素原子を有す
るヒドロキシアルコキシアルコキシ、３〜６個の炭素原
子を有するアルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ
、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシま
たは４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルアルコ
キシであり、 Ｒ６は、水素、ハロゲン、各々１〜４個の炭素原子を有
するアルキルもしくはアルコキシもしくはアルキルチオ
もしくはアルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ニ
トロまたはヒドロキシであり、そして、 Ｘは酸素または硫黄である〕 これらの化合物は、薬理活性を有することが示されてい
る。特に、それらは心臓血管の拡張をもたらし、狭心症
に対する好ましい効果を有するため心不全の処置に有用
であることが示されている。
さらに化合物は抗高血圧活性を有するため抗高血圧剤と
しての使用に適していることが示されている。
さらに、サンドのベルギー国特許第８８６２５９号は、
式（０で示されるこれらの化合物の下記の活性を特許請
求の範囲の対象として開示している。
脳血液流量増加活性（化合物はこの活性を有するため、
脳血管発作、脳血管けいれんおよび急性脳血管不全例え
ば卒中を含む脳血管不全の処置に有用である。）および カルシウム拮抗活性（化合物はこの活性を有するため、
平滑筋におけるけいれんの処置に用いられる鎮けい薬に
適している。例、肌性（ｃｈｏｌｉｃ）。）。
さらに、サンドのベルギー国特許明細書第８９４２７２
号は、式（Ｉ）で示される化合物が頚動脈領域における
動静脈短絡血液流量低減活性および脳底（ｂａｓｉｌｉ
ａｒ）動脈の選択的セロトニン誘発性血管収縮阻害活性
を有するため片頭痛および群発性頭痛を含む血管性頭痛
の処置における使用に適している点を特許請求の範囲の
対象として開示している。
さらに、サンドのベルギー国特許明細書第８９７８２１
号は、式（１）で示される化合物が抗喘息活性を有する
ため喘息、特に運動誘発性喘息の処置における使用に適
している点を特許請求の範囲の対象として開示している
。
〔発明の開示〕
この発明は、虚血性血管疾患に対する予防または処置方
法であって、処置を必要とする対象に式（１）で示され
る血液流動活性化合物または開式で示される塩基性化合
物の医薬的に許容し得る酸付加塩の治療有効量を投与す
ることを含む方法に関する。
驚くべきことに式（１）で示される化合物は赤血球変形
能のカルシウム仲介による減損に対する著しい阻害効果
を呈することが判った。
この発明による新規処置方法における特に興味深い式（
１）の化合物は、４−（２，１，３−ベンズオキサジア
ゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメ
チルビリジンー３．５−ジカルボン酸ジエチルエステル
（以後ＫＰＩと称する）、４−（２，１，３−ベンズオ
キサジアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−３−メトキシカルボニルピリジン−５−
カルボン酸イソプロピルエステル（以後、ＫＰ２と称す
る）または４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−
４−イル）−２，６−ジメチル−１．４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（以後、
ＫＰ３と称する）、特に化合物ＫＰ３である。
この活性を次の試験結果により示す。
Ａ）カルシウム仲介による赤血球便化および濾過性 カルシウムイオン透過剤Ａ２３１８７、すなイっで示さ
れる乙のは、赤血球膜において２価カチオン、特にカル
シウムイオンを選択的に透過させろことができる。
カルシウムイオンと共存するＡ２３＋８７は、正常な赤
血球を硬化さ什ろｆこめの仲介物質として用いられる。
所定の圧力で細胞がそれらの平均細胞直径より小さい孔
を通過した結果生じる仕ん断応力活性化溶血現象の程度
により変形能指数が得られる。流動活性物質の存在下に
おける溶血またはその阻害のバーセンテーノが変形能指
数を与える。フルナリジンおよびペントキシフィリンは
比較のための標孕として用いられる。フルナリジンはカ
ルノウム誘発性赤血球形状変化を阻害し、また４　Ｓ　
Ｃａの取り込みを低下させる。これはフルナリジンがカ
ルシウムストレス赤血球の変形能の減損を正常化または
阻害することの間接的証拠である。
溶血阻害およびフルナリジンおよびＫＰａａ度間の用ｍ
応答関係を添付の第１図に示す。３７℃で２．５ミリモ
ルのカルシウムイオンおよび５×１０−７モルのＡ２３
＋８７の存在下指示濃度で物質を１時間インキュベート
する。ＫＰ３の効果はフルナリジンの場合の約１１倍で
ある（第１表）。
添付の第１図はＫＰ３（左の曲線）およびフルナリジン
（右の曲線）の濃度の対数（横座標）および溶血阻害パ
ーセンテージ（縦座標）間の関係を示す。
細胞を５Ｘ１０−’モルのＡ２３１８７および２゜５ミ
リモルのカルシウムイオンの存在下１時間インキュベー
トし、前記と同様に濾過する。結果を研究対象の物質が
存在しない場合に観察された溶血程度に基づいて１００
パーセントに規洛する。
ポイントは少なくとも３つの独立した実験の平均＋／−
標準偏差を表す。
第１表 ＫＰ３　　フルナリジン ２．５ミリモルのカルシラ ムイオンに対する一１ｏｇ ＩＣ，。（ひと赤血球）　　　　４．７５　　３．８７
１ｏｇｌＣｉ。は、アゴニストすなわちカルシウムイオ
ンを５０％阻害する拮抗物質（例、ＫＰ３）の濃度の負
の対数である。
ペントキシフィリンは、最高試験濃度すなわち０．６ミ
リモル以下では不活性であることが判った。
Ｂ）エクタサイトメトリー試験 また、ベシスおよびモハンダスにより初めて記載された
エクタサイトメトリー技術［「ブラッド・セルズＩ　Ｊ
（Ｂｌｏｏｄ　　Ｃｅ１ｌｓ　　Ｉ　Ｘ　Ｉ　９７５年
３０７−３１３頁）］を用いてＫＰ３およびフルナリジ
ンのカルシウムイオンストレスひと赤血球に対する効果
を試験した。これらの試験で使用された器具はテクニコ
ン・インスツルメント社（タリータウン、ニューヨーク
）製であり、自動画像分析システム［グローナー等、［
クリニカル・ケミストリー２６　Ｊ（ＣＩｉｎ、　Ｃｈ
ｅｍ、　２６　Ｘ　Ｉ　９８０年）１４３５頁］を採用
している。エクタサイトメーターは、回転粘度計および
ヘリウム−ネオンレーザ−で構成されている。粘度計の
２本のシリンダー間のギャップに入れられた赤血球懸濁
液に光線を通す。生理学的に適当な流体のせん断応力の
作用下で正常な赤血球は変形し、それら自体流れの方向
と平行に一直線に並ぶ。流れが存在しない場合、生じた
回折パターンは円を描き、適用された流体のせん断応力
の作用下に楕円形のパターンに変形される。
４つの点、すなわち水平面で２点および垂直面で２点に
おいて光度を測定する。均一な変形細胞集団の楕円率を
測定したものである、いわゆる「変形能指数Ｊ（ＤＩ）
を導くことができる。ＤＩはせん断応力の連続関数とし
て、または一定のせん断応力における（！！濁媒質の導
電率の連続関数とじて測定され得る（連続勾配エクタサ
イトメトリー、クラーク等、「ブラッド６１　Ｊ（Ｂｌ
ｏｏｄ　６１　）ＣＩ　９８３年コ８９９−９１０頁）
。
比較するために、得られた最大変形能指数すなわちＤ　
Ｉ　（ｍａｘ）を用いて異なる試料の変形能およびカル
シウムストレス赤血球に関するＫＰ３およびフルナリジ
ンの影響を比較する。さらに、カルシウムストレスひと
赤血球における浸透性変形能プロフィール（曲線）が得
られ、ＫＰ３およびフルナリジンの効果が比較される。
添付した第２図は、カルシウムイオン負荷赤面法のエク
タサイトメトリー変形能措数（ＤｒＸ縦座標）に対する
ＫＰ３の影響を示す。ＤＩをせん断応力の関数として連
続記録し、ひと赤血球の正常な対照集団において得られ
た最大ＤＩのパーセンテージとして図示した。明らかに
ＤＩにおけるカルシウム仲介による低下はＫＰ３により
阻害される。
添付の第２図はＫＰ３による赤血球変形能の改善を示す
。正常細胞の最大エクタサイトメトリー変形能指数（Ｄ
　Ｔ　Ｘｍａｘ）が１．００％である。２．５ミリモル
のカルシウムイオンおよび２．５Ｘ　Ｉ　Ｏ−７のイオ
ン透過剤Ａ２３１８７の存在下ひと赤血球を１時間イン
キュベートし、ＫＰ３濃度の各々の対数を示す（横座標
）。２５５ダイン／ｃｍ”のせん断心力でＤ　Ｉ　（ｍ
ａＸ）を測定する。点は２〜６実験の平均＋／−標準誤
差を示す。
カルシウム負荷赤血球に関するこれらの浸透圧勾配エク
タサイトメトリーデータは、膜の柔軟性の低下並びにこ
れに伴う表面積対容積比および細胞含水量の減少の両方
を示している。低濃度の場合ＫＰ３は主として膜の柔軟
性の喪失を阻害するが、高濃度の場合細胞の含水量およ
び膜の柔軟性の両方の喪失が正常化される。変形能が低
張最小値に達する容量オスモル濃度は、カルシウムスト
レスまたはＫＰ３処置により本質的に影響を受けること
はない。低張最小値をもたらす容量オスモル濃度か常用
の浸透圧脆性測定において５０％溶血と一次相関関係に
あるため、データはカルシウムストレスもＫＰＳも赤血
球浸透圧脆性に影響を与えないことを示している。
上記の試験においてに、Ｐ　３の代わりにＫＰＩおよび
ＫＰ２を用いた場合でも同様の結果が得られた。
すなわち、赤血球濾過モデルおよびエクタサイトメトリ
ーの両方で示されたように、式（１）の化合物は約１０
−ｅモル−約１０−’モルの濃度でカルシウム仲介によ
る赤血球の硬化を阻害すると考えられる。結果が示すよ
うに式（１）の化合物はフルナリジンの約１０倍の効力
を有する。ベントキンフリンは不活性である。
Ｃ）さらに、流動活性物質を試験するための病態生理学
的動物モデルは存在しないが、摘出潅流ラット頭部にお
いて完全な２相性虚血が誘発された後の虚血後ＣＮＳ回
復に対する作用により、ＫＰｌ、ＫＰ２およびＫＰ３は
インビボでもまた赤血球変形能に影響を与えるという証
拠が得られる［ギュガクス等、「ブレーン・アンド・ハ
ート・インファークトＵ　Ｊ（Ｂｒａｉｎ　ａｎｄ　Ｈ
ｅａｒｔ　１ｎｒａｒｃＬ　ＩＩ）、スブリンガーーフ
ェルラーク・ベルリン・ハイデルベルク（１９７９年）
２９３−３０５頁］。長い微孔濾過時間を有する赤血球
を潅流培地中で用いた場合、ＥＥＧ活性は急速に低下し
、等電状態になることが判った。
上記試験結果は、赤血球変形能のカルシウム仲介による
減損と関連する場合の虚血性血管疾患、特に末梢および
脳血管疾患を叡う対象において、式（１）の化合物か有
益な治療効果を有することを示す。
したがって、式（Ｄの化合物は、特に赤血球変形能の減
損を伴なう場合の虚血性血管疾患の予防および処置にお
いて特に微小循環を改善するための血液製剤としての使
用に適している。これらの使用例としては、 末梢血管虚血、例えば間欠性は行の処置、狭心症の処置
、 網膜微小循環障害、例えば可逆性視野欠損、例えば可逆
性血管けいれん性（視野）暗点の処置、心筋梗塞の処置
における補助剤、 発作および一過性虚血発作を含む脳血管虚血の処置、 雄状赤血球貧血の処置、 真性糖尿病の処置における補助剤、 老人性痴呆の処置における補助剤、 例えば人工心臓弁移植後の赤血球保護薬剤、レイノー病
の処置、および アテローム性動脈硬化閉塞の処置 がある（ただし、これらの症状が赤血球変形能のカルシ
ウム仲介による減損と関係のある場合である）。
末梢および脳血管虚血、特に間欠性は行、レイノー病、
アテローム性動脈硬化閉塞および雄状赤血球貧血におけ
る使用が好ましい。
したがって、式（１）の化合物は例えば公知標準薬剤、
例えばフルナリジンおよび／またはベントキシフリンと
同様に投与され得る。
適当な一日用里は例えば活性の相対的効力のような幾つ
かの要素により異なる。式（Ｉ）の化合物はフルナリジ
ンおよびベントキシフリンの場合に常用の量と同用量ま
たは低用量で投与され得ることが示される。
前述の血液流動用途において、用量は勿論望ましい投与
方法および療法により変化する。しかしながら、一般に
式（１）の化合物の場合、動物体重１ｋｇ当たり約０．
２５１１ｇ〜約５ｖｇの一日用量を一般に一日２〜４回
の分割用量形態または持効性形態の一部として与えれば
満足すべき結果が得られる。ひとの場合、式（１）の化
合物の全一日用量は約１Ｏ１ｌ！９〜約３００ｍｇ、好
ましくは約５０ｍｇ〜約３００ｙの範囲であり、経口ま
たは非経口投与に適した用量形態は、固体または液体医
薬用担体または希釈剤と混合した約２　、５１１９〜約
３００３Ｉ９の化合物を含む。
好都合には式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の遊
離塩基形または医薬的に許容し得る酸付加塩形および医
薬用担体または希釈剤を含有する医薬組成物の形で投与
される。このような組成物は公知であり、常法により例
えば溶剤または錠剤に製剤化され得る。好都合な塩は塩
酸塩であり得る。
またこの発明は、上記の用途に用いられる、式（１）の
化合物および医薬用担体または希釈剤を組合わせて含む
医薬組成物を提供する。そのような組成物は例えば液剤
または錠剤の形であり得る。
経口投与が好ましい。
【図面の簡単な説明】
第１図は、フルナリジンおよびＫＰ３の濃度と溶血阻害
活性の関係を示すグラフである。第２図は、ＫＰ３によ
る赤形球変形能の改善を示すグラフである。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）虚血性血管疾患に対する予防または処置方法であ
    って、処置を必要とする対象に式（ I ）▲数式、化学
    式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
    、３〜６個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアル
    キニル、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、
    ４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
    ７〜９個の炭素原子を有するフェニルアルキルまたは９
    〜１２個の炭素原子を有するフェニルアルケニルであり
    （ただし、フェニル環は非置換またはハロゲン、ヒドロ
    キシまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルもしく
    はアルコキシにより独立してモノ、ジまたはトリ置換さ
    れている）、 Ｒ＿２およびＲ＿５は、独立して、水素または１〜６個
    の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ＿３およびＲ＿４は、独立して、１〜６個の炭素原子
    を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するアルケ
    ニルもしくはアルキニル、３〜７個の炭素原子を有する
    シクロアルキル、４〜８個の炭素原子を有するシクロア
    ルキルアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキ
    シ、２〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ
    、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシ、
    ４〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシアル
    コキシ、３〜６個の炭素原子を有するアルケニルオキシ
    もしくはアルキニルオキシ、３〜７個の炭素原子を有す
    るシクロアルキルオキシまたは４〜８個の炭素原子を有
    するシクロアルキルアルコキシであり、 Ｒ＿６は、水素、ハロゲン、各々１〜４個の炭素原子を
    有するアルキルもしくはアルコキシもしくはアルキルチ
    オもしくはアルキルスルホニル、トリフルオロメチル、
    ニトロまたはヒドロキシであり、そして、 Ｘは酸素または硫黄である〕 で示される血液流動活性化合物または同式で示される塩
    基性化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩の治療有効量
    を投与することを含む方法。
  2. （２）赤血球変形能のカルシウム仲介による減損と関連
    した虚血性血管疾患の予防または処置方法であって、処
    置を必要とする対象に特許請求の範囲第１項記載の式（
    I ）で示される化合物の治療有効量を投与することを
    含む方法。
  3. （３）化合物が、４−（２，１，３−ベンズオキサジア
    ゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
    チルピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル
    、４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イ
    ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３−メト
    キシカルボニルピリジン−５−カルボン酸イソプロピル
    エステルまたは４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾー
    ル−４−イル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ
    ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステルまた
    はそれらの塩基性化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩
    から選ばれる、特許請求の範囲第１または２項記載の方
    法。
  4. （４）式（ I ）で示される化合物または式（ I ）で示
    される塩基性化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩の１
    日用量が１０〜３００ｍｇである、特許請求の範囲第１
    、２または３項記載の方法。
  5. （５）式（ I ）で示される化合物または式（ I ）で示
    される塩基性化合物の医薬的に許容し得る塩が、２．５
    〜３００ｍｇの式（ I ）で示される化合物または式（
    I ）で示される塩基性化合物の医薬的に許容し得る塩
    を含有する単位用量形態として投与される、特許請求の
    範囲第１〜４項のいずれか１項記載の方法。
  6. （６）実質的に後記実施例のいずれか１つに記載されて
    いる特許請求の範囲第１または２項記載の方法。
  7. （７）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で示され
    る化合物または式（ I ）で示される塩基性化合物の医
    薬的に許容し得る塩および医薬用担体または希釈剤を含
    有する虚血性血管疾患の予防または処置に有用な医薬組
    成物。
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