JPS63218686A - 新規ヘプタエンｖ−２８−３ｍ - Google Patents

新規ヘプタエンｖ−２８−３ｍ

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JPS63218686A
JPS63218686A JP62051570A JP5157087A JPS63218686A JP S63218686 A JPS63218686 A JP S63218686A JP 62051570 A JP62051570 A JP 62051570A JP 5157087 A JP5157087 A JP 5157087A JP S63218686 A JPS63218686 A JP S63218686A
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sulfuric acid
methanol
heptaene
soluble
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JP62051570A
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Yasuo Komoda
菰田　泰夫
Yasunori Yokogawa
横川　靖憲
Masahiko Okunishi
奥西　昌彦
Koichi Ishii
康一 石井
Hiroshiro Shibai
柴井　博四郎
Ryosaku Nomi
能美　良作
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Ajinomoto Co Inc
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Ajinomoto Co Inc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
    • C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465—Streptomyces

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は新規へシタエンＶ−２８−３Ｍに関する。
該物質は抗生物質として有効である。
〈従来の技術〉 近年、抗生物質を主とする多数の化学療法剤の使用によ
って細醒症は容易かつ効果的に治療されるようになって
いる。しかしながら、これら化学療法剤の使用によりカ
ビ、酵母などいわゆる真菌類の感染による深在性真菌症
が一つの問題として出てきている。本出願人はすでに抗
真菌活性を有する新規ヘプタエン抗生物質を発見し、特
許出願を行っている（特開昭６ｌ−１８９２２４）。こ
の物質は強い抗真菌活性を有しているが、動物毒性が高
く抗生物質としての利用には改善の余地がある。
く本発明が解決しようとする問題点〉 本発明が解決しようとする問題点は真笛に対してよシ強
い抗菌力を有し、かつ毒性の低い新しい抗真菌剤を得る
ことにある。
〈問題点を解決するための手段〉 本発明者等は上述の事情に鑑み、真菌に対してより強い
抗園力を有しかつ、毒性のより低い新しい抗真菌剤の探
索を目的としてヘプタエン抗生物質Ｖ−２８−３（以下
Ｖ−２８−３と略す）の誘導体を合成した。その結果、
メチルエステル化したＶ−２８−３を見い出し、本発明
を完成するに至った。
本発明のＶ−２８−３ＭはＶ−２８−３を常法のメチル
エステル化反応に付すことにより生産することができる
。−例を示せば以Ｆのとおシである。Ｖ−２８−３のメ
チルアルコール懸濁液に常法に従ってｉ？４製したジア
ゾメタン溶液を氷温下添加し、室温にて約３０分間攪拌
、反応させることＫよｐ　Ｖ−２８−３Ｍを生成できる
。原料化合物であるＶ−２８−３は特開昭６１−１８９
２２４の公報に記載の方法に準じて調製することができ
る。
反応により生成したＶ−２８−３Ｍは、例えば反応液よ
り減圧下濃縮した残渣よシ一般に抗生物質の単離に用い
られる手段によって分離、精製することができる。
かくして得られたＶ−２８−３Ｍは担体としてツバパッ
クＣ１８（ウォーターオ社）、移動相として６５チアセ
トニトリルを含む１０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（Ｐ
Ｈ８，５）、検出器としてＵＶ　（４０５ｎｍおよび２
５４　ｎｍ　）検出器を用いた高速液体クロマトグラフ
ィ（以下ＨＰＬＣと略す、流速１．０ｄ／分）において
７．５分に単一ピークを与え、以下の理化学的性質を示
す。
１）　元素分析値（＠　　：　　Ｃ：５８．９５．Ｈ：
７．６４、Ｎ：２．３９２）分子量（ＦＡＢＭＳ　、　
（Ｍ＋Ｈ）”　：ｌ　：　１１２７２０゜ ３）施光度（α）　　、＋２９６°（ｃ＝−０．１Ｔｏ
　　ＤＭＳＯ）、Ｄ ４）融点＝１３５℃で褐変 ５）　　ＵＶスペクトル：第１図のとおりロ）溶剤に対
する溶層性 水、ジエチルエーテル、ヘキプン、クロロホルムに不溶
メタノール、エタノール、ｎ−ブタノールにわずかに可
溶ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドに可溶
７）　呈色反応：フェノール硫酸：陽性、塩化第２鉄：
＠性ニンヒドリン：陽性、濃硫酸：陽性、 ヨード：陽性 ８）　　Ｈ−ＮＭＲスペクトル：第２図のとおり９）　
　　Ｃ−ＮＭＲスペクトル：第３図のとおり１０）　Ｕ
Ｖλ＝ａ品Ｈ（ｇ）　：　４０５（８５，５１０）　、
　３８２（７７，５５１）３６２（４６，５３１）　、
　３４４（２５，７１４）りであシ、キャンディダアル
ピカンスＡＴＣＣ１０２３１に対するＭＩＣはアンホテ
リ７ンＢおよびＶ−２８−３尚、第１表の実験は５ａｂ
ｒａｕｄ寒天培地を用い常法のＭＩＣ測定法に従って行
ない、４８時間後に判定した。
Ｖ−２８−３Ｍの細胞毒性（５０％生育阻害濃度）は第
２表　細胞毒性（５０％生育阻害濃度、μ１７ｔｎｔ　
）Ｌ１２１０　　　　　　　１．４　　　　　　　　０
．２３尚、第２表の実験はＲＰＭＩ１６４０　＠地を用
い、常法の細胞生育阻害測定法に従って行ない、４８時
間後に判定した。
〈発明の効果〉 Ｖ−２８−３Ｍは第１表に示すようにキャンディダアル
ピカンスに対し強い抗菌力を有し、かつ第２表に示すよ
うに低毒性であシ新しい抗真菌剤として利用できるもの
である。以下実施例にて本発明の詳細な説明する。
実施例 第３表に示す組成の培地１０　Ｑｍ／’ｉ５０　ＱｍＪ
容フラスコに分注し、１２０℃で１０分間加熱滅菌した
。これに、同組成の寒天スラント上に生育せしめ九スト
レプトミセス・アレネＶ−２３−３（ＦＥＲＭＰ−８０
９９）を１白金耳接梳し２７℃で３日間振盪培ｌＩを行
った。
第３表　培地組成２ 可ｍ性ｌｉｅ　　　　　　　３ｏ、ｏｇ麦芽工午ス　　
　　　　　　６．０＃ 酵母エキス　　　　　　　　６．０＃ Ｉリペグトン　　　　　　　１２．０＃食塩　　　　　
５．０１ ※（ｔａ：７．０） 一方、同組成の培地２０Ｌ（消泡剤、シリコンＫＭ−７
５１０３１４を補添した）を３０４容のジャーファーメ
ンタ−に張シ込み、１２０℃で１０分間加熱滅菌した後
、これに上記種培養液を接梳し２７０で２４時間通気攪
拌培養を行った。（通気量１／２　Ｖ、Ｖ、Ｍ、　；攪
拌数２０　Ｏｒｐｍ　）ｅ　壇１１液を遠心分離しく　
４００　Ｏｒｐｍ　ｌ　０分間）、１．６　ｋｌの菌体
ケーキを採取した。この内５００．９の菌体ケーキに８
０１ｓメタノール１．５　ｔ　ｔ−加えアンモニア水を
加え−を９．５に調節後ゆるやかに攪拌しつつ室温で３
時間抽出操作を行った。抽出液の−を７．０に下げ、水
１．５ｔを加えた後ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成
、吸着担体）カラム（１０Ｘ３０ｃｍ）に負荷した。こ
の方ラムを少量の５０チメタノールで洗浄後、０．４５
％のアンモニア水を含む８゜チメタノールで溶出した。
キャンディダ・アルビカンスＩ（ＵＴ７５０１に対して
抗菌活性を有する区分を集め、減圧下で濃縮し、生ずる
黄褐色の沈澱物を遠心分離により集め、冷アセトンで洗
浄後減圧下乾燥して中寥キ苧ゆ黄緑色の粉末６００ダを
得た。
この粉末を１００１ｄのクロロホルムに懸濁シ、ハイフ
ロース−／４′−セルカム（５Ｘ２０倒）４Ｃ負荷Ｌｌ
。カラムｔ−１００ｊｌｌのクロロホルム、クロロホル
ム：メタノール＝１＝１の混合ｉ１００ｍｊで順次洗浄
し九後、アセトニトリル：０．０５Ｍ酢酸アンモニウム
（−９，５）＝１：１の溶離液で溶出した。活性区分を
集め、減圧下で溶媒を除去し、生ずる沈澱物を遠心分離
にて採取し、アセトンで洗浄後減圧下で乾燥して４２０
１１９の黄色粉末を得た。この内６０〜を取シロ６チの
含水テトラヒドロフラン溶液５．０ｄに溶解した。これ
をＬＲＰ　−１カラム（ＷｈａｔｍａｎｎのＣ−１８逆
相クロマトグラフイ一用担体）に負荷し、アセトニトリ
ル：０．０５Ｍ酢酸アンモニウム（ｐＨ９，ｏ　）　＝
４．５　：　５，５の溶離液で溶出した。抗菌活性物質
は２つに分離して溶出された（尚、最初に溶出される活
性物質はその’　Ｈ−ＮＭＲスペクトルから７９−トリ
７ンＢと同一物ｉと同定された。）後に溶出される抗菌
活性区分を集め、減圧下、白濁がわずかに生じるまで徐
々に溶媒を除去し、５＃℃に一夜保存して黄色結晶を析
出せしめた。この黄色結晶を遠心分離して集め、冷水及
び冷アセトンで洗浄後、減圧下で乾燥して３０Ｉｎ９の
Ｖ−２８−３を得た。
かくして得られたＶ−２８−３（２０ダ）を４−のメチ
ルアルコールに懸濁後、ジアゾメタンのテトラヒドロフ
ラン溶液を水冷下馬濁液に滴下した。反応液を室温で３
０分間攪拌後窒素ガスを反応液に吹きつけ溶媒を除き乾
固物２１ダを得た。この乾固物ヲクロロホルムーメチル
アルコールー水（２：２：ｌ　）混液の下層液に溶解し
、上記混溶の下層液を固定相、上層液を移動相とした液
滴交流分配に付した。先に述べたＨＰＬＣにて溶出液を
検定し、Ｖ−２８−３Ｍのみを含む両分をまとめ濃縮乾
固することにより、Ｖ−２８−３Ｍ　（１５ｍ９）は黄
色粉末として単離された。この黄色粉末の元素分析値は
Ｃ：５８．９５％、Ｈ：７．６４％、Ｎ：２．３９ｔＩ
ｐでアシ、ＵＶスペクトル、Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは夫々第１図〜第３図に示す
通シである。
【図面の簡単な説明】
第１図はメチルアルフール中測定したＶ−２８−３Ｍの
ＵＶスペクトル図で、縦軸は吸収の強度を示し、横軸は
波長（、、ｎ）である。第２図及び第３図は夫夫４００
メがヘルツ、ｌＯＯメがヘルツで測定した’Ｈ−Ｎ＆α
及び”Ｃ−ＮＭＲスペクトル図である。図中縦軸は吸収
の強度を示し横軸はＴＭＳ　ｔ−基準とじたｐｐｍで表
わされる化学シフトである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 下記の理化学的性質を有する新規ヘプタエンＶ−２８−
    ３Ｍ ａ）性状：黄色粉末 ｂ）元素分析値：Ｃ：５８．９５、Ｈ：７．６４、Ｎ：
    ２．３９ ｃ）分子量〔ＦＡＢＭＳ、（Ｍ＋Ｈ）＾＋〕：１１２７ ｄ）分子式：Ｃ＿５＿９Ｈ＿８＿６Ｎ＿２Ｏ＿１＿９ ｅ）施光度：〔α〕＾２＾０＿Ｄ＋２９６（０．１％Ｄ
    ＭＳＯ） ｆ）融点：１３５℃で褐変 ｇ）ＵＶスペクトル：第１図のとおり ｈ）溶剤に対する溶解性 水、ジエチルエーテル、ヘキサン、クロロホルムに不溶 メタノール、エタノール、ｎ−ブタノールにわずかに可
    溶 ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドに可溶 ｉ）呈色反応：フェノール硫酸：陽性　塩化第２鉄：陰
    性 ニンヒドリン：陽性　濃硫酸：陽性 ヨード：陽性 ｊ）＾１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：第２図のとおり ｋ）＾１＾３Ｃ−ＮＭＲスペクトル：第３図のとおり
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DE8888103207T DE3875267T2 (de) 1987-03-06 1988-03-02 Heptaenantibiotikum, v-28-3m.
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EP0285805B1 (en) 1992-10-14
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