JPS63218629A

JPS63218629A - 骨髄線維症治療剤

Info

Publication number: JPS63218629A
Application number: JP5228687A
Authority: JP
Inventors: Hideo Mugishima; 秀雄麦島
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1987-03-06
Filing date: 1987-03-06
Publication date: 1988-09-12
Anticipated expiration: 2011-01-17
Also published as: JPH082799B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は抗ヒトリンパ球抗体の新規な用途に間する。す
なわち、抗ヒトリンパ球抗体を有効成分とする骨髄線維
症治療剤に関する。

〔従来技術〕

骨髄線維症は全身骨髄組織に系統的線維化を招来する病
態の総称であり、原因不明の原発性骨髄線維症と種々の
疾患に随伴する続発性骨ｌｉｉ線維症に大別される。骨
ｆＪｌ＆ｌ維庁といえば通常前者をさす場合が多い。

原発性骨髄線維症（ｐｒｉｇｉａｒｙ　ｍｙｅｌｏｆｉ
ｂｒｏｓｉｓ）は、■骨髄の線維化および骨硬化、■肝
、牌での髄外造血あるいは骨髄様化生、■幼若顆粒球と
赤芽球の末梢出現、すなわち１ｅｕｋｏｅｒｙｔｈｒｏ
ｂｌａｓｔｏｓｉｓを３主徴とする原因不明の疾患で、
慢性骨髄性白血病や真性多血症などを包括する慢性骨髄
増殖性疾患の１つである０通常中年から高年齢者に好発
し男女差はない６本症の同義語はきわめて多いが、骨髄
硬化症、本態性骨髄様化生が代表的なものである。

その症状の臨床所見のおもなものは貧血と牌腫であり、
自覚症状としては貧血に基づく全身構体感、易疲労感、
めまい、心悸亢進がみられる。牌腫はしばしば巨牌とな
り、左季肋部の圧迫感や疼痛の原因となる０体重減少を
みる・症例が多い、肝腫は３／４の症例にみられるが、
リンパ節腫大をみる例はきわめて少ない、門脈圧亢進症
状を示す場合もある。

続発性骨！！線維症（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｎｙｅｌｏ
ｆｉｂｒｏｓｉｓ　）基礎疾患としては各種白血病、悪
性リンパ腫、多発性骨髄腫、結核・癌の骨髄転移などが
あげられ、放射線や化学薬品も線維化の原因となる。臨
床症状としては基礎疾患の症状が前景にでることが多く
、通常牌腫を欠き、骨の疼痛、自然骨折や発熱を認める
ことが多い点が原発性骨髄線維症と異なる。

従来、本庁の根治療法は見出されていないのが実情であ
る。たとえば貧血に対しては輸血を行なう、アンドロゲ
ンの大量投与がときに奏効することがある。巨牌による
圧迫症状が強い場合は摘牌、ＸｖＡ照射、６−メルカプ
トプリン、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）の投与が
考慮される。血小板減少や巨牌による溶血には副腎皮質
ステロイドが、ときに奏効することがある。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は、この骨髄線維症の治療剤を提供するこ
とである。

ｃ問題点を解決するための手段〕上記目的は本発明、即ち抗ヒトリンパ球抗体をを効成分
とする骨髄線維症治療剤を提供することによって達成さ
れる。

本発明で用いられる抗ヒトリンパ球抗体としては、抗ヒ
トリンパ球上清（ＡＬＳ）、抗ヒト活性リンパ球抗体（
ＣＢＬ−１抗体）、抗ヒトリンパ球抗体（ＡＨＬＧ）な
どが挙げられる。

抗ヒト活性リンパ球抗体（ＣＢＬ−１抗体）は米国ＵＣ
ＬＡのテラサキ教授らにより急性白血病Ｔ細胞系株であ
るＣＥＭをマウスに免疫して得られた抗体産生細胞から
樹立されたマウスハイブリドーマから得られたモノクー
ナル抗体である。

抗ヒトリンパ球抗体（ＡＨＬＧ）は、ヒトリンパ球を免
疫原として動物（好ましくはウマ）に投与（免疫）し、
その動物が産生した当該抗体を動物の血から抽出・回収
することにより得られる。

その免疫原としてヒトリンパ細胞の可溶性抽出物を用い
る方法（特開昭４６−２０４７号明細書参照）、ヒト胸
腺細胞を用いる方法（特開昭４７−１９０２１号明細書
参照）、数種の培養リンパ細胞を用いる方法（フランス
特許第２１５３１９３号明細書参照）、培養リンパ細胞
培養液の非細胞性上清を用いる方法（特開昭４９−１２
６２２２号明細書参照）、ヒト末梢血リンパ球より精製
された胸腺由来リンパ球（Ｔリンパ球）を用いる方法（
特開昭５５−２４１３３号細書参照）、培養リンパ細胞
としてナマルバ株細胞を用いる方法（特開昭５３−１３
９７２０号細書参照）などが挙げられる。

このうち、好ましくは免疫原としてナマルバ株細胞が用
いられる。

また、免疫回収等の製法も上述の先行文献中に開示され
ている。

本発明の抗ヒトリンパ球抗体は、患者の症状、年齢、性
別に応じて、通常１日１〜数回、１日当たり１００〜５
０００■程度を非経口（好ましくは静脈内）で投与され
得る。

〔作用・効果〕

本発明の抗ヒトリンパ球抗体は、骨髄線維症（原発性、
続発性を問わず）に対して極めて有効と考えられる。ま
た毒性も低く、臨床上有用な骨髄線維症治療剤として期
待される。

〔実施例・実験例〕

実験例１　（急性毒性試験）実施例により調製された抗ヒトリンパ球抗体（ＡＨＬＧ
）を使用して、体重約２００ｇのラット１群５匹を用い
て急性毒性試験試験を行った。以下にその結果を示すが
、表中の数値はＬＤ、。（■／ｋｇ）で表した。

実験例２（臨床例）原発性骨髄線維症患者（生後１年６ケ月、男性）に対し
て、実施例により調製された抗ヒトリンパ球抗体（Ａ　
ＨＬ　Ｇ、アールプリンＴＩ’ｌ、　＠零ミドリ十社製
）を１日当たり５００■、５日間静注により投与したと
ころ、投与後１３日０に当該疾患は完治したものと認め
られた。その臨床データを第１図に示す。

実施例ウマに対して、ナマルバ細胞を３Ｘ１０”細胞量を等量
のＦｒｅｕｎｄｓ　ｃｏ＋＊ｐｌｅｔｅ　ａｄｊｕｖａ
ｎｔと混和したものを０週、２週と皮下投与し、４週に
おいてｌＸｌ０’細胞量を皮下投与する。５週目におい
て５ｊ！の血漿を血球返還採血した。得られた血漿にヘ
パリンナトリウム注（■ミドリ十字社製）を５０．００
０単位（５ｄ）添加し、１＋００Ｏｒ−ｐ８ｍ、　Ｘ　
１０分間遠心分離し、上清を回収した。この上清に塩化
カルシウム０．４％になるように加え、加温してフィブ
リンを析出させ、遠沈して脱フィブリンした後、５６℃
で３０分間加温して、補体成分を非動化した。

次に自然分布率に従って混合したヒトＡ型およびＢ型赤
血球を血清量の２５％に加えて赤血球凝集素の吸収を行
った。

次にＤＥＡＥ−セルロース処理をｐＨ１，２±０．１の
条件下で行った後、その濾液をさらに硫安３２％飽和を
ρ１１６．９±０．１の条件下で行い、その沈澱を透析
してＡＨＬＧを回収した。得られた透析液を０．２２μ
の口径を有するフィルターによって除菌濾過を行った。

この濾液を凍結乾燥して約２０ｇのＡＨＬＧを回収した
。このＡＨＬＧについて、細胞障害試験、ロゼツト試験
を行った結果充分な力価を認めた。また赤血球凝集試験
、血小板凝集試験によりこれらの抗体は極めて少なく、
さらにオフタロニー法および重層沈降法で抗ヒト血清抗
体を、また螢光抗体法により抗ヒト糸球体基底膜抗体を
調べたが、これらの抗体の存在は認められなかった。

このＡＨＬＧを用いて局所刺激試験、急性毒性試験を行
ったが、いずれも良好な結果を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は骨髄線維症患者に対する本発明の抗ヒトリンパ
球抗体（ＡＨＬＧ）の抗体スケジュールと臨床データの
推移を示した図である。手続（重圧でｊ１発）（２）昭和６２年５月２５日　　　（３）１、事件の表示　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　（５）昭和６２年特許願第５２２８６号氏名　　麦島秀雄４、代理人■５４１住所　大阪市東区平野町４丁目５３番地３明細書の「発
明の詳細な説明」の欄６、補正の内容（１）明細書第２頁、第１４行の「検体感」を「侍怠怒
」に訂正する。明細書第４頁、第１６行の「血」の後に「漿」を加入す
る。明細書第５頁、第６行の「細書」の前に「明」を加入す
る。明細書第５頁、第８行の「細書」の前に「明」を加入す
る。明細書第６頁、第７行の「毒性試験試験」を「毒性試験
」に訂正する。明細書第７頁、第４行の「■ミド９士」の後に「字」を
加入する。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）抗ヒトリンパ球抗体を有効成分とする骨髄線維症
治療剤。
（２）抗ヒトリンパ球抗体が、培養リンパ細胞より得ら
れる免疫原を動物に投与し、動物の血漿より生成した抗
血清を回収精製することにより得られたものである特許
請求の範囲第（１）項記載の治療剤。