JPS6320227B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
（但し、R1およびR2は低級アルキル基を表わ
す） で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体、そ
の薬理的に許容される塩およびその製法に関す
る。 本発明化合物〔〕は、新規化合物であり、す
ぐれた血圧降下作用（アンジオテンシン変換酵素
阻害作用）および血小板凝集抑制作用を有する有
用な医薬化合物である。 本発明化合物は、前記一般式〔〕で示される
化合物であつて、例えば記号R1で示される基が
メチル基、エチル基、ｎ・プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ・ブチル基、イソブチル基、sec・ブ
チル基等であり、記号R2で示される基がメチル
基、エチル基、ｎ・プロピル基、イソプロピル
基、ｎ・ブチル基である化合物をあげることがで
きる。また、好ましい化合物としてはたとえば２
―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―エトキシカルボニル
エチル）カルバモイル〕―１，２，３，４―テト
ラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン酸、２
―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―エトキシカルボニル
エチル）カルバモイル〕―１，２，３，４―テト
ラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン酸、２
―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―ｎ・ブトキシカルボ
ニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，４―
テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン
酸、２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―メトキ
シカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，
３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カ
ルボン酸、２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―
エトキシカルボニルエチル）カルバモイル〕―
１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３
―Ｌ―カルボン酸、２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ
―（２―ｎ・ブトキシカルボニルエチル）カルバ
モイル〕―１，２，３，４―テトラヒドロイソキ
ノリン―３―Ｌ―カルボン酸などがある。 本発明化合物〔〕は、分子内に１ケの不斉炭
素原子を有し、従つて２種の光学異性体が存在す
るが、本発明はそのいずれの化合物をも含むもの
である。とりわけ、イソキノリン環３位の不斉炭
素原子の絶対配位がＬ型である化合物が医薬とし
て好ましい。 本発明の化合物〔〕は、下記反応式で示され
る方法により製することができる。 （但し、R3は接触還元で除去しうる基を表わ
し、R1およびR2は前記と同一意味を有する） 即ち、Ａ法によれば、まず１，２，３，４―テ
トラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸誘導体
〔〕とホスゲンとを反応させて２―クロロカル
ボニル―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノ
リン―３―カルボン酸誘導体〔〕を得、ついで
この化合物〔〕に３―アミノプロピオン酸誘導
体〔〕を縮合反応させ、得られる２―（Ｎ，Ｎ
―２置換カルバモイル）―１，２，３，４―テト
ラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸誘導体
〔〕を接触還元反応に付すことにより目的化合
物〔〕を製することができる。また、Ｂ法によ
れば３―アミノプロピオン酸誘導体〔〕とホス
ゲンとを反応させてＮ―クロロカルボニル―３―
アミノプロピオン酸誘導体〔〕を得、ついでこ
の化合物〔〕に１，２，３，４―テトラヒドロ
イソキノリン―３―カルボン酸誘導体〔〕を縮
合反応させ、得られる２―（Ｎ，Ｎ―２置換カル
バモイル）―１，２，３，４―テトラヒドロイソ
キノリン―３―カルボン酸誘導体〔〕を、Ａ法
におけると同様に接触還元反応に付すことにより
目的化合物〔〕を製することができる。 以下、詳しく説明する。 上記(A)法もしくは(B)法の第一工程、即ち化合物
〔〕もしくは〔〕とホスゲンとの反応は、適
当な溶媒中で化合物〔〕もしくは〔〕とホス
ゲンとを脱酸剤の存在下もしくは非存在下に反応
させることにより実施することができる。化合物
〔〕において記号R3で示される基としては例え
ばベンジル基、ｐ・メトキシベンジル基、ジフエ
ニルメチル基などあげることができる。脱酸剤と
しては例えば、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、Ｎ―メチルモルホリン、ピリジン等の有
機３級塩基が好ましい。溶媒の例としては、たと
えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等をあげることができる。反
応は、たとえば適当な溶媒にホスゲンを溶解し、
この溶液へ化合物〔〕もしくは〔〕と脱酸剤
とを溶解した前記溶媒溶液を―20℃以下で滴下す
ることによりスムースに進行する。反応後、過剰
のホスゲンを減圧下に除去することにより収率よ
く化合物〔〕もしくは〔〕を得ることができ
る。なお、化合物〔〕および〔〕はいずれも
単離することなく直ちに次工程に使用するのが好
ましい。 つづく化合物〔〕と〔〕との縮合反応ある
いは化合物〔〕と〔〕との縮合反応は、適当
な溶媒中脱酸剤の存在下もしくは非存在下に実施
することができる。脱酸剤および反応溶媒は、前
記第一工程で例示したもののほか、ジメチルホル
ムアミドも好適に使用することができる。反応は
一般に０〜80℃の条件下で実施することができ
る。例えば当該反応は室温下（約25℃）にてもス
ムースに進行するが、微かに加温（35〜40℃）す
ることによつて、さらに反応を促進せしめること
ができ、収率よく化合物〔〕を得ることができ
る。 かくして得られた化合物〔〕の接触還元反応
は、適当な溶媒に化合物〔〕を溶解し、この溶
液を接触還元用触媒の存在下に水素気流中でしん
とうすることにより実施することができる。前記
触媒としては、例えばパラジウム黒、パラジウ
ム、炭素、酸化白金等の金属触媒を使用できる。
溶媒の例としては、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール等の低級アルカノールが適当で
ある。反応は一般に約20〜40℃かつ１〜５気圧の
条件下で実施するのが好ましい。例えば反応は室
温（約25℃）加圧（約３気圧）下にスムースに進
行し、高収率にて目的化合物〔〕を製すること
ができる。 本発明化合物〔〕の光学活性体を得るには、
例えば原料化合物〔〕に光学活性体を使用する
ことにより光学活性な目的化合物〔〕を製する
ことができる。 上記の如くして製した本発明化合物〔〕は、
分子内に１ケのカルボキシル基を有するので種々
の無機塩基または有機塩基との塩となすこともで
きる。無機塩基との塩としては、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩等の金属塩などがあげられ、また有機塩基との
塩としては、例えばリジン塩、オルニチン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩などがある。 本発明化合物〔〕は、前記した如く、すぐれ
たアンジオテンシン変換酵素阻害作用を有し血圧
降下剤として有用であるばかりでなく、血小板凝
集抑制作用という血圧降下剤にとつて好ましい随
伴作用をも有する有用な医薬化合物である。 本発明の化合物〔〕およびその薬理的に許容
される塩を医薬として使用する場合には、経口的
もしくは非経口的に投与することができる。経口
的に投与する場合には、たとえば錠剤、散剤、カ
プセル、顆粒剤等とすることができ、また、非経
口的に投与する場合には例えば注射用製剤、坐剤
等として使用することができる。いずれの場合に
も製剤上常用されるデンプン、ラクトース等の担
体、リン酸ジカルシウム等の賦形剤、コンスター
チ、アラビアゴム等の結合剤、ステアリン酸等の
滑沢剤などを使用することができる。 尚、原料化合物〔〕は、例えばフエニルアラ
ニンとホルムアルデヒドとをピクテ・スペングラ
ー反応に付して縮合させて、１，２，３，４―テ
トラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸とし
〔ジヤーナル・オブ・ゼ・アメリカン・ケミカ
ル・ササイエテイ；70巻、180頁（1948）等〕、次
いで常法によりエステル化することにより製する
ことができる。また、他方の原料化合物〔〕
は、それぞれ対応するアクリル酸エステルと第１
級アミンとをマイケル付加反応に付すことにより
製することができる。〔アール・ビー・ワグナー
等；シンテテイツク・オルガニツク・ケミストリ
ー、673頁（1961）等〕。 実験例 １ アンジオテンシン変換酵素阻害実験 実験方法 正常ラツトをウレタン1.5ｇ／Kg皮下注射で麻
酔し、頚動脈血圧をポリグラフに記録しながら、
75〜300ng／Kgのアンジオテンシン―を大腿静
脈内に投与して一定の昇圧反応を確認した。つい
で、検体化合物を0.1mg／Kgの投与量で静注後、
経時的にアンジオテンシン―を投与し、その昇
圧反応を検体化合物投与前と比較することによ
り、検体化合物のアンジオテンシン変換酵素阻害
作用を調べた。 結果を第１表に例示する。 【表】 第１表より、本発明化合物が強力かつ持続性の
アンジオンテンシン変換酵素阻害作用を有するこ
とがわかる。 実験例 ２ 自然発症高血圧ラツト（SHR）による血圧降
下作用実験 実験方法 １昼夜絶食させたSHRに、CMCにけん濁した
検体化合物を経口投与（0.5ml／100ｇ体重）し、
以後経時的に血圧を測定し、検体化合物投与前の
血圧と比較することにより検体化合物の血圧降下
作用を検討した。 血圧の測定はSHRをあらかじめ45〜50℃で約
５分間加温した後、自動血圧記録計を用いてtail
plethysmograph法〔ザ・ジヤーナル・オブ・ラ
ボラトリー・アンド・クリニカル・メデイシン；
78巻、957頁（1971）〕により尾動脈の収縮期圧を
非観血的に測定した。 結果を第２表に例示する。 【表】 第２表より、本発明化合物が、強い血圧降下作
用を有することがわかる。 実施例 １ (1) １，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン
―３―Ｌ―カルボン酸・塩酸塩10.7ｇ、ベンジ
ルアルコール27ｇ、Ｐ・トルエンスルホン酸・
１水和物11.5ｇおよびトルエン150mlの混液を
脱水装置をつけて６時間加熱還流する。冷後、
溶媒を留去し、残査にエーテルを加え、析出す
る結晶をろ取することにより、１，２，３，４
―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボ
ン酸ベンジルエステル・Ｐ・トルエンスルホン
酸塩を20ｇ得る。収率91％ 本品は、含水メタノールより再結晶すること
により、無色針状晶にして、mp.146〜148℃を
示す。 IRνNujol nax（cm-1）：1740 〔α〕27 D―61.0゜（Ｃ＝１、メタノール） 本品に重そう水を加え、クロロホルムで抽出
し、抽出層を乾燥後溶媒を留去することによ
り、１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリ
ン―３―Ｌ―カルボン酸ベンジルエステルを無
色粘稠油として得る。 (2) (1)で製したフリーのベンジルエステル5.35ｇ
およびトリエチルアミン3.0ｇの塩化メチレン
20ml溶液を、ホスゲン3.0ｇを含む塩化メチレ
ン20ml溶液に、―30〜―20℃に冷却かくはん下
に徐々に滴下する。滴下後、同温で更に30分か
くはんして反応を終わる。反応液を減圧下に濃
縮乾固し、残査の２―クロロカルボニル―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸ベンジルエステルを塩化メチレ
ン20mlに溶解する。この溶液に、室温かくはん
下、３―メチルアミノプロピオン酸エチルエス
テル（bp.83〜84℃／34mmHg）2.62ｇおよびト
リエチルアミン2.4ｇの塩化メチレン10ml溶液
を滴下する。さらに30〜35℃で約15時間かくは
んする。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残査に
酢酸エチルを加えてとかし、ついでこの溶液を
希塩酸、重そう水、水で順次洗浄し、乾燥す
る。溶媒を留去し、油状残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（トルエン：酢酸エチル
＝５：１）で精製することにより、２―〔Ｎ―
メチル―Ｎ―（２―エトキシカルボニルエチ
ル）カルバモイル〕―１，２，３，４―テトラ
ヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン酸ベン
ジルエステルを無色油状物として6.9ｇ得る。
収率81.2％ IRνfilm nax（cm-1）：1735、1640 NMR（CDCl3）δ：6.9〜7.4（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.09（ｓ，2H，―ＣH2 ―Ph）、
4.85（ｔ，1H，ＣＨ―Ｎ）、4.51（ｓ，
2H，Ar―ＣＨ 2―Ｎ）、4.08（ｑ，2H，
Ｏ―ＣＨ 2CH3）、3.55（ｔ，2H，Ｎ―Ｃ
Ｈ2―CH2―）、3.22（ｄ，2H，Ar―ＣH2
―Ｃ）、2.91（ｓ，3H，Ｎ―ＣＨ 3）、2.56
（ｔ，2H，―ＣＨ 2―COO―）、1.21（ｔ，
3H，Ｏ―CH2CH3）、 Mass ｍ／ｅ：424（M+） 〔α〕27 D―1.3゜（Ｃ＝２、メタノール） (3) (2)で製したジエステル5.9ｇのメタノール59
ml溶液にパラジウム黒0.1ｇを加え、この混液
を水素気流中３気圧で室温下に４時間接触還元
する。触媒をろ去し、ろ液より溶媒を減圧下に
留去することにより、２―〔Ｎ―メチル―Ｎ―
（２―エトキシカルボニルエチル）カルバモイ
ル〕―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノ
リン―３―Ｌ―カルボン酸を無色アメ状物とし
て4.45ｇ得る。収率95.8％ IRνfilm nax（cm-1）：1735、1635 本品4.45ｇのメタノール50ml溶液に、Ｌ―リ
ジン1.85ｇの水５ml溶液を加え、得られる溶液
を減圧下に濃縮乾固する。残査にエーテルを加
えて混和後、結晶をろ取することにより、２―
〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―エトキシカルボニル
エチル）カルバモイル〕―１，２，３，４―テ
トラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン
酸・Ｌ―リジン塩を無色粉末として5.45ｇを得
る。収率85.2％ IRνKBr nax（cm-1）：1730、1640（broad）、1580
（broad） 〔α〕27 D＋8.6°（Ｃ＝１、水） 実施例 ２ (1) 実施例１の(2)と同様にして、１，２，３，４
―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボ
ン酸ベンジルエステル５，35ｇ、３―エチルア
ミノプロピオン酸エチルエステル（bp.90℃／
33mmHg）2.9ｇ、ホスゲン3.0ｇ、トリエチルア
ミン5.4ｇおよび塩化メチレン70mlより、２―
〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―エトキシカルボニル
エチル）カルバモイル〕―１，２，３，４―テ
トラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン酸
ベンジルエステルを無色油状物として5.4ｇを
得る。収率61.5％ IRνfilm nax（cm-1）：1735、1640 NMR（CDCl3）δ：6.9〜7.4（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.10（ｓ，2H，ＣＨ 2―Ph）、4.89（ｔ，
1H，ＣＨ―Ｎ）、4.53（ｓ，2H，Ar―ＣＨ 2―
Ｎ）、4.08（ｑ，2H，Ｏ―ＣＨ 2CH3）、3.0〜3.8
（ｍ，6H，Ar―ＣＨ 2―Ｃおよび
【式】）、2.53（ｔ，2H，ＣＨ 2―CO）、 1.21（ｔ，3H，Ｏ―CH2CＨ 3）、1.17（ｔ，3H，Ｎ
―CH2CＨ 3） Mass ｍ／ｅ：438（M+） 〔α〕27 D―3.0゜（Ｃ＝２、メタノール） (2) (1)で製したジエステル4.39ｇ、パラジウム黒
80mgおよびメタノール44mlより、実施例１の(3)
と同様に接触還元し、２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―
（２―エトキシカルボニルエチル）カルバモイ
ル〕―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノ
リン―３―Ｌ―カルボン酸を無色粘稠油状物と
して3.48ｇ得る。収率 定量的 IRνfilm nax（cm-1）：730、1635 本品のＬ―リジン塩： IRνKBr nax（cm-1）：1735、1640（broad）、1570
（broad） 〔α〕27 D＋3.9゜（Ｃ＝１、水） 実施例 ３ (1) 実施例１の(2)と同様にして、１，２，３，４
―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボ
ン酸ベンジルエステル5.35ｇ、３―エチルアミ
ノプロピオン酸ｎ・ブチルエステル（bp.115
℃／33mmHg）3.5ｇ、ホスゲン3.0ｇ、トリエチ
ルアミン5.4ｇおよび塩化メチレン70mlより、
２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（ｎ・ブトキシカルボ
ニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，４
―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボ
ン酸ベンジルエステルを無色油状物として5.5
ｇ得る。収率58.9％ IRνfilm nax（cm-1）：1730、1640 NMR（CDCl3）δ：6.9〜7.5（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.14（ｓ，2H，ＣＨ 2―Ph）、4.93（ｔ，
1H，ＣＨ―Ｎ）、4.57（ｓ，2H，Ar―ＣＨ 2―
Ｎ）、4.06（ｔ，2H，―COOCＨ 2―）、3.0〜3.8
（ｍ，6H，Ar―ＣＨ 2―Ｃおよび
【式】）、2.46（ｔ，2H，ＣＨ 2 COO）、1.0〜1.8（ｍ，4H，COOCH2CＨ 2CH3）、
1.17（ｔ，3H，Ｎ―CH2CＨ 3）、0.89（ｔ，3H，Ｃ
―CH2CＨ 3） Mass ｍ／ｅ：466（M+） 〔α〕27 D―2.6゜（Ｃ＝２、メタノール） (2) (1)で製したジエステル5.0ｇ、パラジウム黒
90mgおよびメタノール50mlより、実施例１の(3)
と同様に接触還元し、２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―
（２―ｎ・ブトキシカルボニルエチル）カルバ
モイル〕―１，２，３，４―テトラヒドロイソ
キノリン―３―Ｌ―カルボン酸を無色粘稠油状
物として3.7ｇ得る。収率97.9％ IRνfilm nax（cm-1）：1730、1635 本品のＬ―リジン塩： IRνKBr nax（cm-1）：1730、1640（borad）、1570
（broad） 〔α〕27 D＋4.7゜（Ｃ＝１、水） 実施例 ４ (1) イソプロピルアミン5.9ｇに、氷水冷却かく
はん下アクリル酸メチルエステル8.6ｇを徐々
に滴下する。滴下後、室温で５時間かくはんす
る。反応液を減圧蒸留することにより、３―イ
ソプロピルアミノプロピオン酸メチルエステル
を無色油状物として12.3ｇ得る。収率84.5％ bp.80〜81℃／29mmHg (2) (1)で製したメチルエステル2.9ｇ、１，２，
３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―
カルボン酸ベンジルエステル５，35ｇ、ホスゲ
ン3.0ｇ、トリエチルアミン5.4ｇおよび塩化メ
チレン70mlより、実施例１の(2)と同様にして、
２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―メトキシ
カルボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，
３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―
カルボン酸ベンジルエステルを無色油状物とし
て4.6ｇ得る。収率52.4％ IRνfilm nax（cm-1）：1740、1640 NMR（CDCl3）δ：7.0〜7.4（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.09（ｓ，2H，ＣＨ 2Ph）、
4.89（ｔ，1H，ＣＨ―Ｎ）、4.51（ｓ，
2H，Ar―ＣＨ 2―Ｎ）、3.5〜4.0（ｍ，
1H，―ＣＨ（CH3）2）、3.57（ｓ，3H，
OCＨ 3）、3.26（ｔ，2H，Ｎ―ＣＨ
2CH2）、3.21（ｄ，2H，Ar―ＣＨ 2―
Ｃ）、2.45（ｔ，2H，ＣＨ 2―COO）、1.20
（ｄ，3H，CH―ＣH3 ）、1.09（ｄ，
3H，CH―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：438（M+） (3) (2)で製したジエステル3.8ｇ、パラジウム黒
80mgおよびメタノール38mlを用い、実施例１の
(3)と同様に接触還元することにより、２―〔Ｎ
―イソプロピル―Ｎ―（２―メトキシカルボニ
ルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，４―
テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン
酸を無色粘稠油状物として2.8ｇ得る。収率
92.7％ IRνfilm nax（cm-1）：1740、1640 本品のＬ―リジン塩： 無色粉末、 IRνKBr nax（cm-1）：1735、1630（broad）、1570
（broad） 〔α〕27 D―0.7゜（Ｃ＝１、水） 本品のナトリウム塩： 前記カルボン酸1.7ｇを重そう0.41ｇおよび
水20mlを加え、室温で30分かくはんする。反応
液を減圧下に濃縮乾固し、残査にエーテルを加
えてろ取することにより、２―〔Ｎ―イソプロ
ピル―Ｎ―（２―メトキシカルボニルエチル）
カルバモイル〕―１，２，３，４―テトラヒド
ロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン酸・ナトリ
ウム塩を無色粉末として1.7ｇ得る。収率93.6
％ IRνKBr nax（cm-1）：1735、1620〜1590 〔α〕27 D―1.6゜（Ｃ＝１、水） 実施例 ５ (1) 実施例１の(2)と同様にして、１，２，３，４
―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボ
ン酸ベンジルエステル5.35ｇ、３―イソプロピ
ルアミノプロピオン酸エチルエステル（bp.91
〜92℃／23mmHg）3.2ｇ、ホスゲン3.0ｇ、トリ
エチルアミン5.4ｇおよび塩化メチレン70mlよ
り、２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―エト
キシカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸ベンジルエステルを無色油状物
として5.3ｇ得る。収率58.5％ IRνfilm nax（cm-1）：1730、1640 NMR（CDCl3）δ：6.9〜7.5（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.12（ｓ，2H，―ＣＨ 2Ph）、4.92（ｔ，
1H，ＣＨ―Ｎ）、4.54（ｓ，2H，Ar―ＣＨ 2―
Ｎ）、3.4〜4.1（ｍ，1H，ＣＨ（CH3）2）、3.28（ｔ，
2H，Ｎ―ＣＨ 2CH2）、3.23（ｄ，2H，Ar―ＣＨ 2
―Ｃ）、2.46（ｔ，2H，ＣＨ 2―COO）、1.24（ｄ，
3H，【式】）、1.17（ｔ，3H，CH2CＨ 3）、 1.10（ｄ，3H，【式】） Mass ｍ／ｅ：452（M+） 〔α〕27 D―4.3°（Ｃ＝２、メタノール） (2) (1)で製したジエステル4.5ｇ、パラジウム黒
80mgおよびメタノール45mlを用い、実施例１の
(3)と同様に接触還元することにより、２―〔Ｎ
―イソプロピル―Ｎ―（２―エトキシカルボニ
ルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，４―
テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン
酸を無色粘稠油状物として3.4ｇ得る。収率
94.4％ IRνfilm nax（cm-1）：1735、1640 本品のＬ―リジン塩： 無色粉末、 IRνKBr nax（cm-1）：1730、1640、（broad）、157
0
（broad） 〔α〕27 D―2.3゜（Ｃ＝１、水） 実施例 ６ (1) イソプロピルアミン15.6ｇに、氷水冷却かく
はん下アクリル酸ｎ・ブチルエステル27.8ｇを
徐々に滴下する。室温で５時間かくはん後、反
応物を減圧蒸留に付すことにより、３―イソプ
ロピルアミノプロピオン酸ｎ・ブチルエステル
を無色油状物として33ｇ得る。収率80％。 bp.126〜127℃／33mmHg IRνfilm nax（cm-1）：3220、1740 (2) (1)で製したｎ・ブチルエステル3.75ｇ、１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸ベンジルエステル5.35ｇ、ホス
ゲン3.0ｇ、トリエチルアミン5.4ｇおよび塩化
メチレン70mlより、実施例１の(2)と同様にして
２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―ｎ・ブト
キシカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸ベンジルエステルを無色油状物
として4.6ｇ得る。収率47.9％ IRνfilm nax（cm-1）：1735、1640 NMR（CDCl3）δ：6.9〜7.4（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.09（ｓ，2H，―ＣＨ 2―Ph）、4.92
（ｔ，1H，ＣＨ―Ｎ）、4.52（ｓ，2H，Ar―Ｃ
Ｈ2―Ｎ）、3.98（ｔ，2H，COOCＨ 2）、3.4〜4.1
（ｍ，1H，―ＣＨ（CH3）2）、3.26（ｔ，2H，、Ｎ
―ＣH2 ）、3.22（ｄ，2H，Ar―ＣＨ 2―Ｃ）、2.46
（ｔ，2H，ＣＨ 2―COO）、1.1〜1.7（ｍ，4H，
COOCH2CＨ 2CＨ 2CH3）、1.22（ｄ，3H，
【式】）、1.10（ｄ，3H，【式】）、 0.89（ｔ，3H，CH2CＨ 3） Mass ｍ／ｅ：480（M+） 〔α〕27 D―4.2゜（Ｃ＝２、メタノール） (3) (2)で製したジエステル2.4ｇ、パラジウム黒
60mgおよびメタノール24mlを用い、実施例１の
(3)と同様に接触還元することにより、２―〔Ｎ
―イソプロピル―Ｎ―（２―ｎ・ブトキシカル
ボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，
４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カル
ボン酸を無色粘稠油状物として1.9ｇ得る。収
率97.4％ IRνfilm nax（cm-1）：1730、1635 本品のＬ―リジン塩： 無色粉末、 IRνKBr nax（cm-1）：1735、1640（broad）、1570
（broad） 〔α〕27 D―1.7゜（Ｃ＝１、水） 実施例 ７ (1) ホスゲン3.0ｇの塩化メチレン20ml溶液に、
―30〜―20℃に冷却かくはん下３―エチルアミ
ノプロピオン酸エチルエステル2.9ｇおよびト
リエチルアミン3.0ｇの塩化メチレン20ml溶液
を徐々に滴下する。滴下後、同温で更に30分か
くはんして反応を終る。反応液を減圧下に濃縮
乾固し、残査のＮ―クロロカルボニル―３―エ
チルアミノプロピオン酸エチルエステルを塩化
メチレン20mlに溶解する。この溶液に、室温か
くはん下、１，２，３，４―テトラヒドロイソ
キノリン―３―Ｌ―カルボン酸ベンジルエステ
ル5.35ｇおよびトリエチルアミン2.4ｇの塩化
メチレン10ml溶液を滴下する。 以下、実施例２の(1)と同様に処理することに
より、２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―エトキシ
カルボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，
３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―
カルボン酸ベンジルエステル4.6ｇを得る。収
率52.4％ 本品の物理化学的性状は、実施例２―(1)で製
した標品のそれらと一致した。 (2) (1)で製したジエステルを、実施例２―(2)と同
様にして接触還元することにより、２―〔Ｎ―
エチル―Ｎ―（２―エトキシカルボニルエチ
ル）カルバモイル〕―１，２，３，４―テトラ
ヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン酸を得
る。 本品および本品のＬ―リジン塩の物理化学的
性状は、実施例２の(2)で製した標品のそれらと
一致した。
す） で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体、そ
の薬理的に許容される塩およびその製法に関す
る。 本発明化合物〔〕は、新規化合物であり、す
ぐれた血圧降下作用（アンジオテンシン変換酵素
阻害作用）および血小板凝集抑制作用を有する有
用な医薬化合物である。 本発明化合物は、前記一般式〔〕で示される
化合物であつて、例えば記号R1で示される基が
メチル基、エチル基、ｎ・プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ・ブチル基、イソブチル基、sec・ブ
チル基等であり、記号R2で示される基がメチル
基、エチル基、ｎ・プロピル基、イソプロピル
基、ｎ・ブチル基である化合物をあげることがで
きる。また、好ましい化合物としてはたとえば２
―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―エトキシカルボニル
エチル）カルバモイル〕―１，２，３，４―テト
ラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン酸、２
―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―エトキシカルボニル
エチル）カルバモイル〕―１，２，３，４―テト
ラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン酸、２
―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―ｎ・ブトキシカルボ
ニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，４―
テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン
酸、２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―メトキ
シカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，
３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カ
ルボン酸、２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―
エトキシカルボニルエチル）カルバモイル〕―
１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３
―Ｌ―カルボン酸、２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ
―（２―ｎ・ブトキシカルボニルエチル）カルバ
モイル〕―１，２，３，４―テトラヒドロイソキ
ノリン―３―Ｌ―カルボン酸などがある。 本発明化合物〔〕は、分子内に１ケの不斉炭
素原子を有し、従つて２種の光学異性体が存在す
るが、本発明はそのいずれの化合物をも含むもの
である。とりわけ、イソキノリン環３位の不斉炭
素原子の絶対配位がＬ型である化合物が医薬とし
て好ましい。 本発明の化合物〔〕は、下記反応式で示され
る方法により製することができる。 （但し、R3は接触還元で除去しうる基を表わ
し、R1およびR2は前記と同一意味を有する） 即ち、Ａ法によれば、まず１，２，３，４―テ
トラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸誘導体
〔〕とホスゲンとを反応させて２―クロロカル
ボニル―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノ
リン―３―カルボン酸誘導体〔〕を得、ついで
この化合物〔〕に３―アミノプロピオン酸誘導
体〔〕を縮合反応させ、得られる２―（Ｎ，Ｎ
―２置換カルバモイル）―１，２，３，４―テト
ラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸誘導体
〔〕を接触還元反応に付すことにより目的化合
物〔〕を製することができる。また、Ｂ法によ
れば３―アミノプロピオン酸誘導体〔〕とホス
ゲンとを反応させてＮ―クロロカルボニル―３―
アミノプロピオン酸誘導体〔〕を得、ついでこ
の化合物〔〕に１，２，３，４―テトラヒドロ
イソキノリン―３―カルボン酸誘導体〔〕を縮
合反応させ、得られる２―（Ｎ，Ｎ―２置換カル
バモイル）―１，２，３，４―テトラヒドロイソ
キノリン―３―カルボン酸誘導体〔〕を、Ａ法
におけると同様に接触還元反応に付すことにより
目的化合物〔〕を製することができる。 以下、詳しく説明する。 上記(A)法もしくは(B)法の第一工程、即ち化合物
〔〕もしくは〔〕とホスゲンとの反応は、適
当な溶媒中で化合物〔〕もしくは〔〕とホス
ゲンとを脱酸剤の存在下もしくは非存在下に反応
させることにより実施することができる。化合物
〔〕において記号R3で示される基としては例え
ばベンジル基、ｐ・メトキシベンジル基、ジフエ
ニルメチル基などあげることができる。脱酸剤と
しては例えば、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、Ｎ―メチルモルホリン、ピリジン等の有
機３級塩基が好ましい。溶媒の例としては、たと
えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等をあげることができる。反
応は、たとえば適当な溶媒にホスゲンを溶解し、
この溶液へ化合物〔〕もしくは〔〕と脱酸剤
とを溶解した前記溶媒溶液を―20℃以下で滴下す
ることによりスムースに進行する。反応後、過剰
のホスゲンを減圧下に除去することにより収率よ
く化合物〔〕もしくは〔〕を得ることができ
る。なお、化合物〔〕および〔〕はいずれも
単離することなく直ちに次工程に使用するのが好
ましい。 つづく化合物〔〕と〔〕との縮合反応ある
いは化合物〔〕と〔〕との縮合反応は、適当
な溶媒中脱酸剤の存在下もしくは非存在下に実施
することができる。脱酸剤および反応溶媒は、前
記第一工程で例示したもののほか、ジメチルホル
ムアミドも好適に使用することができる。反応は
一般に０〜80℃の条件下で実施することができ
る。例えば当該反応は室温下（約25℃）にてもス
ムースに進行するが、微かに加温（35〜40℃）す
ることによつて、さらに反応を促進せしめること
ができ、収率よく化合物〔〕を得ることができ
る。 かくして得られた化合物〔〕の接触還元反応
は、適当な溶媒に化合物〔〕を溶解し、この溶
液を接触還元用触媒の存在下に水素気流中でしん
とうすることにより実施することができる。前記
触媒としては、例えばパラジウム黒、パラジウ
ム、炭素、酸化白金等の金属触媒を使用できる。
溶媒の例としては、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール等の低級アルカノールが適当で
ある。反応は一般に約20〜40℃かつ１〜５気圧の
条件下で実施するのが好ましい。例えば反応は室
温（約25℃）加圧（約３気圧）下にスムースに進
行し、高収率にて目的化合物〔〕を製すること
ができる。 本発明化合物〔〕の光学活性体を得るには、
例えば原料化合物〔〕に光学活性体を使用する
ことにより光学活性な目的化合物〔〕を製する
ことができる。 上記の如くして製した本発明化合物〔〕は、
分子内に１ケのカルボキシル基を有するので種々
の無機塩基または有機塩基との塩となすこともで
きる。無機塩基との塩としては、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩等の金属塩などがあげられ、また有機塩基との
塩としては、例えばリジン塩、オルニチン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩などがある。 本発明化合物〔〕は、前記した如く、すぐれ
たアンジオテンシン変換酵素阻害作用を有し血圧
降下剤として有用であるばかりでなく、血小板凝
集抑制作用という血圧降下剤にとつて好ましい随
伴作用をも有する有用な医薬化合物である。 本発明の化合物〔〕およびその薬理的に許容
される塩を医薬として使用する場合には、経口的
もしくは非経口的に投与することができる。経口
的に投与する場合には、たとえば錠剤、散剤、カ
プセル、顆粒剤等とすることができ、また、非経
口的に投与する場合には例えば注射用製剤、坐剤
等として使用することができる。いずれの場合に
も製剤上常用されるデンプン、ラクトース等の担
体、リン酸ジカルシウム等の賦形剤、コンスター
チ、アラビアゴム等の結合剤、ステアリン酸等の
滑沢剤などを使用することができる。 尚、原料化合物〔〕は、例えばフエニルアラ
ニンとホルムアルデヒドとをピクテ・スペングラ
ー反応に付して縮合させて、１，２，３，４―テ
トラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸とし
〔ジヤーナル・オブ・ゼ・アメリカン・ケミカ
ル・ササイエテイ；70巻、180頁（1948）等〕、次
いで常法によりエステル化することにより製する
ことができる。また、他方の原料化合物〔〕
は、それぞれ対応するアクリル酸エステルと第１
級アミンとをマイケル付加反応に付すことにより
製することができる。〔アール・ビー・ワグナー
等；シンテテイツク・オルガニツク・ケミストリ
ー、673頁（1961）等〕。 実験例 １ アンジオテンシン変換酵素阻害実験 実験方法 正常ラツトをウレタン1.5ｇ／Kg皮下注射で麻
酔し、頚動脈血圧をポリグラフに記録しながら、
75〜300ng／Kgのアンジオテンシン―を大腿静
脈内に投与して一定の昇圧反応を確認した。つい
で、検体化合物を0.1mg／Kgの投与量で静注後、
経時的にアンジオテンシン―を投与し、その昇
圧反応を検体化合物投与前と比較することによ
り、検体化合物のアンジオテンシン変換酵素阻害
作用を調べた。 結果を第１表に例示する。 【表】 第１表より、本発明化合物が強力かつ持続性の
アンジオンテンシン変換酵素阻害作用を有するこ
とがわかる。 実験例 ２ 自然発症高血圧ラツト（SHR）による血圧降
下作用実験 実験方法 １昼夜絶食させたSHRに、CMCにけん濁した
検体化合物を経口投与（0.5ml／100ｇ体重）し、
以後経時的に血圧を測定し、検体化合物投与前の
血圧と比較することにより検体化合物の血圧降下
作用を検討した。 血圧の測定はSHRをあらかじめ45〜50℃で約
５分間加温した後、自動血圧記録計を用いてtail
plethysmograph法〔ザ・ジヤーナル・オブ・ラ
ボラトリー・アンド・クリニカル・メデイシン；
78巻、957頁（1971）〕により尾動脈の収縮期圧を
非観血的に測定した。 結果を第２表に例示する。 【表】 第２表より、本発明化合物が、強い血圧降下作
用を有することがわかる。 実施例 １ (1) １，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン
―３―Ｌ―カルボン酸・塩酸塩10.7ｇ、ベンジ
ルアルコール27ｇ、Ｐ・トルエンスルホン酸・
１水和物11.5ｇおよびトルエン150mlの混液を
脱水装置をつけて６時間加熱還流する。冷後、
溶媒を留去し、残査にエーテルを加え、析出す
る結晶をろ取することにより、１，２，３，４
―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボ
ン酸ベンジルエステル・Ｐ・トルエンスルホン
酸塩を20ｇ得る。収率91％ 本品は、含水メタノールより再結晶すること
により、無色針状晶にして、mp.146〜148℃を
示す。 IRνNujol nax（cm-1）：1740 〔α〕27 D―61.0゜（Ｃ＝１、メタノール） 本品に重そう水を加え、クロロホルムで抽出
し、抽出層を乾燥後溶媒を留去することによ
り、１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリ
ン―３―Ｌ―カルボン酸ベンジルエステルを無
色粘稠油として得る。 (2) (1)で製したフリーのベンジルエステル5.35ｇ
およびトリエチルアミン3.0ｇの塩化メチレン
20ml溶液を、ホスゲン3.0ｇを含む塩化メチレ
ン20ml溶液に、―30〜―20℃に冷却かくはん下
に徐々に滴下する。滴下後、同温で更に30分か
くはんして反応を終わる。反応液を減圧下に濃
縮乾固し、残査の２―クロロカルボニル―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸ベンジルエステルを塩化メチレ
ン20mlに溶解する。この溶液に、室温かくはん
下、３―メチルアミノプロピオン酸エチルエス
テル（bp.83〜84℃／34mmHg）2.62ｇおよびト
リエチルアミン2.4ｇの塩化メチレン10ml溶液
を滴下する。さらに30〜35℃で約15時間かくは
んする。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残査に
酢酸エチルを加えてとかし、ついでこの溶液を
希塩酸、重そう水、水で順次洗浄し、乾燥す
る。溶媒を留去し、油状残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（トルエン：酢酸エチル
＝５：１）で精製することにより、２―〔Ｎ―
メチル―Ｎ―（２―エトキシカルボニルエチ
ル）カルバモイル〕―１，２，３，４―テトラ
ヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン酸ベン
ジルエステルを無色油状物として6.9ｇ得る。
収率81.2％ IRνfilm nax（cm-1）：1735、1640 NMR（CDCl3）δ：6.9〜7.4（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.09（ｓ，2H，―ＣH2 ―Ph）、
4.85（ｔ，1H，ＣＨ―Ｎ）、4.51（ｓ，
2H，Ar―ＣＨ 2―Ｎ）、4.08（ｑ，2H，
Ｏ―ＣＨ 2CH3）、3.55（ｔ，2H，Ｎ―Ｃ
Ｈ2―CH2―）、3.22（ｄ，2H，Ar―ＣH2
―Ｃ）、2.91（ｓ，3H，Ｎ―ＣＨ 3）、2.56
（ｔ，2H，―ＣＨ 2―COO―）、1.21（ｔ，
3H，Ｏ―CH2CH3）、 Mass ｍ／ｅ：424（M+） 〔α〕27 D―1.3゜（Ｃ＝２、メタノール） (3) (2)で製したジエステル5.9ｇのメタノール59
ml溶液にパラジウム黒0.1ｇを加え、この混液
を水素気流中３気圧で室温下に４時間接触還元
する。触媒をろ去し、ろ液より溶媒を減圧下に
留去することにより、２―〔Ｎ―メチル―Ｎ―
（２―エトキシカルボニルエチル）カルバモイ
ル〕―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノ
リン―３―Ｌ―カルボン酸を無色アメ状物とし
て4.45ｇ得る。収率95.8％ IRνfilm nax（cm-1）：1735、1635 本品4.45ｇのメタノール50ml溶液に、Ｌ―リ
ジン1.85ｇの水５ml溶液を加え、得られる溶液
を減圧下に濃縮乾固する。残査にエーテルを加
えて混和後、結晶をろ取することにより、２―
〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―エトキシカルボニル
エチル）カルバモイル〕―１，２，３，４―テ
トラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン
酸・Ｌ―リジン塩を無色粉末として5.45ｇを得
る。収率85.2％ IRνKBr nax（cm-1）：1730、1640（broad）、1580
（broad） 〔α〕27 D＋8.6°（Ｃ＝１、水） 実施例 ２ (1) 実施例１の(2)と同様にして、１，２，３，４
―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボ
ン酸ベンジルエステル５，35ｇ、３―エチルア
ミノプロピオン酸エチルエステル（bp.90℃／
33mmHg）2.9ｇ、ホスゲン3.0ｇ、トリエチルア
ミン5.4ｇおよび塩化メチレン70mlより、２―
〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―エトキシカルボニル
エチル）カルバモイル〕―１，２，３，４―テ
トラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン酸
ベンジルエステルを無色油状物として5.4ｇを
得る。収率61.5％ IRνfilm nax（cm-1）：1735、1640 NMR（CDCl3）δ：6.9〜7.4（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.10（ｓ，2H，ＣＨ 2―Ph）、4.89（ｔ，
1H，ＣＨ―Ｎ）、4.53（ｓ，2H，Ar―ＣＨ 2―
Ｎ）、4.08（ｑ，2H，Ｏ―ＣＨ 2CH3）、3.0〜3.8
（ｍ，6H，Ar―ＣＨ 2―Ｃおよび
【式】）、2.53（ｔ，2H，ＣＨ 2―CO）、 1.21（ｔ，3H，Ｏ―CH2CＨ 3）、1.17（ｔ，3H，Ｎ
―CH2CＨ 3） Mass ｍ／ｅ：438（M+） 〔α〕27 D―3.0゜（Ｃ＝２、メタノール） (2) (1)で製したジエステル4.39ｇ、パラジウム黒
80mgおよびメタノール44mlより、実施例１の(3)
と同様に接触還元し、２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―
（２―エトキシカルボニルエチル）カルバモイ
ル〕―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノ
リン―３―Ｌ―カルボン酸を無色粘稠油状物と
して3.48ｇ得る。収率 定量的 IRνfilm nax（cm-1）：730、1635 本品のＬ―リジン塩： IRνKBr nax（cm-1）：1735、1640（broad）、1570
（broad） 〔α〕27 D＋3.9゜（Ｃ＝１、水） 実施例 ３ (1) 実施例１の(2)と同様にして、１，２，３，４
―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボ
ン酸ベンジルエステル5.35ｇ、３―エチルアミ
ノプロピオン酸ｎ・ブチルエステル（bp.115
℃／33mmHg）3.5ｇ、ホスゲン3.0ｇ、トリエチ
ルアミン5.4ｇおよび塩化メチレン70mlより、
２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（ｎ・ブトキシカルボ
ニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，４
―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボ
ン酸ベンジルエステルを無色油状物として5.5
ｇ得る。収率58.9％ IRνfilm nax（cm-1）：1730、1640 NMR（CDCl3）δ：6.9〜7.5（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.14（ｓ，2H，ＣＨ 2―Ph）、4.93（ｔ，
1H，ＣＨ―Ｎ）、4.57（ｓ，2H，Ar―ＣＨ 2―
Ｎ）、4.06（ｔ，2H，―COOCＨ 2―）、3.0〜3.8
（ｍ，6H，Ar―ＣＨ 2―Ｃおよび
【式】）、2.46（ｔ，2H，ＣＨ 2 COO）、1.0〜1.8（ｍ，4H，COOCH2CＨ 2CH3）、
1.17（ｔ，3H，Ｎ―CH2CＨ 3）、0.89（ｔ，3H，Ｃ
―CH2CＨ 3） Mass ｍ／ｅ：466（M+） 〔α〕27 D―2.6゜（Ｃ＝２、メタノール） (2) (1)で製したジエステル5.0ｇ、パラジウム黒
90mgおよびメタノール50mlより、実施例１の(3)
と同様に接触還元し、２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―
（２―ｎ・ブトキシカルボニルエチル）カルバ
モイル〕―１，２，３，４―テトラヒドロイソ
キノリン―３―Ｌ―カルボン酸を無色粘稠油状
物として3.7ｇ得る。収率97.9％ IRνfilm nax（cm-1）：1730、1635 本品のＬ―リジン塩： IRνKBr nax（cm-1）：1730、1640（borad）、1570
（broad） 〔α〕27 D＋4.7゜（Ｃ＝１、水） 実施例 ４ (1) イソプロピルアミン5.9ｇに、氷水冷却かく
はん下アクリル酸メチルエステル8.6ｇを徐々
に滴下する。滴下後、室温で５時間かくはんす
る。反応液を減圧蒸留することにより、３―イ
ソプロピルアミノプロピオン酸メチルエステル
を無色油状物として12.3ｇ得る。収率84.5％ bp.80〜81℃／29mmHg (2) (1)で製したメチルエステル2.9ｇ、１，２，
３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―
カルボン酸ベンジルエステル５，35ｇ、ホスゲ
ン3.0ｇ、トリエチルアミン5.4ｇおよび塩化メ
チレン70mlより、実施例１の(2)と同様にして、
２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―メトキシ
カルボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，
３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―
カルボン酸ベンジルエステルを無色油状物とし
て4.6ｇ得る。収率52.4％ IRνfilm nax（cm-1）：1740、1640 NMR（CDCl3）δ：7.0〜7.4（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.09（ｓ，2H，ＣＨ 2Ph）、
4.89（ｔ，1H，ＣＨ―Ｎ）、4.51（ｓ，
2H，Ar―ＣＨ 2―Ｎ）、3.5〜4.0（ｍ，
1H，―ＣＨ（CH3）2）、3.57（ｓ，3H，
OCＨ 3）、3.26（ｔ，2H，Ｎ―ＣＨ
2CH2）、3.21（ｄ，2H，Ar―ＣＨ 2―
Ｃ）、2.45（ｔ，2H，ＣＨ 2―COO）、1.20
（ｄ，3H，CH―ＣH3 ）、1.09（ｄ，
3H，CH―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：438（M+） (3) (2)で製したジエステル3.8ｇ、パラジウム黒
80mgおよびメタノール38mlを用い、実施例１の
(3)と同様に接触還元することにより、２―〔Ｎ
―イソプロピル―Ｎ―（２―メトキシカルボニ
ルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，４―
テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン
酸を無色粘稠油状物として2.8ｇ得る。収率
92.7％ IRνfilm nax（cm-1）：1740、1640 本品のＬ―リジン塩： 無色粉末、 IRνKBr nax（cm-1）：1735、1630（broad）、1570
（broad） 〔α〕27 D―0.7゜（Ｃ＝１、水） 本品のナトリウム塩： 前記カルボン酸1.7ｇを重そう0.41ｇおよび
水20mlを加え、室温で30分かくはんする。反応
液を減圧下に濃縮乾固し、残査にエーテルを加
えてろ取することにより、２―〔Ｎ―イソプロ
ピル―Ｎ―（２―メトキシカルボニルエチル）
カルバモイル〕―１，２，３，４―テトラヒド
ロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン酸・ナトリ
ウム塩を無色粉末として1.7ｇ得る。収率93.6
％ IRνKBr nax（cm-1）：1735、1620〜1590 〔α〕27 D―1.6゜（Ｃ＝１、水） 実施例 ５ (1) 実施例１の(2)と同様にして、１，２，３，４
―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボ
ン酸ベンジルエステル5.35ｇ、３―イソプロピ
ルアミノプロピオン酸エチルエステル（bp.91
〜92℃／23mmHg）3.2ｇ、ホスゲン3.0ｇ、トリ
エチルアミン5.4ｇおよび塩化メチレン70mlよ
り、２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―エト
キシカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸ベンジルエステルを無色油状物
として5.3ｇ得る。収率58.5％ IRνfilm nax（cm-1）：1730、1640 NMR（CDCl3）δ：6.9〜7.5（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.12（ｓ，2H，―ＣＨ 2Ph）、4.92（ｔ，
1H，ＣＨ―Ｎ）、4.54（ｓ，2H，Ar―ＣＨ 2―
Ｎ）、3.4〜4.1（ｍ，1H，ＣＨ（CH3）2）、3.28（ｔ，
2H，Ｎ―ＣＨ 2CH2）、3.23（ｄ，2H，Ar―ＣＨ 2
―Ｃ）、2.46（ｔ，2H，ＣＨ 2―COO）、1.24（ｄ，
3H，【式】）、1.17（ｔ，3H，CH2CＨ 3）、 1.10（ｄ，3H，【式】） Mass ｍ／ｅ：452（M+） 〔α〕27 D―4.3°（Ｃ＝２、メタノール） (2) (1)で製したジエステル4.5ｇ、パラジウム黒
80mgおよびメタノール45mlを用い、実施例１の
(3)と同様に接触還元することにより、２―〔Ｎ
―イソプロピル―Ｎ―（２―エトキシカルボニ
ルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，４―
テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン
酸を無色粘稠油状物として3.4ｇ得る。収率
94.4％ IRνfilm nax（cm-1）：1735、1640 本品のＬ―リジン塩： 無色粉末、 IRνKBr nax（cm-1）：1730、1640、（broad）、157
0
（broad） 〔α〕27 D―2.3゜（Ｃ＝１、水） 実施例 ６ (1) イソプロピルアミン15.6ｇに、氷水冷却かく
はん下アクリル酸ｎ・ブチルエステル27.8ｇを
徐々に滴下する。室温で５時間かくはん後、反
応物を減圧蒸留に付すことにより、３―イソプ
ロピルアミノプロピオン酸ｎ・ブチルエステル
を無色油状物として33ｇ得る。収率80％。 bp.126〜127℃／33mmHg IRνfilm nax（cm-1）：3220、1740 (2) (1)で製したｎ・ブチルエステル3.75ｇ、１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸ベンジルエステル5.35ｇ、ホス
ゲン3.0ｇ、トリエチルアミン5.4ｇおよび塩化
メチレン70mlより、実施例１の(2)と同様にして
２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―ｎ・ブト
キシカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸ベンジルエステルを無色油状物
として4.6ｇ得る。収率47.9％ IRνfilm nax（cm-1）：1735、1640 NMR（CDCl3）δ：6.9〜7.4（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.09（ｓ，2H，―ＣＨ 2―Ph）、4.92
（ｔ，1H，ＣＨ―Ｎ）、4.52（ｓ，2H，Ar―Ｃ
Ｈ2―Ｎ）、3.98（ｔ，2H，COOCＨ 2）、3.4〜4.1
（ｍ，1H，―ＣＨ（CH3）2）、3.26（ｔ，2H，、Ｎ
―ＣH2 ）、3.22（ｄ，2H，Ar―ＣＨ 2―Ｃ）、2.46
（ｔ，2H，ＣＨ 2―COO）、1.1〜1.7（ｍ，4H，
COOCH2CＨ 2CＨ 2CH3）、1.22（ｄ，3H，
【式】）、1.10（ｄ，3H，【式】）、 0.89（ｔ，3H，CH2CＨ 3） Mass ｍ／ｅ：480（M+） 〔α〕27 D―4.2゜（Ｃ＝２、メタノール） (3) (2)で製したジエステル2.4ｇ、パラジウム黒
60mgおよびメタノール24mlを用い、実施例１の
(3)と同様に接触還元することにより、２―〔Ｎ
―イソプロピル―Ｎ―（２―ｎ・ブトキシカル
ボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，
４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カル
ボン酸を無色粘稠油状物として1.9ｇ得る。収
率97.4％ IRνfilm nax（cm-1）：1730、1635 本品のＬ―リジン塩： 無色粉末、 IRνKBr nax（cm-1）：1735、1640（broad）、1570
（broad） 〔α〕27 D―1.7゜（Ｃ＝１、水） 実施例 ７ (1) ホスゲン3.0ｇの塩化メチレン20ml溶液に、
―30〜―20℃に冷却かくはん下３―エチルアミ
ノプロピオン酸エチルエステル2.9ｇおよびト
リエチルアミン3.0ｇの塩化メチレン20ml溶液
を徐々に滴下する。滴下後、同温で更に30分か
くはんして反応を終る。反応液を減圧下に濃縮
乾固し、残査のＮ―クロロカルボニル―３―エ
チルアミノプロピオン酸エチルエステルを塩化
メチレン20mlに溶解する。この溶液に、室温か
くはん下、１，２，３，４―テトラヒドロイソ
キノリン―３―Ｌ―カルボン酸ベンジルエステ
ル5.35ｇおよびトリエチルアミン2.4ｇの塩化
メチレン10ml溶液を滴下する。 以下、実施例２の(1)と同様に処理することに
より、２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―エトキシ
カルボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，
３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―
カルボン酸ベンジルエステル4.6ｇを得る。収
率52.4％ 本品の物理化学的性状は、実施例２―(1)で製
した標品のそれらと一致した。 (2) (1)で製したジエステルを、実施例２―(2)と同
様にして接触還元することにより、２―〔Ｎ―
エチル―Ｎ―（２―エトキシカルボニルエチ
ル）カルバモイル〕―１，２，３，４―テトラ
ヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン酸を得
る。 本品および本品のＬ―リジン塩の物理化学的
性状は、実施例２の(2)で製した標品のそれらと
一致した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、R1およびR2は低級アルキル基を表わ
す） で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体また
はその薬理的に許容される塩。 ２ 一般式〔〕において、R1がメチル基、エ
チル基またはイソプロピル基である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式〔〕において、R2がメチル基、エ
チル基またはｎ・ブチル基である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ４ 一般式〔〕において、イソキノリン環３位
の不斉炭素原子の絶対配位がＬ型またはＤ型であ
る特許請求の範囲第１項、第２項または第３項記
載の化合物。 ５ 一般式〔〕において、イソキノリン環３位
の不斉炭素原子の絶対配位がＬ型である特許請求
の範囲第１項、第２項、第３項または第４項記載
の化合物。 ６ 塩が無機塩基との塩である特許請求の範囲第
１項、第２項、第３項、第４項または第５項記載
の化合物。 ７ 塩がナトリウム塩である特許請求の範囲第１
項、第２項、第３項、第４項、第５項または第６
項記載の化合物。 ８ 塩が有機塩基との塩である特許請求の範囲第
１項、第２項、第３項、第４項、第５項記載の化
合物。 ９ 塩がリジン塩である特許請求の範囲第１項、
第２項、第３項、第４項、第５項または第８項記
載の化合物。 １０ ２―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―エトキシカ
ルボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，
４―テトラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸
である特許請求の範囲第１項、第２項、第３項、
第４項または第５項記載の化合物。 １１ ２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―エトキシカ
ルボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，
４―テトラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸
である特許請求の範囲第１項、第２項、第３項、
第４項または第５項記載の化合物。 １２ ２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―ｎ・ブトキ
シカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，
３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―カルボ
ン酸である特許請求の範囲第１項、第２項、第３
項、第４項または第５項記載の化合物。 １３ ２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―メト
キシカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―カ
ルボン酸である特許請求の範囲第１項、第２項、
第３項、第４項または第５項記載の化合物。 １４ ２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―エト
キシカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―カ
ルボン酸である特許請求の範囲第１項、第２項、
第３項、第４項または第５項記載の化合物。 １５ ２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―ｎ・
ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル〕―
１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３
―カルボン酸である特許請求の範囲第１項、第２
項、第３項、第４項または第５項記載の化合物。 １６ 一般式 （但し、R3は接触還元で除去しうる基を表わ
す） で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体とホ
スゲンとを反応させて一般式 （但し、R3は前記と同一意味を有する） で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体を
得、ついでこの化合物と一般式 R1―NH―CH2CH2COOR2 （但し、R1及びR2は低級アルキル基を表わす） で示される３―アミノプロピオン酸誘導体とを反
応させて得られる一般式 （但し、R1，R2およびR3は前記と同一意味を
有する） で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体を接
触還元反応に付すことを特徴とする一般式 （但し、R1およびR2は前記と同一意味を有す
る） で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体の製
法。 １７ 一般式 で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体が
１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３
―カルボン酸ベンジルエステルである特許請求の
範囲第１６項記載の製法。 １８ 一般式 R1―NH―CH2CH2COOR2 （但し、R1およびR2は低級アルキル基を表わ
す） で示される３―アミノプロピオン酸誘導体とホス
ゲンとを反応させて一般式 （但し、R1およびR2は前記と同一意味を有す
る） で示される３―アミノプロピオン酸誘導体を得、
ついでこの化合物と一般式 （但し、R3は接触還元で除去しうる基を表わ
す） で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体とを
反応させて得られる一般式 （但し、R1，R2およびR3は前記と同一意味を
有する） で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体を接
触還元反応に付すことを特徴とする一般式 （但し、R1およびR2は前記と同一意味を有す
る） で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体の製
法。 １９ 一般式 で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体が
１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３
―カルボン酸ベンジルエステルである特許請求の
範囲第１８項記載の製法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9112379A JPS5615270A (en) | 1979-07-17 | 1979-07-17 | Tetrahydroisoquinoline derivative and its preparation |
| US06/138,933 US4294832A (en) | 1979-04-28 | 1980-04-10 | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
| EP80102066A EP0018549B1 (en) | 1979-04-28 | 1980-04-17 | Tetrahydroisoquinoline compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
| DE8080102066T DE3060129D1 (en) | 1979-04-28 | 1980-04-17 | Tetrahydroisoquinoline compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9112379A JPS5615270A (en) | 1979-07-17 | 1979-07-17 | Tetrahydroisoquinoline derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5615270A JPS5615270A (en) | 1981-02-14 |
| JPS6320227B2 true JPS6320227B2 (ja) | 1988-04-26 |
Family
ID=14017741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9112379A Granted JPS5615270A (en) | 1979-04-28 | 1979-07-17 | Tetrahydroisoquinoline derivative and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5615270A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3134933A1 (de) * | 1981-09-03 | 1983-03-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung" |
| JPS63275394A (ja) * | 1987-05-02 | 1988-11-14 | ブラザー工業株式会社 | ミシンの糸払い装置 |
-
1979
- 1979-07-17 JP JP9112379A patent/JPS5615270A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5615270A (en) | 1981-02-14 |
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