JPS63198625A - アズモレン剤形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、薬物の高められた全身吸収を達成するために
アズモレンを投与する方法に関する。更に詳細には、本
発明は、アズモレンを胃環境への露出から保護するアズ
モレンの投薬法および手段に関する。

発明の背景 アズモレンは、米国特許第４，０４９，６５０号明細書
に筋弛緩薬として有用であると開示されている１−（（
（５−（４−ブロモフェニル）−２−オキサシリル〕メ
チレン〕アミノ）−２，４−イミダゾリジンジオンであ
る。米国特許第４．０４９，６５０号明細書の例Ｖは、
アズモレンの製法を開示している。

ダントロレン、１−（［（５−（４−ニトロフェニル）
−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕−２，４−イミダ
ゾリジンジオンは、アズモレンの化学構造に関連の化学
構造を白°し、ダントロレンのナトリウム塩は筋弛緩薬
として市販されている。

フィジシアンズΦデスク争リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃ
ｉａｎｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｌ’ｅｒｅｎｃｅ　）　、第
４０版（Ｉ　ＱＲ６）　、Ｅ、Ｒ，バーンハート（Ｐｕ
ｂ、）メディカルφエコノミックス・カンパニー・イン
コーホレーテッド、第１２７３頁〜第１２７５頁参照。

ダントロレンナトリウムは、２つの形態、注射１１１能
な静脈用溶液として、そして経口投与用カプセル剤とし
て市販されている。商業的ダントロレンナトリウムカプ
セル剤は、標準の硬質ゼラチンカプセル剤外皮（ｓｈｃ
ｌｌｓ）に含まれるダントロレンナトリウムとラクトー
スとデンプンとタルクとステアリン酸マグネシウムと他
の微量成分との混合物を含む。このようなダントロレン
ナトリウムカプセル剤は、米国特許第′う、６８９，６
５４号明細書に開示されている。

発明の概要 本発明の目的は、胃腸管からのアズモレンの高められた
全身吸収を達成する方法を提供することにある。

また、本発明の目的は、このような高められた全身吸収
を達成するであろうアズモレンの単位剤形（ｄｏｓａｇ
ｅ　ｕｎｉｔ　ｆｏｒｍｓ　）を提＜３（することにあ
る。

本発明は、アズモレンを胃中でのアズモレンの露出なし
に腸に送達することを特徴とするヒトまたはド等哨乳類
の胃腸管からのアズモレンの全身吸収を達成する方法を
包含する。

発明の詳細な説明 アズモレンは、筋弛緩薬としての薬理学的活性を有する
ことが既知である。ここで使用する「アズモレン」は、
１−　（（（５−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ
シリル〕メチレン〕アミノ〕＝２．４−イミダゾリジン
ジオン、またはその製薬上許容可能な塩または水和物を
意味する。唾乳類への投与時に筋弛緩活性を達成するの
に好ましい形態のアズモレンは、アズモレンの一ナトリ
ウム塩である。ここで使用する「アズモレンナトリウム
」は、アズモレンの一ナトリウム塩、またはその水和物
を意味する。特に好ましい形態のアズモレンは、アズモ
レンナトリウムの２水和物である： アズモレンおよびダントロレンは、両方とも骨格筋に直
接作用する筋弛緩薬である。ダントロレンナトリウムカ
プセル剤においては、ダントロレンナトリウムは、被覆
されてない。カプセル剤の経口摂取時に、ダントロレン
は、全身系に大部分吸収される。はとんど糞には排出さ
れない。良好な薬理学的活性は、ダントロレンナトリウ
ムのこのような経口摂取から生ずる。ダントロレンおよ
びアズモレンの同様の活性および化学構造に基づいて、
アズモレンナトリウムの経口摂取時に、アズモレンは全
身系に良く吸収されるであろうし、良好な薬理学的活性
が生ずるであろうと予想された。しかしながら、保ｊさ
れてないアズモレンナトリウムの軽口摂取後に達成され
る筋弛緩活性は、不良であり、首尾一貫しない。不良な
全身吸収は、アズモレンナトリウムのこのような経口摂
取から生ずることが見出された。アズモレンナトリウム
の投’Ｐｉａを経口摂取する時には、実質的部分のアズ
モレンは、糞に排出されることが見出された。

本発明は、薬物を胃の胃環境にさらさずにアズモレンを
腸に送達する方法を包含する。予想外に、このようなア
ズモレンナトリウムの投薬法は、特にヒトにお１）で、
薬物の実質上より高い全身吸収をもたらすことが見出さ
れた。胃腸環境へのアズモレンの初期露出の部位は、好
ましくは、小腸、より好ましくは十二指腸中である。こ
こで使用する「露出（さらすこと）」は、胃腸管（また
は明記するそれらの特定の部分）の内容物（液および他
の物質）とのアズモレンの接触を意味し、アズモレンが
コーチング物質または他のバリヤーによってこのような
胃腸内容物から分離されないことを意味する。

本発明のアズモレンの投薬法は、例えば、アズモレンの
液体溶液、懸濁液、または乳濁液を管を通して腸に直接
送達することによって達成できる。

管を経て口腔、鼻腔、食道および胃を通してのこのよう
な送達は、周知である。或いは、アズモレンのこのよう
な液体組成物は、皮下針によって腸に直接注射できる。

本発明の別の態様は、アズモレンと、アズモレンを胃中
にさらさずにアズモレンをヒトまたは下等咄乳類、好ま
しくはヒトの腸、好ましくは小腸、より好ましくは十二
指腸に送達する手段とを含む医薬組成物である。このよ
うな組成物は、好ましくはアズモレンおよび生理学上許
容可能な医薬担体を含む。ここで使用する「医薬担体」
なる用語は、相容性固体または液体充填剤、希釈剤、ま
たはカプセル化物質を意味する。ここで使用する「相容
性」とは、成分が通常の使用状況ドでアズモレンのｌｉ
ｔ位剤形の薬効を実質上減少するであろう１１式で相互
作用せずに混合することができることを意味する。

医薬担体の成分として役立つことができる物質の若干例
は、ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖類；
コーンスターチ、ポテトスターチなどのデンプン；カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース
、酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；
粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステア
リン酸ニステアリン酸マグネシウム；ステアリン酸亜鉛
；硫酸カルシウムー二酸化ケイ素；落ｌＬ生浦、綿実油
、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、テオブロマ油
などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソ
ルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールな
どのポリオール；寒天；アルギン酸二発熱物質を含まな
い水；等張塩；ホスフェート緩衝液；６°機溶媒；湿潤
剤、界面活性剤および潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナ
トリウム；着色剤；フレーバー；賦形剤；安定剤；酸化
防＋Ｉ。

剤；および防腐剤；並びに医薬処方物に使用される他の
無毒な相容性物質である。

本発明の医薬組成物でアズモレンと併用する医薬担体は
、組成物中の実際量対投与量関係を与えるのに十分な濃
度で使用される。好ましくは、医薬担体は、全組成物の
約０．１〜約９９重ｆｆ１９ｔｌを構成する。

本発明の好ましい組成物は、アズモレンと、単位剤形が
胃の中にある際にアズモレンを露出から保護し、アズモ
レンを腸、好ましくは小腸、より好ましくは十二指腸に
送達し、かつアズモレンをその中でさらし、それによっ
てアズモレンを血流中に吸収させる手段とを含むことを
特徴とするヒトまたは下等哺乳類による経口摂取用単位
剤形である。好ましい単位剤形としては、アズモレンを
囲む腸溶性放出物質（ｃｎｔｃｒｌｃ　ｒｅｌｅａｓｅ
　＋ｇａｔｃｒｌａｌ）を有するものが挙げられる。こ
こで使用する「腸溶性放出物質」は、ヒトまたは下等哺
乳類、好ましくはヒトの腸に特Ｈの環境で崩壊または溶
解するが、胃に特白“の環境では崩壊または溶解しない
であろう物質を意味する。腸溶性放出物質の例としては
、水性バリヤーを与え、かつ胃に特白°の酸性水性環境
では溶解または崩壊しないが腸に特Ｈのより高いｐＨの
水性環境で溶解または崩壊するｐＨ感受性重合体がある
。

本発明の好ましい単位剤形としては、アズモレン、好ま
しくはアズモレンナトリウムの腸溶被覆カプセル剤また
は腸溶被覆錠剤、または腸溶被覆顆粒剤が挙げられる。

他の好ましい単位剤形としては、腸溶性放出物質から作
られる外皮で硬質または軟質外皮形成されたカプセル剤
に入れられたアズモレン、好ましくはアズモレンナトリ
ウムが挙げられる。別の好ましい＋１を位剤形としては
、腸中で溶けるか腐食性であるが胃中では溶けず腐食性
ではないマトリックス中に埋設されたアズモレン、好ま
しくはアズモレンナトリウムがある。

本発明の単位剤形の医薬組成物の場合には、各Ｃｌ位剤
形は、好ましくはアズモレン約１１１ｇ〜約１（１００
ｍｇ、より好ましくはアズモレン約１０■ｇ〜約５００
ａｇ、より好ましくはアズモレン約５０■〜約２００ｓ
＋ｇを含Ｒする。

本発明の好ましい単位剤形は、腸溶コーティングによっ
て囲まれたアズモレンを含有する錠剤コアーを含む腸溶
被覆錠剤である。錠剤コアーは、典型的には粒状または
粉末状アズモレンを医薬担体と混合し、得られた混合物
を通常の装置によって圧縮して錠剤コアーとすることに
よって調製する。次いで、錠剤コアーは、通常の装置、
例えば、パンコーターまたは流動床コーターによって腸
溶性放出物質で被覆する。本発明の単位剤形を製造する
のに使用してもよい市販の腸溶性放出物質の例としては
、メタクリル酸共重合体〔西独ダルムシュタットのロー
ム中ファルマＧｍｂＨからのオイドラギット（１’？ｕ
ｄｒａｇｉＬＲ）　Ｌ、　ＳおよびＬ３０Ｄ〕　；酢酸
フタル酸セルロース（ペンシルバニア州フィラデルフィ
アのＦＭＣコーポレーションからのアクアテリツク（＾
ｑｕａｔｅｒｌｅ　Ｒ）　）　　；ポリビニルアセテー
トフタレート〔ペンシルバニア州ウェストポイントのコ
ロルコン中インコーボレーテッドからのコテリック（Ｃ
ｏｔｃｒｌｃ　Ｒ））　　；およびフタル酸ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（日本国東京の信越化学工業
株式会社からのＨＰ５０およびＨＰ５５）が挙げられる
。使用する腸溶コーティングの好ましい厚さは、アズモ
レンを胃中での露出から保護するが腸、好ましくは小腸
、より好ましくは十二指腸中で迅速に崩壊して、腸から
血流中に吸収されるようにアズモレンをさらすのに十分
な厚さである。

本発明の別の好ましい単位剤形は、アズモレンを自白゛
する腸溶性被覆硬質ゼラチンカプセル剤である。アズモ
レン粉末または顆粒を典型的には医薬担体と混合し、硬
質ゼラチンカプセル剤外皮に充填する。次いで、上記腸
溶被覆錠剤の場合に記載したようなコーティングを使用
して、カプセル剤を腸溶性コーティングで被覆する。

本発明の別の好ましい単位剤形は、アズモレンの腸溶技
工顆粒である。アズモレンおよび好ましくは医薬担体を
含む顆粒を調製し、上記のような腸溶性コーテイング物
質を使用して腸溶的に被覆する。腸溶被覆顆粒剤の単位
剤形は、好ましくは、顆粒を適当な医薬担体とブレンド
し、通常の装置によって圧縮して錠剤にするか硬質ゼラ
チンカプセル剤外皮に充填することによって調製する。

本発明の別の好ましい単位剤形は、アズモレンの溶ｉｌ
ｌ　、懸濁液または乳濁液を：ｊ；Ｈする軟質ゼラチン
カプセル剤である。軟質ゼラチンカプセル剤外皮は、胃
中でそのままに残り、かつ胃中でのアズモレンの露出を
防市するが腸中で溶解または崩壊され腸から血流中に吸
収されるようにアズモレンを放出する腸溶性放出物質か
ら作られる。

下記の非限定例では、本発明の単位剤形の典型的な処方
物を与える。

例１ アズモレンナトリウトの腸溶被覆錠剤は、下記処方を使
用して調製する。

成分　　　　　　　　　　　　重量７綻剤（ｓｓｒ）錠
剤コアー アズモレンナトリウム　　　　　　１００．０ラクトー
ス（無水）　　　　　　　　　１５１．６錠剤コアー デンプン（前ゼラチン化）　　　　　　　５０．８クロ
スカルメロースナトリウムＡ型　１６．。

ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１．６コ一テイ
ング混合物（乾燥基準） メタクリル酸共重合体（水性分散液）１４．５プロピレ
ングリコール　　　　　　　　１，５タルク　　　　　
　　　　　　　　　　　３．３別個に保持されるステア
リン酸マグネシウムの半分以外は錠剤コアー成分のすべ
てを通常のミキサー中で均一にブレンドする。次いで、
ブレンドをローラーコンパクタ−巾で緻密化する。圧粉
されたブレンドを粗い篩（ＩＩＦｌえば、１０メツシュ
米国篩）を通して造粒し、次いで、ミキサーに返送し、
そこでステアリン酸マグネシウムの残部をブレンドに配
合する。通常の錠剤製造装置を使用して、得られたブレ
ンドを圧縮して錠剤コアーとする。コーティング混合物
成分を腸溶性コーティング製造業者の指図に従ってブレ
ンドする。コーティング混合物の水性分散液を使用して
、錠剤コアーを通常のパンコーターまたは流動床コータ
ー中で被覆する。

例２ 本発明の腸溶被覆顆粒剤は、下記処ｈ°を使用して調製
する。

成分　　　　　　　　　　　　ｆｆｌ量／ドーズ（■）
ｗＪ粒混合物 アズモレンナトリウム　　　　　　　　ｔｏｏ、。

ラクトース（無水）　　　　　　　　　　１５１．（ｉ
５デンプン（前ゼラチン化）　　　　　　　５０．７５
クロスカルメロースナトリウムＩＦ　　　ＩＩ３．０ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　０．８コ一テイ
ング混合物（乾燥店■） メタクリル酸共重合体（水性分散１１ｋ）　　５９．３
５プロピレングリコール　　　　　　　　　Ｇ、１４タ
ルク　　　　　　　　　　　　　　　　　１３．５１類
粒混合物成分を通常のミキサー中で均一にブレンドする
。ブレンドをローラーコーター中で緻密化する。圧粉さ
れたブレンドをより微細な篩（例えば、２０メツシュ米
国篩）上の粗い篩（例えば、］Ｏメツシュ米国篩）を通
して造粒する。

微＃１１な篩を通過する顆粒を再圧粉のためにローラー
コンパクタ−に返送する。微細な篩上に保持された顆粒
を被覆のために流動床塔に移す。コーティング混合物成
分を腸溶性コーティング製造業者の指図に従ってブレン
ドする。顆粒を流動床コーター中で被覆する。被覆され
た顆粒を必要ならば適当な医薬担体（例えば、適当な流
れ特性を１＞えるために）と混合し、硬質ゼラチンカプ
セル剤に充填してｉｌ１位剤形を与える。或いは、被覆
された顆粒は、所望の錠剤特性のために必要ならば適当
な医薬担体とブレンドし、通常の錠剤製造装置を使用し
て圧縮して錠剤とすることができる。

本発明の特定の態様を説明したが、本発明の精神および
範囲から逸脱せずに本発明の各種の変形および修正を施
すことができることは、当業者に自明であろう。本発明
の範囲内であるすべてのこのような修ｉｔ−を特許請求
の範囲でカバーしようとするものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アズモレンをヒトまたは下等哺乳類の胃中での上記
   アズモレンの露出なしに上記ヒトまたは下等哺乳類の腸
   に送達することを特徴とするヒトまたは下等哺乳類の胃
   腸管からのアズモレンの全身吸収を達成する方法。 ２、上記アズモレンが、アズモレンナトリウムである、
   特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３、上記アズモレンナトリウムをヒトへの投与後に最初
   に十二指腸中の胃腸環境にさらす、特許請求の範囲第２
   項に記載の方法。 ４、アズモレンと、該アズモレンをヒトまたは下等哺乳
   類の胃中でさらさずに上記アズモレンをヒトまたは下等
   哺乳類の腸に送達する手段とを含むことを特徴とする医
   薬組成物。 ５、上記アズモレンが、アズモレンナトリウムである、
   特許請求の範囲第４項に記載の組成物。 ６、アズモレンと、単位剤形がヒトまたは下等哺乳類の
   胃の中にある際にアズモレンを露出から保護し、上記ア
   ズモレンを上記ヒトまたは下等哺乳類の腸に送達し、か
   つ上記アズモレンを上記腸中でさらし、それによって上
   記アズモレンを上記ヒトまたは下等哺乳類の血流中に吸
   収させる手段とを含むことを特徴とするヒトまたは下等
   哺乳類による経口摂取用単位剤形の医薬組成物。 ７、上記単位剤形が、アズモレンナトリウム約１ｍｇ〜
   約１０００ｍｇを含む、特許請求の範囲第６項に記載の
   組成物。 ８、上記単位剤形が、アズモレンナトリウムの液体溶液
   、懸濁液または乳濁液、および腸溶性放出物質からなる
   外皮を含む軟質ゼラチンカプセル剤である、特許請求の
   範囲第６項に記載の組成物。 ９、上記保護手段は、上記アズモレンナトリウムが、ヒ
   トによる経口摂取時に最初に小腸中の胃腸環境にさらさ
   れるようにする、特許請求の範囲第７項に記載の組成物
   。 １０、上記保護手段は、上記アズモレンナトリウムを囲
   む腸溶性放出物質である、特許請求の範囲第９項に記載
   の組成物。 １１、上記保護手段は、上記アズモレンナトリウムが、
   ヒトによる経口摂取時に最初に十二指腸中の胃腸環境に
   さらされるようにする、特許請求の範囲第７項に記載の
   組成物。 １２、上記保護手段は、上記アズモレンナトリウムを囲
   む腸溶性放出物質である、特許請求の範囲第１１項に記
   載の組成物。 １３、（ａ）アズモレン約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、お
   よび （ｂ）上記アズモレンを囲む腸溶性放出物質を含むこと
   を特徴とする経口摂取用単位剤形の医薬組成物。 １４、上記アズモレンが、アズモレンナトリウムである
   、特許請求の範囲第１３項に記載の組成物。 １５、上記組成物が、アズモレンナトリウム約１０ｍｇ
   〜約５００ｍｇを含む、特許請求の範囲第１４項に記載
   の組成物。 １６、上記組成物が、アズモレンナトリウム約５０ｍｇ
   〜約２００ｍｇを含む、特許請求の範囲第１４項に記載
   の組成物。 １７、上記単位剤形が、腸溶被覆錠剤である、特許請求
   の範囲第１５項に記載の組成物。 １８、上記単位剤形が、腸溶被覆カプセル剤である、特
   許請求の範囲第１５項に記載の組成物。 １９、上記単位剤形が、腸溶被覆アズモレンナトリウム
   顆粒剤からなる、特許請求の範囲第１５項に記載の組成
   物。