JPS63190897A - 乾癬治療用医薬組成物およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬軟膏の形で製造した、皮膚病・乾唐（ｐ
ｓｏｒｉａｓｉｓ）の治療用組成物を得ることに関する
。

本発明の目的は、皮膚から乾廚を有効にそして極めて迅
速に取り除き、しかも健全な器官および皮膚領域の安全
性（ｉ　ｎ　ｔｅｇｒ　ｉ　ｔｙ）を損わず、そして再
発がほとんどない医薬品であって、コルチコステロイド
とサリチレートを抗生物質とに基づくものを、高純度タ
ンパク質系の触媒を用いて製造することにある。周知の
とおり、皮膚病は人類の歴史と共に始まり、それ以来、
皮膚病を治す薬剤を発見する努力が続けられている。植
物抽出物ならびに有機物起源および無機物起源の薬剤が
使用されてきた。現在、乾廚の治療には世界中で約２．
０００種の製剤が使用されており、その大部分はコルチ
コステロイド系、コルチコステロイドを含む組合せ系、
または抗生物質とサリチレートとの組合せ系である。こ
れらの製剤の著名なメーカーとしては、Ｃｉｂａ−Ｇｅ
ｉｇｙ　、　５ｙｎｔｅｘ　、　Ｄｉｏｓｙｎｔｈ　、
　Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　。

Ｕｐｊｏｈｎ等がある。これらの製剤の主な欠点は、コ
ルチコステロイドの局所投与後の副作用例えば皮膚壊死
、ステロイド性皮膚炎、そして成る場合には副腎への副
作用〔例えば停止（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｓｎ）　）があ
ることである。これらの欠点すなわち内分泌系へのステ
ロイドの活性は、本発明の製剤によって克服することが
できる。

本発明による製剤は、皮層壊死を回避しながらあらゆる
種類のかさぶたを脱離し、そして皮下溢血および小融合
（ｓｕｂｆｕｚｉｏｎ）過程の中和により、末梢血液循
環系に血管収縮作用を誘発し、従って回復を促進する。

病気の再発を非常に稀なものにするには、医薬品の適切
な使用、すなわち医薬品の投与と一定の衛生−食事療法
との適切な組合せ並びに気持ちの成る状態（精神的平穏
）の維持が前提となる。

本発明による医薬品の製法は、予じめ滅菌した油分と水
とからなるエマルジョン組成物中に、必要により冷却お
よび一定に攪拌しながら活性成分を加え、特定の温度に
対する成分安全性の秩序原則に従って各相を完成させ、
（成る相を処理する温度が、その特定相に加えて混合す
る成分の安定温度の関数である）、他の成分を添加した
後で、均一化および冷却過程を実施して軟膏を得ること
からなる。

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれに限定されるものではない。

奥−土 いわゆるグリース様ベヒクル製剤中に通常使用する秤量
成分を溶融する。その際、１５０℃において連続的に均
一化する。続いて、攪拌下で８５〜９０℃に冷却し、全
組成物相を２０分間放置する。濾過し、溶融した相を、
連続的に攪拌しながら、１０分間予め滅菌した脱イオン
水中に加え、ｔａ、４　’で、得られたエマルジョンを
８５〜９０℃で３０分間滅菌する。

次に、このエマルジョンを６０℃に冷却し、予め調製し
た活性成分溶液を攪拌下に加える。活性成分の溶液は以
下の順序で加える。

（ｉ）９−フルオロ−１１、１７、２１−トリヒドロキ
シ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３゜２０
−ジオン−１７、２１−ジプロピオネート、（ｉｉ）６
．９−ジフルオロ−１１，１６，１７，２１−テトラヒ
ドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０，２１
−アセテート−１６、１７−アセトニド。

前記２種のコルチコステロイドの比は１：ｌとする。続
いて、連続的な撹拌下で、ゲンタマイシンサルフェート
（軟膏１００ｇ当り少なくとも３５．０００１　Ｕに等
しい量）、ビタミンＡパルミテート（軟膏１００ｇ当り
３０．０００１　Ｕに等しい量）および２．４−ジヒド
ロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジ
メチルブチルアミド０．５ｇを加える。

攪拌および均一化の後で、サリチル酸（軟膏１００　ｇ
当り７％になる量）を加え、エマルジョンを再び均一化
して冷却する。

本発明による製剤を製造する際には、充分なホモジナイ
ザーを用意して、成分とベヒクル製剤との均一化、更に
は滅菌、真空化、微粉砕化を実施するべきであり、すな
わち高度に均質な混合物を得るべきである。

活性成分として使用するコルチコステロイドは、溶解物
質に安定性を与える温度において、無菌法によって適当
な溶媒に溶解する。

適切に投与し、そしてビタミンを添加し、そして一定の
食事療法を加えた本発明の製剤は、乾唐の治療に有効で
あるだけでなく、多数の再発の有意な減少にも有効であ
ることが分かった。

本発明の医薬組成物は、コルチコステロイド２種と抗生
物質とサリチル酸との新規の組合せに係るものである。

本発明の医薬組成物は、水中油形エマルジョンである特
別のグリース様ベヒクルを含有しており、これは６種の
活性成分（前記の４種の成分および２種のビタミン）を
適当に作用させ、混合、溶解および均質化を可能にする
（これは、各成分の物性および化学的性質の差異により
、通常は不可能であった。このグリース様ベヒクルは、
脱イオン化し滅菌（１００℃）した水に、９０〜１００
℃で油相を加えることによって調製する。この油相はア
ルコールセトステリリクム、トウィーン６０、スパン６
０、バラフィヌム液体、ワセリンアルブム、アデブスラ
ン、メチリルｐ−オキンーベンソアスを含有しており、
２０〜３０分間１５０℃で均質溶融し、８５℃に冷却す
ることによって調製する。

本発明の医薬組成物は患部に１日２回、皮膚上にやさし
くなすりつけることによって適用する。

投与量は目的の治療効果によって異なるが、２５日より
長期に通用することは好ましくない。

予め決定した治療計画により、試験に関与する患者の試
験リストによって医薬試験を実施した。

ビプソガル（ＶＩＰＳＯＧＡＬ）製剤の臨床試験に関す
る計画は、試験者及び製造業者の合意したものである。

研究指導者は、皮膚病学教授のＢｒａｎｉｓｌａｖＬｅ
ｋｏｖｉｃ氏であった。

医薬の臨床試験計画及び病気の試験リストを報告に添付
する。報告する最終的鑑定は、臨床試験の結果の統計的
分析に基づいて示した。そして、最終的鑑定に必要な資
料に関しては、必要な順序で示す。

ｎ床試ｌ肚血 ビブソガルは、慢性皮膚病（尋常性乾廚）の局所治療用
の複合製剤である。その性質は、下記のとおりであるニ 一基剤は油性であり、閉鎖作用を示す −０，０３５％の総コルチコステロイド量は、許容しう
る治療量範囲内にある（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅによる許
容しうる上限は、０．０５０％である）、−製剤は、消
炎作用、土産作用、抗浸出作用、抗アレルギー作用、角
質溶解作用及び表皮形成作用を示す。

呈究旦負 臨床試験は、混合物の治療効果及び可能な副作用を確認
すべきである。

以下余白 研ｊＱｆ人 自己対照（入院患者）を用いる、管理された二重盲検法
により治療を実施した。

五工色這択 治療のため、年令２１〜８０才の尋常性乾癬に罹患した
患者５０人を選択した。患者を選択する際には、皮膚の
損傷が対称であることを注意しなければならない。各患
者の身体の一方の側にビブソガルを、そして他方の側に
ロカサーレン（Ｌｏｃａｓａｌｅｎ）を施した。治療の
間、患者に他の局所作用製剤を使用してはならない。ま
た、全身的コルチコステロイド治療も行ってはならない
、すべての患者を入院治療し、それぞれの変化を試験リ
ストに書き込んだ、混合物は目と接触したり、目の付近
に塗布してはならない。

跋駄１広 混合物の試料に１〜５０の番号を付けた。各患者に関す
る番号の意味は、試験依頼者には判っている。患者に番
号を付けた試料を与え、試料の番号を患者の記録簿に記
入した。患者には、製剤の試料又は比較するロカサーレ
ン軟膏を与える。して示した試料は、患者の身体の左半
分に塗布し、Ｄで示したものは、身体の右半分に塗布し
た。医師は、試験開始時の病状（〇−試験）並びに対照
試験（７日、１４日、２１日）及び最終状態におけるす
べての所見を記録簿に記入した。２５日経過前に病気の
悪化が起こったら、それ以上の試験は停止した。

対旦袈剋 ロカサーレン軟膏 投与１ 軟膏を罹病した皮膚部分に１日２回塗布し、軽く擦り込
んだ。

臨床所見の評価のため、統計的処理を行った。

下記のデータを処理した： １、患者に関する一般的データー年令、性別、２、治療
期間及び治療停止 ３、病歴−病気の期間、 ４、症状の軽快−落屑 一皮膚発赤 一色素沈着 ５、副作用 ６、医師及び患者による評価 に肚呵方法 パラメータの数値の間の差を統計的存意性に基づいて評
価し、分布における差をＸ−検定に基づいて評価した。

２種の試料に対する集団と同じ患者であるから、５０人
の患者を試験した。その際、同様に試験されたグループ
は必要ではなかった。各患者に、体の一方の側にはビプ
ソガルを、他方の側にはロカサーレンを塗布したので、
結果の表示は実質的である。

、串−に　するー　・データ 試験には合計５０人の患者を包含した。各患者をビプソ
ガル（以下、試料Ａと記す）及びロカサーレン（試料Ｂ
）で治療した。

グループの平均年令：４８．１±１４．７才年令範囲　
　　　　８２１〜８０才 性別による患者の分布：試験したグループでは男性２７
人（５４％）及び女性２３人（４６％）であった。

患者の性別に関する頻度分布に基づいて、男性患者の数
が女性患者の数より高い（５４％：４６％の比）ことを
確認できた。

■妄性 試料Ａ及び試料Ｂで治療した試験した患者全員のうち、
試料Ａで治療したグループの認容性は極めて僅かな優位
性を示したが、その差は統計的に有意ではなかった。

猪−輪 統計的処理をした前記の臨床結果に基づいて、下記の結
論を下すことができる： １、医薬Ａ（ビブソガル）及び医薬Ｂ（ロ力す−レン）
での同時治療の適用に対する処理したデータは、試験の
実施の間、医薬Ａ及びＢで治療した皮膚損傷の大きさ及
び数に関して差を示さなかったー ２、試料Ａ（ビブソガル）及び試料Ｂ（ロカサーレン）
の試験は、７日後に、試料Ａと試料Ｂとの間に有意差が
ないことを示した。

３、試料の試験１４日後にも、両方の医薬の効果に統計
的有意差はなかった。

４、２１日治療後のデータも、両方の医薬の効果に統計
的有意差を示さなかった。

５、観察した治療期間の終わりに、同一の統計的処理に
基づいて、試料Ａに基づく結果（ビプソガル）がｖ　料
Ｂに基づく結果（ロカサーレのに比ヘテ９５％の確率水
準に等しいと結論を下すことができた。

６、試験医師によって評価された最終的状態に関するデ
ータは、両方の医薬を肯定的に評価されたが、統計的有
意差は認められなかった。

７、患者によって評価されたデータは、試料Ａに基づく
結果が試料Ｂに基づく結果に比べて統計的有意差を生じ
ないことを示した。

８、医薬認容性に関するデータは、両方の医薬が症例の
９２％以上で良好に許容されたので、試料Ａ及び試料Ｂ
が同等であることを示した。

９．試験の間、どの被検者においても臨床上又は実験室
で副作用は認められなかった。

員終剪鑑定 前記の結論に基づいて、試験した医薬が軟膏の形で局所
乾磨治療に、統計的に有意ではないが、軟膏の形のロカ
サーレンより良好な治療作用及び同等な局所認容性を示
すことを確認することができた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、いわゆるグリース様ベヒクルの製剤用に通常使用す
   る成分の混合物中に、９−フルオロ−１１，１７，２１
   −トリヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジ
   エン−３，２０−ジオン−１７，２１−ジプロピオネー
   トおよび（または）６，９−ジフルオロ−１１，１６，
   １７，２１−テトラヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジ
   エン−３，２０，２１−アセテート−１６，１７−アセ
   トニドの活性成分溶液を加えることを特徴とする、皮膚
   病乾癬治療用組成物の製法。 ２、２種の活性成分を１：１の比で加える特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ３、他の活性成分としてゲンタマイシンスルフェート、
   ビタミンＡパルミテート、および２，４−ジヒドロキシ
   −Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル
   ブチルアミドを加える特許請求の範囲第１項または第２
   項記載の方法。 ４、ゲンタマイシンスルフェートを軟膏１００ｇ当り約
   ３５０００ＩＵに等しい量で加え、ビタミンＡパルミテ
   ートを軟膏１００ｇ当り約３００００ＩＵに等しい量で
   加える特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５、特許請求の範囲第１項から第４項までのいずれか１
   項に記載の方法によって得た乾癬治療用医薬組成物。 ６、皮膚病乾癬の治療に適用する特許請求の範囲第５項
   記載の組成物。 ７、いわゆるグリース様ベヒクル製剤に通常使用する化
   合物の混合物を約１５０℃で均質溶融し、８５〜９０℃
   に冷却し、全組成物相を約２０分間放置し、その後、こ
   うして得られた油相を、定常撹拌下において約１０分間
   で、予め滅菌した脱イオン水に加え、得られたエマルジ
   ョンを約３０分間滅菌し、約６０℃に冷却し、ここで活
   性成分の調製溶液を撹拌下でそれに加える場合には、特
   定の温度に安全な成分の秩序原理に従ってすべての相を
   完成させるものとし、そして最後に軟膏１００ｇの約７
   ％にあたる量でサリチル酸を加えた後でエマルジョンを
   均質化しそして冷却することを特徴とする、特許請求の
   範囲第６項記載の組成物中の活性部分の製法。