JPS63190885A

JPS63190885A - インドリル基を有する５−フルオロウラシル誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: JPS63190885A
Application number: JP2172787A
Authority: JP
Inventors: Masatoshi Kawashima; 正敏川島; Hitoshi Yano; 仁志矢野
Original assignee: Chisso Corp
Current assignee: JNC Corp
Priority date: 1987-02-03
Filing date: 1987-02-03
Publication date: 1988-08-08

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は医薬製剤、特に制癌剤またはその中間体として
有用な新規の５−フルオロウラシル誘導体に関するもの
である。

（従来の技術とその問題点）従来、５−フルオロウラシル及びその誘導体、例えば１
−（２−テトラヒドロフラニル）−５−フルオロウラシ
ル、１−へキシルカルバモイル−５−フルオロウラシル
等が制癌剤として知られている。しかし、これらの化合
物は長時間充分な血中濃度を維持することが難しく、制
癌作用を大きくするためには大量に投与しなければなら
ないが、一方で毒性を有するため生体に悪い影響を与え
、また経口投与の場合には消化器等に障害を与える等の
欠点があった。

そこで本発明者らは先に特願昭６１−０７４２９７号の
中で５−フルオロウラシルとインドール類とをカルバモ
イル結合を介し結合させた化合物、例えば１−（インド
ール−３−イル）メチルカルバモイル−５−フルオロウ
ラシルが充分な制癌作用を有°することを明らかにした
が、制癌剤として溶解性および毒性に未だ充分なもので
なかった。

本発明は更にこのインドール類に種々の置換基を導入し
、その水溶性或いは脂溶性等の溶解性やｐＫａ等を調節
することにより充分な制癌作用を損なうことなく、徐放
性を大きくし、更に毒性の軽減を計り、上記の従来の問
題点を克服した制癌剤を提供することを目的とする。

（問題点を解決するための手段）即ち本発明は、一般式（Ｉ）：（式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’　おｃｋ
：びＲ”は−水素原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、
ハロゲン原子、炭素数１〜１０の非置換または置換アル
キル基、アルコキシ基、アラルキル基、アラルキルオキ
シ基、アシル基、あるいはアシ、ルオキシ基を表す。Ｒ
３は炭素数Ｏ〜１０の非置換または置換アルキレン基を
表す。但し、ＲＩ　＝Ｒｔ・Ｒ４・Ｒ５＝Ｒ＆＝Ｒｖ＝
　Ｒｓ、　Ｈの場合はＲ３−−（ＣＨｚＬｔ−（ｎは２
以上の整数）である）で示される５−フルオロウラシル
誘導体及びその製造方法を提供するものである。

本発明の化合物は新規な化合物であり、抗腫瘍作用を示
し制癌剤またはその中間体として有用なものである。

本発明の化合物は、以下に示す方法によって製造される
。

第１の方法は、５−フルオロウラシルと対応する次式：（式中、Ｒｌ、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ＆および
Ｒ？は一般式（１）で示した基と同じ基を表す、）で示
されるイソシアナートとを反応させる方法であり、これ
を反応式で示せば次のようになる。

（ｎ）この方法に於いて用いられるイソシアナート（■）とし
ては、例えば３−（３−イソシアナトプロピル）インド
ール、３−（６−イソシアナトヘキシル）インドール、
ｌ−メチル−３−イソシアナトメチルインドール、ｌ−
メチル−３−（２−イソシアナトエチル）インドール、
２−メチル−３−イソシアナトメチルインドール、２−
メチル−３−（２−イソシアナトエチル）インドール、
４−メトキシ−３−イソシアナトメチルインドール、４
−メトキシ−３−（２−イソシアナトエチル）インドー
ル、５−メトキシ−３−イソシアナトメチルインドール
、５−メトキシ−３−（２−イソシアナトエチル）イン
ドール、４，５−ジメトキシ−３−イソシアナトメチル
インドール、４．５−ジメトキシ−３−（２−イソシア
ナトエチル）インドール、５．６−シメトキシー３−イ
ソシアナトメチルインドール、５．６−シメトキシー３
−（２−イソシアナトエチル）インドール、４．６−シ
メトキシー３−イソシアナトメチルインドール、４，６
−シメトキシー３−（２°−イソシアナトエチル）イン
ドール、４．５．６−ドリメトキシー３−イソシアナト
メチルインドール、４．５．６−）リメトキシー３−（
２−イソシアナトエチル）インドール、４−ヒドロキシ
−３−イソシアナトメチルインドール、４−ヒドロキシ
−３−（２−イソシアナトエチル）インドール、５−ヒ
ドロキシ−３−イソシアナトメチルインドール、５−ヒ
ドロキシ−３−（２−イソシアナトエチル）インドール
、５，６−シヒドロキシー３−イソシアナトメチルイン
ドール、５．６−シヒドロキシー３−（２−イソシアナ
トエチル）インドール、５−アミノ−３−イソシアナト
メチルインドール、５−アミノ−３−（２−イソシアナ
トエチル）インドール、５−ニトロ−３−イソシアナト
メチルインドール、５−二トロー３−（２−イソシアナ
トエチル）インドール、５−クロロ−３−イソシアナト
メチルインドール、５−クロロ−３−（２−イソシアナ
トエチル）インドール等があげられる。

これらのイソシアナートは、適当なる方法によって製造
し、適宜用いることが出来る。

イソシアナート製造の適当な方法としては、例えば対応
するアミンとジクロロカルボニルから製造する方法、対
応するカルボン酸アジドからクルチウス法によって製造
する方法、対応するアミンとトリクロロメチルクロロホ
ルメートとから製造する方法、対応するオレフィンとイ
ソシアン酸から製造する方法等がある。

５−フルオロウラシルとイソシアナートの反応における
これらの割合はモル比で１．５：１ないし１：１．５の
範囲が望ましい。

反応溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ク
ロロホルム、ピリジン、トリエチルアミン等があげられ
る。

反応は４０℃ないし１００℃の温度範囲で実施すること
が出来るが、反応完結のために最終的には８０℃以上に
することが望ましい。

反応時間は用いるイソシアナートの反応性により種々異
なるが、０．５ないし２４時間の範囲が適当である。

次に本発明の化合物を得る第２の方法は、５−フルオロ
ウラシルと対応する次式：（式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’およびＲ
７は一般式（１）で示した基と同じ基を表す。）で示さ
れるカルボン酸アジドとを反応させる方法である。これ
を反応式で示せば次のようになるが、実際にはカルボン
酸アジドは系内でイソシアナートに変化し、５−フルオ
ロウラシルと反応する。

（ＩＩＩ）この方法に於いて用いられるカルボン酸アジド（Ｉｎ）
としては、例えば３−（３−アジドカルボニルプロピル
）インドール、３−（６−アジドカルボニルエチル）イ
ンドール、１−メチル−３−アジドカルボニルメチルイ
ンドール、１−メチル−３−（２−アジドカルボニルエ
チル）インドール、２−メチル−３−アジドカルボニル
メチルインドール、２−メチル−３−（２−アジドカル
ボニルエチル）インドール、４−メトキシ−３−アジド
カルボニルメチルインドール、４−メトキシ−３−（２
−アジドカルボニルエチル）インドール、５−メトキシ
−３−アジドカルボニルメチルインドール、５−メトキ
シ−３−（２−アジドカルボニルエチル）インドール、
４，５−ジメトキシ−３−アジドカルボニルメチルイン
ドール、４．５−ジメトキシ−３−（２−アジドカルボ
ニルエチル）インドール、５，６−シメトキシー３−ア
ジドカルボニルメチルインドール、５．６−シメトキシ
ー３−（２−アジドカルボニルエチル）インドール、４
．６−シメトキシー３−アジドカルボニルメチルインド
ール、４．６−シメトキシー３−（２−アジドカルボニ
ルエチル）インドール、４．　５．　６−）ジメトキシ
−３−アジドカルボニルメチルインドール、４．５．６
−）ジメトキシ−３−（２−アジドカルボニルエチル）
インドール、４−ヒドロキシ−３−アジドカルボニルメ
チルインドール、４−ヒドロキシ−３−（２−アジドカ
ルボニルエチル）インドール、５−ヒドロキシ−３−ア
ジドカルボニルメチルインドール、５−ヒドロキシ−３
−（２−アジドカルボニルエチル）インドール、５．６
−シヒドロキシー３−アジドカルボニルメチルインドー
ル、５゜６−シヒドロキシー３−（２−アジドカルボニ
ルエチル）インドール、５−アミノ−３−アジドカルボ
ニルメチルインドール、５−アミノ−３−（２−アジド
カルボニルエチル）インドール、５−ニトロ−３−アジ
ドカルボニルメチルインドール、５−ニトロ−３−（２
−アジドカルボニルエチル）インドール、５−クロロ−
３−アジドカルボニルメチルインドール、５−クロロ−
３−（２−アジドカルボニルエチル）インドール等があ
げられる。

これらのカルボン酸アジドは一般に対応するカルボン酸
や酸ヒドラジドから常法によって製造することが出来る
。

５−フルオロウラシルとカルボン酸アジドの反応におけ
るこれらの割合はモル比で１．５：１ないし１　：　１
．５の範囲が望ましい。

この反応は４０℃ないし１００℃の温度範囲で実施する
ことが出来るが、反応完結のために、最終的には８０℃
以上にすることが望ましい。

反応時間は用いるカルボン酸アジドの反応性により種々
異なるが、０．５ないし２４時間の範囲が適当である。

本発明の化合物を得る第３の方法は次式：％式％で示される５−フルオロウラシル誘導体と一般式：（式
中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’およびＲ
＠は一般式（Ｉ）で示した基と同じ基を表す、）で示さ
れるアミン類とを反応させる方法であり、これを反応式
で示せば、次のようになる。

この反応に於いて用いられるアミン［（Ｖ）としては、
例えば３−（３−アミノプロピル）インドール、３−　
（６−アミノヘキシル）インドール、１−メチル−３−
アミノメチルインドール、１−メチル−３−（２−アミ
ノエチル）インドール、２−メチル−３−アミノメチル
インドール、２−メチル−３−（２−アミノエチル）イ
ンドール、４−メトキシ−３−アミノメチルインドール
、４−メトキシ−３−（２−アミノエチル）インドール
、５−メトキシ−３−アミノメチルインドール、５−メ
トキシ−３−（２−アミノエチル）インドール、４．５
−ジメトキシ−３−アミノメチルインドール、４，５−
ジメトキシ−３−（２−アミノエチル）インドール、５
．６−シメトキシー３−アミノメチルインドール、５，
６−シメトキシー３−　（２−アミノエチル）インドー
ル、４，６−シメトキシー３−アミノメチルインドール
、４゜６−シメトキシー３−（２−アミノエチル）イン
ドール、４，５．６−ドリメトキシー３−アミノメチル
インドール、４．５．６−１−ジメトキシ−３−（２−
アミノエチル）インドール、４−ヒドロキシ−３−アミ
ノメチルインドール、４−ヒドロキシ−３−（２−アミ
ノエチル）インドール、５−ヒドロキシ−３−アミノメ
チルインドール、５−ヒドロキシ−３−（２−アミノエ
チル）インドール、５，６−シヒドロキシー３−アミノ
メチルインドール、５．６−シヒドロキシー３−（２−
アミノエチル）インドール、５−アミノ−３−アミノメ
チルインドール、５−アミノ−３−（２−アミノエチル
）インドール、５−ニトロ−３−アミノメチルインドー
ル、５−ニトロ−３−（２−アミノエチル）インドール
、５−クロロ−３−アミノメチルインドール、５−クロ
ロ−３−（２−アミノエチル）インドール等があげられ
る。

これらのアミン類は適当なる方法によって製造し適宜用
いることが出来る。

適当なる方法としては、例えば対応するニトリル或いは
アミドの還元により製造する方法、イソシアナートの加
水分解により製造する方法等がある。

式（ＩＶ）で示される化合物は、５−フルオロウラシル
にピリジン、トリエチルアミン等の塩基性溶媒下、例え
ばトリクロロメチルクロロホルメートから発生させた過
剰量のジクロロカルボニルを作用させることにより、容
易に系内で調製することが出来る。

式（ＩＶ）で示される化合物と一般式（Ｖ）で示される
化合物との反応におけるこれらの割合は、モル比で１．
５：１ないし１：１．５の範囲が望ましい。

反応溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ク
ロロホルム等とピリジン、トリエチルアミン等の塩基性
溶媒との組合せがあげられる。

この反応は一３０℃ないし１０℃の温度範囲で実施する
ことが出来る。

反応時間は化合物（Ｖ）の反応性により種々異なるが、
０．５ないし２時間の範囲が適当である。

以上、３種の製法においては、最終反応成績体から溶媒
を減圧にて留去して得られる残渣、または適当なる貧溶
媒を加えることによって沈澱してくる残渣を抽出、再結
晶、再沈澱等により精製すれば本発明の目的生成物を得
ることが出来る。

本発明の対象となる化合物を例示する。

１−　（３−（インドール−３−イル）プロピル）カル
バモイル−５−フルオロウラシル、１−〔６−（インド
ール−３−イル）ヘキシル〕カルバモイルー５−フルオ
ロウラシル、１−（１−メチルインドール−３−イル）
メチルカルバモイル−５−フルオロウラシル、１−　（
２−（１−メチルインドール−３−イル）エチル〕カル
バモイルー５−フルオロウラシル、１−（２−メチルイ
ンドール−３−イル）メチルカルバモイル−５−フルオ
ロウラシル、１−　（２−（２−メチルインドール−３
−イル）エチル〕カルバモイルー５−フルオロウラシル
、１−（４−メトキシインドール−３−イル）メチルカ
ルバモイル−５−フルオロウラシル、１−　（２−（４
−メトキシインドール−３−イル）エチル〕カルバモイ
ルー５−フルオロウラシル、１−（５−メトキシインド
ール−３−イル）メチルカルバモイル−５−フルオロウ
ラシル、１−　（２−（５−メトキシインドール−３−
イル）エチル〕カルバモイルー５−フルオロウラシル、
１−（４，５−ジメトキシインドール−３−イル）メチ
ルカルバモイル−５−フルオロウラシル、１−　（２−
（４，５−ジメトキシインドール−３−イル）エチル〕
カルバモイルー５−フルオロウラシル、１−（５，６−
シメトキシインドールー３−イル）メチルカルバモイル
−５−フルオロウラシル、１−　（２−（５，６−シメ
トキシインドールー３−イル）エチル〕カルバモイルー
５−フルオロウラシル、１−（４，６−シメトキシイン
ドールー３−イル）メチルカルバモイル−５−フルオロ
ウラシル、１−　（２−（４，６−シメトキシインドー
ルー３−イル〉エチル〕カルバモイルー５−フルオロウ
ラシル、１−　（４，５゜６−ドリメトキシインドール
ー３−イル）メチルカルバモイル−５−フルオロウラシ
ル、１−（２−（４，５，６−）ジメトキシインドール
−３−イル）エチル〕カルバモイルー５−フルオロウラ
シル、１−（４−ヒドロキシインドール−３−イル）メ
チルカルバモイル−５−フルオロウラシル、１−　（２
−（４−ヒドロキシインドール−３−イル）エチル〕カ
ルバモイルー５−フルオロウラシル、１−（５−ヒドロ
キシインドール−３−イル）メチルカルバモイル−５−
フルオロウラシル、１−　（２−（５−ヒドロキシイン
ドール−３−イル）エチル〕カルバモイルー５−フルオ
ロウラシル、１−（５，６−シヒドロキシインドールー
３−イル）メチルカルバモイル−５−フルオロウラシル
、１−　（２−（５，６−シヒドロキシインドールー３
−イル）エチル〕カルバモイルー５−フルオロウラシル
、■−（５−アミノインドール−３−イル）メチルカル
バモイル−５−フルオロウラシル、１−　（２−（５−
アミノインドール−３−イル）エチル〕カルバモイルー
５−フルオロウラシル、１−（５−二トロインドール−
３−イル）メチルカルバモイル−５−フルオロウラシル
、１−　（２−（５−ニトロインドール−３−イル）エ
チル〕カルバモイルー５−フルオロウラシル、１−（５
−クロロインドール−３−イル）メチルカルバモイル−
５−フルオロウラシル、１−（２−（５−クロロインド
ール−３−イル）エチル〕カルバモイルー５−フルオロ
ウラシル等があげられる。

本発明の対象となる５−フルオロウラシル誘導体は抗腫
瘍作用を示す物質であるかまたは、その物質に更に修飾
を施すことにより抗腫瘍性物質に導くことの出来る重要
な中間体となる。次に、実施例により本発明を更に詳細
に説明する。

実施例１１−〔１−エトキシカルボニル−２−（インドール−３
−イル）エチル〕カルバモイルー５−フルオロウラシル
：５−フルオロウラシル５．９３　ｇ　（４５，６ｎ＋ｍ
ｏｌ）をピリジン１００ｄに懸濁し、０〜５℃にてよく
攪拌しながら少過剰のジクロロカルボニルを吹き込んだ
。

１０℃に昇温後、Ｎ２を吹き込み、過剰のジクロロカル
ボニルを除いた後、再び０℃に冷却し、トリプトファン
エチルエステル１０．５ｇ　（４５，２ｎ＋ｍｏｌ）の
ピリジン（５０ｄ）溶液を滴下した。その後室温まで３
０分間かけて昇温しながら攪拌した後、溶媒を減圧下に
留去し得られた結晶をメタノールで洗浄、減圧下に乾燥
し、１−〔１−エトキシカルボニル−２−（インドール
−３−イル）エチル〕カルバモイルー５−フルオロウラ
シルヲ８．３４　ｇ（２１，５ｍ＋ｍｏｌ）得た。

収率　４８％　　融点２５０〜２５８℃’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤ３ＳＯＣＤ３−ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ　）　；　１
．１６　（ｔ；　Ｊ＝７Ｈｚ、−ＣＨ３１３Ｈ）、３．
１５〜３．５　（＋ｗ；−ＣＨｚ−９２Ｈ）。

４．１０（ｑ；　Ｊ＝７Ｈｚ、　−ＣＨｚ−、２Ｈ）、
　４．５〜５．０（ｍｓ　−ＣＨ−。

ＩＨ）、　６．８〜７．６５（ｍ；　Ａｒ−Ｈ，−ＮＨ
−、６８）、　８．３７　（ｄ；Ｊ＝７Ｈｚ、−ＣＦ＝
ＣＨ−、１８）、　９．６５（ｄ；　Ｊ＝６Ｈｚ、−Ｎ
ＦＩ−、ＩＨ）。

１０．９２（ｂｒｓＨ−ＮＨ−、ＩＨ）。

ＩＲ，、、（ＫＢｒ　ｄｉｓｋ）　（ｃｍ−’）　；　
３４３０．３２８０　（ＮＨ）。

１７５０．１７２５．１６９５　　（＞＝Ｏ）元素分析
：実測値Ｃ５５，６５，Ｈ４，４４，Ｎ　１４．５９　
（χ〕計算値（ＣＩＩＨ１？ＦＮ４０Ｓとして）　：　
Ｃ５５，６７゜＋１４．４１．　　Ｎ　　１４．４３　
　（χ〕実施例２１−　（２−（２−メチルインドール−３−イル）エチ
ル〕カルバモイルー５−フルオロウラシル：５−フルオ
ロウラシル４．４４　ｇ　（３４，１ｍｍｏｌ）をピリ
ジン１５０−に懸濁し、０〜５℃にてよく攪拌しながら
少過剰のジクロロカルボニルを吹き込んだ。１０℃に昇
温後、Ｎオを吹き込み、過剰のジクロロカルボニルを除
いた後、再び０℃に冷却し、２−メチル−３−（２−ア
ミノエチル）インドール５．９４　ｇ　（３４，Ｉ　ｎ
＋ｍｏｌ）のピリジン（５０ｍｊ）溶液を滴下した。そ
の後室温まで１時間かけて昇温しながら攪拌した後、溶
媒を減圧下に留去した。残渣をメタノール３０−に溶解
した後、ＩＮ塩酸１０〇−を加え攪拌したところ、粘稠
油状物が析出した。

上澄液をすて、油状物にクロロホルム５０Ｍ１を加え結
晶化させ、水、メタノールついでクロロホルムで洗浄、
減圧下に乾燥させ、１−　（２−（２−メチルインドー
ル−３−イル）エチル〕カルバモイルー５−フルオロウ
ラシルを２．９４ｇ　（８，９０ＲＩＩＩＯＩ）得た。

収率　２６％　　融点１６３〜１６６℃’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤ３ＳＯＣＤ３−ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ　）　；　２
．３７　（ｓ；−Ｃ）＋３，３Ｈ）、２．９４（ｔｉ　
Ｊ＝６Ｈｚ、　−ＣＨｚ−、２Ｈ）、３．２〜３．８　
（ｍ；　−ＣＬ−、２８）、　６．８３〜７．７０（Ｉ
ｌｌ；　Ａｒ−Ｈ，−ＮＯ−。

５）１）、８．３４（ｄ；　Ｊ＝ＩＨｚ、　−ＣＦ＝Ｃ
Ｈ−、１Ｂ）、　９．３２　（ｔ；　Ｊ−５Ｈｚ、−Ｎ
Ｈ−、ＩＨ）、　１０．６５（ｂｒｓＨ−ＮＨ−、ＩＨ
）。

ＩＲ，、、（ＫＢｒ　ｄｉｓｋ）　（ｃｍ−’）　；　
３４４０．３３７０．３３１０゜３２２０（ＮＨ）、　
３１２０（・ＣＩ−）、　　１７３０．　１７１０　（
＞・０）元素分析：実測値Ｃ５７，９０，）Ｉ　４．７
０．　Ｎ　１６．７１　（χ〕計算値（Ｃ＋ｉＨ＋５Ｆ
Ｎ４０ｓとして）　：　Ｃ５８，１Ｂ。

１１４．５８．　　Ｎ　　１６．９６　（χ〕実施例３ｌ−（５−メトキシインドール−３−イル）メチルカル
バモイル−５−フルオロウラシル：５−フルオロウラシ
ル２．９３　ｇ　（２２，５ｍｍｏｌ）をピリジン９Ｏ
Ｎ１に懸濁し、０〜５℃にてよく攪拌しながら少過剰の
ジクロロカルボニルを吹き込んだ、　１０℃に昇温後、
Ｎ２を吹き込み、過剰のジクロロカルボニルを除いた後
、再び０℃に冷却し、５−メトキシ−３−アミノメチル
インドール３．９７ｇ　（２２，５１１ａｏｌ）のピリ
ジン（３０＋ｄ）溶液を滴下した。その後室温まで１時
間かけて昇温しなから攪拌した後、溶媒を減圧下に留去
した。残渣にクロロホルム２Ｏ−５ＩＮ塩酸７０−を加
え撹拌し固体を析出させた。この固体を水ついでメタノ
ールで洗浄し、１−（５−メトキシイン・ドール−３−
イル）メチルカルバモイル−５−フルオロウラシルを３
．３３　ｇ　（１０，０ｍｍｏｌ）得た。

収率　４４％　　融点１４５〜１５１℃’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣｓＤｓＮ−ＴＭＳ）：　　δ（１）ｐ＋１　）　；　
３．８３　（Ｓ；−０ＣＨｚ−９３Ｈ）、４．９５（ｄ
；　Ｊ＝５Ｈｚ、−ＣＨ２−９２１１）、６．８６〜７
．６０（ｍ：　Ａｒ−Ｈ，４Ｈ）、　８．６２（ｄ；　
Ｊ＝７Ｈｚ、　−ＣＦ＝ＣＨ−。

ＩＨ）、　８．９３（ｂｒｓ；　−ＮＨ−、１８）、　
８．８７（ｔ；　Ｊ＝５Ｈｚ、−ＮＨ−。

ＬＨ）、　１１．７３（ｂｒｓ；　−ＮＨ−、ＩＨ）。

ＩＲ，、、（ＫＢｒ　ｄｉｓｋ）　（ｃｍ−’）　；　
３４４０．３３２０．３２１０（ＮＨ）、　３１００（
−Ｃ１（−）、　１７４０．１７２０〜１６７０　（＞
＝Ｏ）元素分析：実測値Ｃ５４，２９，Ｈ３，９３，Ｎ
　１６．５７　（χ〕計算値（Ｃ＋ｓＨ＋３ＦＮｔ０４
として）　：　Ｃ５４，２２゜Ｈ３，９４，Ｎ　１６．
８６　（χ〕実施例４ｌ−（５−クロロインドール−３−イル）メチルカルバ
モイル−５−フルオロウラシル：５−フルオロウラシル
５．５３ｇ　（４２，５ｍｍｏｌ）をピリジン１６０−
に懸濁し、０〜５℃にてよく攪拌しながら少過剰のジク
ロロカルボニルを吹き込んだ。１０℃に昇温後、Ｎ２を
吹き込み、過剰のジクロロカルボニルを除いた後、再び
０℃に冷却し、５−クロロ−３−アミノメチルインドー
ル７．６７ｇ（４２，５ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｄ
）溶液を滴下した。

その後室温まで１時間かけて昇温しながら攪拌した後、
溶媒を減圧下に留去した。残渣をメタノール５０−に溶
解させた後、ＩＮ塩酸５０−を加え撹拌し固体を析出さ
せた。この固体を水で洗浄し、エチルエーテルに溶解さ
せ、活性炭を加え脱色し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
ろ過した。ろ液を濃縮して得られた粗結晶を再びエチル
エーテルに溶解させ、不溶物をろ別後、ろ液にヘキサン
を加え、結晶を析出させ、１−（５−クロロインドール
−３−イル）メチルカルバモイル−５−フルオロウラシ
ルを１．１０　ｇ　（３，２７ｍｍｏｌ）得た。

収率　８％　　融点１０ｉ〜１０５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３−ＴＭＳ）：δ（ｐｐ
ｍ　）　；　４．７０　（ｄ；Ｊ＝５．５）１ｚ、−Ｃ
）ｌｚ−、２１（）、　６．８〜７．８（ｍ；　Ａｒ−
Ｈ，４Ｈ）。

８．４２（ｄ；　Ｊ＝７Ｈｚ、　−ＣＦ＝ＣＨ−、ＩＨ
）、　８．５（ｂｒｓ；　−ＮＨ−。

１Ｂ）、　９．３５（ｂｒｓ；　−ＮＨ−、ＩＨ）、　
１０．０５（ｂｒｓＨ−ＮＨ−。

ＩＨ）。

ＩＲ，、、（ＫＢｒ　ｄｉｓｋ）　（ｃｍ−’）　；　
３４４０．３３５０（ＮＨ）。

３１００（＝ＣＨ−）、　１７４５．１７００．１６８
０　（＞＝０）元素分析：実測値Ｃ５０，３４，Ｈ３，
３２，Ｎ　１６．３５　（χ〕計算値（Ｃ＋ｔＨ＋。Ｃ
ＩＦＮ４０ｉとして）　：　Ｃ４９，９４゜Ｈ２，９９
，Ｎ　１６．６４　（Ｘ）。

（発明の効果）本発明により、充分な制癌作用を有すると共に、毒性が
少なく、溶解性が良好な制癌剤を提供することができる
。従って、生体に悪い影響を与えることなく、また、経
口投与の場合には消化器等に負担をかける等の欠点もな
い。さらに、この制癌剤を製造する際に、令名の製法に
比べて純粋な目的生成物を得ることができる。

特許出願人　チ　ソ　ソ　株　式　会　社手続補正書昭和６３年４月２０日特許庁長官　　小　　川　　邦　　夫　　殿■、事件の
表示　　昭和６２年特許願第２１７２７号２、発明の名
称インドリル基を有する５−フルオロウラシル誘導体およ
びその製造方法３、補正をする者事件との関係　特許出願人〒５３０大阪府大阪市北区中之島三丁百６番３２号（２
０７）チッソ株式会社代表者　野　　木　　貞　　雄４、代理人５、補正の対象実施例５１−（インＶ−ルー３−イル）メチルカルバモイル−５
−フルオロウラシル：５−フルオロウラシル２．００ｇ　（１５，４ｍｍｏｌ
）をピリジン６０ｄに懸濁し、０〜５℃にてよく攪拌し
ながら少過剰のジクロロカルボニルを吹き込んだ。

１０℃に昇温後、Ｎ２を吹き込み、過剰のジクロロカル
ボニルを除いた後、再び０℃に冷却し、３−アミノメチ
ルインドール２．３０ｇ　（１５，７ｍｍｏｌ）のピリ
ジン（２０ｄ）溶液を滴下した。

その後室温まで１時間かけて昇温しながら攪拌した後、
溶媒を減圧下に留去した。残渣にクロロホルム２０ｄ、
ＩＮ塩酸５０−を加え攪拌し、固体を析出させた。この
固体を水、ついでメタノールで洗浄後、真空乾燥し、１
−（インドール−３−イル）メチルカルバモイル−５−
フルオロウラシルを１．６３　ｇ　（５，３９ｍｍｏｌ
）得た。

収率　３５％　　融点１７６〜１７８℃ＩＲＩ１．．　
（ＫＢｒ　ｄｉｓｋ）：　３４４０．３３００．３２０
０（ＮＨ）。

３１２０（＝ＣＨ）、　１７４０．１６９０〜１７２０
　（＞＝ｏ）。

１２３５　（＝ＣＦ）　　（ａｍ　−’　）元素分析：
実測値Ｃ５５，６８，Ｈ３，５０，Ｎ　１８．２５　（
χ〕計算値（ＣｚＨ＋＋ＦＮ４０＋として）　：　Ｃ５
５，５９゜Ｈ３，６７、Ｎ　１Ｂ、６０　（χ〕。

実施例６ｌ−（５−フルオロインドール−３−イル）メチルカル
バモイル−５−フルオロウラシル：５−フルオロウラシ
ル６、１０　ｇ　（４６，９ｍｍｏｌ）をピリジン１８
０−に懸濁し、０〜５℃にてよく撹拌しながら少過剰の
ジクロロカルボニルを吹き込んだ。

１０℃に昇温後、Ｎ２ガスを吹き込み、過剰のジクロロ
カルボニルを除いた後、再び０℃に冷却し、５−フルオ
ロ−３−アミノメチルインドール７．７ｇ（４６，９ｍ
ｍｏｌ）のピリジン（５０ｄ）溶液を滴下した。

その後室温まで１時間かけて昇温しながら撹拌した後、
溶媒を減圧下、留去した。残渣に水１００−を加え攪拌
し固体を析出させた。この固体を水ついでクロロホルム
で洗浄後、テトラヒドロフランに溶解させ、活性炭を加
え脱色し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物とと
もに濾別した。

ろ液を濃縮し、１−（５−フルオロインドール−３−イ
ル）メチルカルバモイル−５−フルオロウラシルを２．
２５ｇ　（７，０３ｍｍｏｌ）得た。

収率　１５％　　融点１６２〜１６６℃’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤｔＳＯＣＤｓ−ＣＤｓＣＯＣＤｓ−ＴＭＳ）：　　
δ（ｐｐｍ　）　；４．６７　　（ｄ：　　Ｊ＝５．５
Ｈｚ、−ＣＨｚ−、２Ｈ）、　　６．７〜７．８（ＩＩ
Ｉ；　　八ｒ−Ｈ，４Ｈ）、　８．３（ｂｒｓＨ−ＮＨ
−、ＩＨ）、　８．４０（ｄ：　Ｊ＝７．５Ｈｚ。

−ＣＦ＝ＣＨ−、ＩＨ）、　９．４（ｂｒｓ；　−ＮＨ
−、ＩＨ）、　１１．０（ｂｒｓ；−ＮＨ−、ＩＨ）ＩＲ，、、（ＫＢｒ　ｄｉｓｋ）（ｃｍ−’）；　　３
４２０，３３１０（ＮＨ）。

３１００（＝ＣＨ−）、　　１７４０．　１７００．　
１６７０（＞・０）元素分析：実測値Ｃ５２，０１，Ｈ
３，１３，Ｎ　１７．０９　（χ〕計算値（ＣｒＪｔ。

ＦｚＮａＯｓとして）　：　Ｃ５２，５１゜Ｈ３，１５
，Ｎ　　１？、４９　　（χ〕　。

実施例７１−　（２−（４，５，６−ドリメトキシインドールー
３−イル）エチル〕カルバモイルー５−フルオロウラシ
ル：５−フルオロウラシル１．９１　ｇ　（１４，７ｍｍｏ
ｌ）をピリジン８０Ｍ１に懸濁し、０〜５℃にてよく攪
拌しながら少過剰のジクロロカルボニルを吹き込んだ。

１０℃に昇温後、Ｎ！ガスを吹き込み、過剰のジクロロ
カルボニルを除いた後、再び０℃に冷却し、４゜５．６
−１−リメトキシ−３−（２−アミノエチル）インドー
ル３．６７　ｇ　（１４，７ｍｍｏｌ）のピリジン（２
０ｍｌ）溶液を滴下した。

その後室温まで１時間かけて昇温しながら攪拌した後、
溶媒を減圧下に留去した。残渣を水、クロロホルムつい
でメタノールで洗浄し、１−〔２−（４，５，６−）ジ
メトキシインドール−３−イル）エチル〕カルバモイル
ー５−フルオロウラシルを１．２９ｇ　（３，１７ｍｍ
ｏｌ）得た。

収率　２２％　　融点１７２〜１７４℃’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤ＋５ＯＣＤｓ−Ｔ門Ｓ）：δ（ｐｐｍ　）　；　３
．００　（ｔ；　Ｊ＝６Ｈｚ１−ＣＨｚ−＋　２８）、
　３．６０（ｔＨＪ＝６Ｈｚ、−ＣＨｚ−、２Ｈ）。

３．７０（ｓ；　−ＣＨ３，３Ｈ）、　３．７８（ｓ；
　−ＣＨ５，３１１）、　３．９０（ｓ；　−ＣＨ３，
３８）、　６．６〜７．０（ｍ；　Ａｒ−Ｈ，２Ｂ）、
　８．３５（ｄ；　Ｊ＝７Ｈｚ、　−ＣＦ＝ＣＨ−、Ｌ
Ｈ）、　９．２５（ｂｒｓ；　−ＮＨ−、ＩＨ）。

１０．５３（ｂｒｓＨ−ＮＨ−、ＬＨ）、　１２．３０
（ｂｒｓ：　−ＮＨ−、１８）ＩＲ，、、（ＫＢｒ　ｄ
ｉｓｋ）　（ｃｍ−’）　；　３４２０（ＮＨ）。

３１００（＝ＣＨ−）、　１７４０．１７００．１６７
５（＞＝０）、　１１００（Ｃ−０−Ｃ）。

実施例８１−　［２−（５−クロロインドール−・３−イル）エ
チル〕カルバモイルー５−フルオロウラシル：５−フル
オロウラシル４．０８　ｇ　（３１，４＋＋ｎｏｌ）を
ピリジン１２０−に懸濁し、０〜５℃にてよく攪拌しな
がら少過剰のジクロロカルボニルを吹き込んだ。

１０℃に昇温後、Ｎ２ガスを吹き込み、過剰のジクロロ
カルボニルを除いた後、再び０℃に冷却し、５−クロロ
−３−（２−アミノエチル）インドール６、１１　ｇ　
（３１，４＋＋＋ｍｏｌ）のピリジン（３０ｍ）溶液を
滴下した。

その後室温まで１時間かけて昇温しながら撹拌した後、
溶媒を減圧下に留去した。残渣をクロロホルムに溶解し
、０．５Ｎ塩酸５０−を加え攪拌し不溶物を析出させた
。この不溶物を水、ついでクロロホルムで洗浄後、テト
ラヒドロフランに溶解させ、活性炭を加え脱色し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。ろ液をシリカゲ
ルのショートカラムを通した後、約５０１１まで溶液を
濃縮し、ヘキサン２０−を加え、結晶を析出させた。こ
の結晶をメタノールで洗浄し、１−　（２−（５−クロ
ロインドール−３−イル）エチル〕カルバモイルー５−
フルオロウラシルを２．７９ｇ　（７，９５ｍｍｏり得
°た。

収率　２５％　　融点２０４〜２０６℃’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤｓＳＯＣＤｚ−Ｃ（ｈｃＯｃＤ＋−ＴＭＳ）：　δ
［ｐｐａ＋　）　；３．００（ｔ；Ｊ＝６Ｈｚ、　−Ｃ
Ｈｔ−、２８）、　３．６０（ｔＨＪ＝６Ｈｚ。

−ＣＨｔ−、２Ｈ）＋　６．９”’７．８（ｍ：　Ａｒ
−Ｈ，−ＮＨ−、５８）。

８．３８（ｄＢ　Ｊ＝７Ｈｚ、　−ＣＦ−ＣＨ−、ＩＨ
）、　９．２５（ｂｒｓ；　−ＮＨ−。

ＩＨ）、　１１．０（ｂｒｓ；　−ＮＨ−、１）１）Ｉ
Ｒｌ、、　（ＫＢｒ　ｄｉｓｋ）　（ｃｍ−’）　；　
３４５０．３３２０（ＮＨ）。

３１００（・ＣＨ−）、　１７５０．１７００．１６７
０　Ｃ＞＝０’）元素分析：実測値Ｃ５１，５６，Ｈ３
，５０，Ｎ　１５．４７　（χ〕計算値（Ｃｒ　ｓＨ＋
　ｚｃｌＦＮｎ０３として）　：　Ｃ５１，３７゜）！
　３．４５．　　Ｎ　１５．９７　（χ〕　。

Claims

【特許請求の範囲】（ｉ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ
＾７およびＲ＾８は水素原子、水酸基、アミノ基、ニト
ロ基、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の非置換または置
換アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基、アラルキ
ルオキシ基、アシル基、あるいはアシルオキシ基を表す
、Ｒ＾３は炭素数０〜１０の非置換または置換アルキレ
ン基を表す、但し、Ｒ＾１＝Ｒ＾２＝Ｒ＾４＝Ｒ＾５＝
Ｒ＾６＝Ｒ＾７＝Ｒ＾８＝Ｈの場合はＲ＾３＝−（ＣＨ
＿２）ｎ−（ｎは２以上の整数）である）で示される５
−フルオロウラシル誘導体。（ｉｉ）一般式（ I ）において、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ
＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８が水素原子
、あるいは炭素数１〜１０の非置換または置換アルキル
基、あるいはアラルキル基である（但し、Ｒ＾１＝Ｒ＾
２＝Ｒ＾４＝Ｒ＾５＝Ｒ＾６＝Ｒ＾７＝Ｒ＾８＝Ｈの場
合はＲ＾３＝−（ＣＨ＿２）ｎ−（ｎは２以上の整数）
である）特許請求の範囲第１項記載の５−フルオロウラ
シル誘導体。（ｉｉｉ）一般式（ I ）において、Ｒ＾４、Ｒ＾５、
Ｒ＾６およびＲ＾７のうち少なくとも１つが水酸基、ア
ミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の非
置換または置換アルコキシ基、アラルキルオキシ基、あ
るいはアシルオキシ基である特許請求の範囲第１項記載
の５−フルオロウラシル誘導体。（ｉｖ）一般式（ I ）において、Ｒ＾１が炭素数１〜
１０の非置換または置換アシル基である特許請求の範囲
第１項記載の５−フルオロウラシル誘導体。（ｖ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、お
よびＲ＾７は水素原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、
ハロゲン原子、炭素数１〜１０の非置換または置換アル
キル基、アルコキシ基、アラルキル基、アラルキルオキ
シ基、アシル基、あるいはアシルオキシ基を表す。Ｒ＾８は水素原子を、Ｒ＾３は炭素数０〜１０の非置換
または置換アルキレン基を表す。）で示される５−フル
オロウラシル誘導体を製造するに当り、５−フルオロウ
ラシルと一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
＾６およびＲ＾７は一般式（ I ）で示した基と同じ基
を表す。）で示されるイソシアナートとを反応させるこ
とを特徴とする５−フルオロウラシル誘導体の製造方法
。（ｖｉ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およ
びＲ＾７は水素原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハ
ロゲン原子、炭素数１〜１０の非置換または置換アルキ
ル基、アルコキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ
基、アシル基、あるいはアシルオキシ基を表す。Ｒ＾８は水素原子を、Ｒ＾３は炭素数０〜１０の非置換
または置換アルキレン基を表す。）で示される５−フル
オロウラシル誘導体を製造するに当り、５−フルオロウ
ラシルと一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
＾６およびＲ＾７は一般式（ I ）で示した基と同じ基
を表す。）で示されるカルボン酸アジドとを反応させる
ことを特徴とする５−フルオロウラシル誘導体の製造方
法。（ｖｉｉ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ
＾７、およびＲ＾８は水素原子、水酸基、アミノ基、ニ
トロ基、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の非置換または
置換アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基、アラル
キルオキシ基、アシル基、あるいはアシルオキシ基を表
す、Ｒ＾３は炭素数０〜１０の非置換または置換アルキ
レン基を表す。）で示される５−フルオロウラシル誘導
体を製造するに当り、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）で示される５−フルオロウラシル誘導体と一般式：▲数
式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は一般式（ I ）で示した基
と同じ基を表す。）で示されるアミン類とを反応させる
ことを特徴とする５−フルオロウラシル誘導体の製造方
法。