JPS6317881A - ピペリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、血栓症の治療に有用な新規なピペリジン化
合物に関するものであり、医療の分野で利用される。

［従来の技術］ この分野の技術に関しては、５−クロロ−３−（［４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕カルボ
ニルメチル）−２−ベンゾチアゾリノン・塩酸塩（一般
名：チアラミド・塩酸塩）が抗炎症薬として濁知である
。

この化合物の抗血栓症作用もザ・ジャパニーズ・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー（τ−Ｊａｐａｎｅｓｅ
　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）
　（第３０巻、９０５〜９１２頁、１９８０年）に記載
されているように公知である。

Ｃ問題点を解決するための手段］ この発明の目的化合物であるピペリジン化合物は新規で
あり、次の一般式［１１で示される。

［式中、ＸはＣＨまたはＮ。

Ｒ１は水素またはハロゲン、 Ｒ２は低級アルキレン基または式ニー八−〇（式中Ａは
低級アルキレン基）で示される基、 Ｒ３は水素または低級アルキル基、 Ｒ４は低級アルコキシ基、水酸基またはアミン基、 Ｒ５は水素または低級アルコキシ基、または Ｒ４とＲ５は互いに結合してオキソまたは低級アルキレ
ンジオキシを形成する、旧しＸがＣＨ，Ｒ２が式ニーＡ
−Ｃｏで示される基およびＲが水素である場合は、Ｒ４
は低級アルコキシ基またはアミノ基およびＲ５は水素ま
たは低級アルコキシ基であるか、またはＲ４とＲ５は互
いに結合してオキソまたは低級アルキレンジオキシを形
成するコ この発明の目的化合物［Ｉ］またはその塩は次の製造法
によって製造することができる。

製造法１ ［■コ　　　　Ａ−ＣＯＯＨ またはカルボキシ基 におけるその反応性 誘導体またはその塩 またはその塩 製造法２ またはその塩 またはその塩 製造法３ またはその塩 またはその塩 ！ｊ■Ｌ土 またはその塩 またはその塩 製造法５ またはその塩 （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡは
それぞれ前と同じ意味であり、 Ｒ２ａは低級アルキレン基、 ＲおよびＲ５ａはそれぞれ低級アルコキシ基、まａ たは Ｒ４ａとＲ５ａが互いに結合して低級アルキレンジオキ
シ基を形成し、 ＲおよびＲ５ｂはそれぞれ低級アルコキシ基、ｂ Ｒ６は水素または低級アルキル基、 Ｒ７は低級アルキル基または低級アルコキシ基、Ｙは脱
離基を意味する。） この明細書の記載において、この発明の範囲内に包含さ
れる種々の定義の好ましい例および説明を以下に詳細に
説明する。

１低級、とは、特に断りのない限り、炭素原子１〜６個
を有する基を意味するものとする。

１低級アルキル基」の好適な例としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、インブチル、第
三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような直鎖状また
は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、好ましくは炭素数
１〜４個を有するもの、さらに好ましくは炭素数１〜２
個を有するものが挙げられる。

「低級アルキレン基、の好適な例としては、メチレン、
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルエチレン、
エチルエチレン、プロピルエチレン、イソプロピルエチ
レン、メチルペンタメチレン等のような直鎖状または分
枝鎖状のものが挙げられ、好ましくは炭素数１〜４個を
有するもの、さらに好ましくは炭素数１〜２個を有する
ものが挙げられる。

「低級アルキレンジオキシ基、における「低級アルキレ
２１部分の好適な例については、上記例示のものが挙げ
られる。

「低級アルキレンジオキシ基、の好適な例としては、メ
チレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオ
キシ、テトラメチレンジオシ等が挙げられ、好ましくは
炭素数１〜４個を有するもの、さらに好ましくは炭素数
１〜２個を有するものが挙げられる。

１低級アルコキシ基、の好適な例としては、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、イ
ンブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ等のような炭素数１〜６個を有する直鎖状また
は分枝鎖状のものが挙げられ、好ましくは炭素数１〜４
個を有するもの、さらに好ましくは炭素数１〜２個を有
するものが挙げられる。。

ｒハロゲン、の好適な例としては、塩素、臭素、沃素お
よびフッ素が挙げられる。

１脱離基、の好適な例としては例えばハロゲン（例えば
塩素、臭素、沃素またはフッ素）、アレーンスルホニル
オキシ（例えばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキ
シ等）、低級アルカンスルホニルオキシ（例えばメシル
オキシ、エタンスルホニルオキシ等）等の酸残基が挙げ
られる。

目的化合物［Ｉ］の好適な塩は慣用の無毒性塩類であり
、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸との塩、例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸
との塩、例えばアルギニン塩、オルニチン塩等のアミノ
酸との塩等が挙げられる。　　　′ ここで化合物［１ａ］〜［Ｉｆ］は化合物［１］の範囲
内に包含されるのでこれらの化合物［Ｉａ］〜［Ｉ　ｆ
］の好適な塩類については、上記の化合物［Ｉ］につい
℃例示した塩類を参照することができる。

目的化合物［Ｉ］およびその塩の製造法を以下詳細に説
明する。

製造法１ 目的化合物［Ｉ　ａ］またはその塩は、化合物［１［］
またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそ
の塩を、化合物［Ｉ［］またはアミノ基におけるその反
応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造す
ることができる。

化合物［１［］のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、アミド、エ
ステル等が挙げられる。

そのような反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物
、酸アジド、例えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸等の
置換きれた燐酸、例えばピバリン酸、酢酸、トリクロロ
酢酸等の脂肪族カルボン酸等のような酸との混酸無水物
、対称酸無水物、イミダゾール、トリアゾールまたはジ
メチルピラゾールとのアミド、メチルエステル、エチル
エステル、プロピルエステル等の低級アルキルエステル
、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミドまたは１−ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリ
アゾールとのエステル等が挙げられる。

化合物［１１１］のアミノ基における好適な反応性誘導
体としては、アミド化反応に使用される常用の誘導体、
例えば、化合物［１１［］とカルボニル化合物との反応
によって生成するシッフ塩基型イミノまたはそのエナミ
ン型互変異性体、化合物［Ｉ］とトリメチルシリルアセ
トアミド、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド等の
ようなシリル化合物との反応によって生成するシリル誘
導体、化合物［１１１１と三塩化溝またはホスゲンとの
反応によって生成する誘導体等が挙げられる。

化合物［１［］の好ましい塩としては、化合物［Ｉ］で
例示したような常用の有機または無機塩基付加塩または
酸付加塩が挙げられる。

化合物［Ｉ［１］の好ましい塩としては、化合物［１１
で例示したような塩が挙げられる。

反応は、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の
アルカリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム、水素
化マグネシウム等のアルカリ土類金属水素化物、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水
酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアル
カリ金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えばフッ化カ
リウム、フッ化セシウム等のアルカリ金属フッ化物、例
えば沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ金属沃
化物、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム第三級ブトキシド等のアルカリ金属アル
フキシト、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン
等のトリアルキルアミン、ピコリン、ピリジン、１．５
−ジアザビシクロ［４，３，０コノン−５−エン、１．
４−ジアザビシクロ［２，２，２コオクタン、１．５−
ジアザビシクロ［５，４，Ｏコランデセン−５等のよう
な有機または無機塩基の存在下に行うことができる。

反応は通常、水、メタノーノ呟エタノール等のアルコー
ル、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、塩化メチレン、ピリジン、それらの混合
物等のような反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ
る。

もし化合物［ＩＩＩ］またはアミノ基におけるその反応
性誘導体またはその塩が液体ならば、溶媒として用いる
こともできる。

反応温度は特に限定されず、冷却下ないし加熱下に反応
を行うことができる。

製造法２ 目的化合物［Ｉｂ］またはその塩は、化合物［ＩＶ］ま
たはその塩を化合物［１１１１またはアミノ基における
その反応性誘導体またはその塩と反応させることにより
製造することができる。

化合物［■コの好ましい塩は、化合物［１］で例示した
ものを参照することができる。

この反応は製造法１で説明した好ましい塩基の存在下に
行なうことができる。

この反応は通常、アセトン、ジオキサン、クロロホルム
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような慣用の溶媒中
で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば
その他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことができ
る。

反応温度は特に限定されず、通常は加温下ないし加熱下
に反応が行われる。

製造法３ 目的化合物［Ｉｄ］またはその塩は、化合物［１ｃ］ま
たはその塩を加水分解することにより製造することがで
きる。この反応は通常酸の存在下に行われる。

好適な酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の
無機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ１１６Ｍ、プ
ロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸および酸性イオン交換樹脂等が挙げられ
る。

この反応は通常、アルコール（例えばメタノール、エタ
ノール、等）テトラヒドロフラン、アセトンのような慣
用の溶媒または反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば
その他のいかなる溶媒中でも反応を行なうことができる
。

反応温度は特に限定されないが、通常、加温下ないし加
熱下に反応が行われる。

製造法４ 目的化合物［Ｉｅ］またはその塩は、化合物［Ｉ　ｄ］
またその塩を化合物［Ｖコと反応させることにより製造
することができる。

この反応は通常製造法３で説明した酸の存在下に行われ
る。

この反応は通常、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩
化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチルのよ
うな慣用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさ
ないその他のあらゆる溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されず、通常は常温で、または加温
下または加熱下に反応が行われる。

製造法５ 目的化合物［Ｉｆ］またはその塩は、化合物［Ｉ　ｄ］
またはその塩を還元的アミノ化反応に付すことにより製
造することができる。

この反応は、通常還元剤およびアミン化剤の存在下に行
われる。

この反応に使用される好適な還元剤は、例えばスズ、亜
鉛、鉄等の金属、そのような金属および／または例えば
塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合物と、例えばギ酸
、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等の有機酸または無機
酸との組合わせ、例えば水素化アルミニウムリチウム、
水素化アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウム、
水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ
第三級ブトキシアルミニウムリチウム等の水素化アルミ
ニウム化合物のような水素化金属化合物、例えば水素化
ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シア
ノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラメチルアンモ
ニウム、ボラン、ジボラン等の水素化ホウ素化合物、例
えば＝塩化燐、三臭化溝、トリフェニルホスフィン、ト
リエチルホスフィン等の燐化合物等である。

この反応に用いられる好適なアミン化剤はアンモニア、
酸付加アンモニウム塩等が挙げられる。

好適な酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の
無機酸および例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プ
ロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸が挙げられる。

この反応は通常、水、メタノール、エタノール等のアル
コール、テトラヒドロフラン、アセトンのような慣用の
溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒で
あればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うこと
ができる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、常温ま
たは加温下に反応が行われる。

製造法１〜５で得られた化合物は、常法によりヒ述の塩
にすることができる。

治療用として投与するために、この発明の目的化合物お
よび医薬として許容されるその塩は、経口投与、非経口
投与または外用投与に適した有機もしくは無機の固体状
もしくは液状の賦形剤のような慣用の担体との混合体と
して慣用の医薬製剤の形で使用される。医薬製剤は顆粒
、カプセル、錠剤、糖衣錠または生薬のような固体状で
あってもよ（、また溶液、懸濁液またはエマルジョンの
ような液状であってもよい。必要に応じて、上記製剤中
には安定剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝液またはその他
の通常使用されるいかなる添加剤が含まれていてもよい
。

この発明の医−薬組成物は有効成分として通常単位投与
１０．０１ｍｇ／　ｋｇ　〜５００ｍｇ／　ｋｇを１日
当り１〜４回投与できるが、上記投与量は患者の年齢、
体重および症状、または投与法によって増減できる。

［発明の効果コ ピペリジン化合物［１］の有用性を示すために、その代
表的な化合物について薬理試験結果を以下に説明する。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける血小板凝集に対する効果１、
試験方法 ６−７Ｘ１０８個／駁の血小板を含む富血小板血漿（Ｐ
ＲＰ）を家兎血液から調製した。　ＰＲＰ２００４に塩
化カルシウム（１ｍＭ）５４と１２０ｍＭ塩化ナトリウ
ムを含有する２５ｍＭ酢酸トリス溶液（ｐＨ７，４）　
５０縛および試験化合物を順次添加し、その後３７°Ｃ
で２分間攪拌した。この溶液にアデノシンニリン酸（Ａ
ＤＰ）　（２，５μｌ’１）５−またはフラーゲン（２
，５に／掴）を凝集誘発物質として添加した。凝集は凝
集針（ＮＫＫヘマートレーサー１）を用いて測定した。

阻害物質（試験化合物）の活性はより５ｏ値、すなわち
、血小板凝集反応を５０％阻害するのに必要な用量とし
て表わした。

２、試験結果 １．試験方法 体重的２５０＆の雄性スプラグ−ドーリ−（Ｓｐｒａｇ
ｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ　）ラットを一晩絶食させた後に
用いた。試験化合物または試験化合物を含まない溶媒（
対照）を経口投与１時間後に０．１容量の３．８％クエ
ン酸ナトリウムを含むチューブに血液を採取した。０４
５証の血液に０，０５−のコラーゲン（最終濃度５．０
ｘ／＋ｎ＋２）を添加した後、３７℃で５分間、［ｋし
ながらインキュベートした。

１１　、５ｍＭＥＤＩＡと１％ホルマリンを含有する１
０ｍＭリン酸緩衝生理食塩液（ｐＨ７，４）をＩＩＩＬ
Ｑ添加して反応を終了させた。反応生成物を７０Ｘｇで
５分間遠心し、上相の血小板数をテクニコン自動分析針
で測定した。

血小板凝集率は次式によって計算した。

Ａ：コラーゲンを含まない溶媒を、添加後の血小板数 Ｂ：コラーゲン添加後の血小板数 試験化合物の抑制率は次式により計算した。

Ｃ：対照の血小板凝集率（％） Ｄ：試験化合物の血小板凝集率（％） ２、試験結果 以上の試験結果から明らかなようにこの発明のピペリジ
ン化合物［１１およびその塩は、抗血栓活性を有してお
り、血栓症（たとえば脳血栓症など）の治療に有用であ
る。

［実施例］ 以下この発明を製造例および実施例に従ってさらに詳細
に説明する。

製造例１ ５−クロロ−２−ベンゾチアゾリノン（５ｇ）と粉末状
の水酸化カリウム（２，７ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（５０ｍＱ　）中温合物を室温で５分間攪拌す
る。

１−プロモー２−クロロエタン（６，３ｇ）を上記混合
物に加える。−晩攪拌後、混合物を濃塩酸（１，７ｍＲ
）を含む氷水（２００ｍＱ　）中に注ぐ。

沈殿物を濾取し、クロロボルムにより溶出するシリゲル
カラムクロマトグラフィー（６０ｇ）によって精製して
、５−クロロ−３−（２−クロロエチル）−２−ベンゾ
チアゾリノン（５，５ｉｃ）ヲ得る。

ＩＲ（スジ３−九７　　：　　１６９０．　１６７５．
　１５９０．　１５７５゜１４５０　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　　δ　）　　：　　３．９
５　　（２８，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　４．３７（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　　７．１−７．９　　（３）１
．ｍ）製造例２ クロロ酢９メチル（９，６ｇ）および炭酸カリウム（１
１，１ｇ）を、６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロチアゾロ［ｓ、４−ｂ］ピリジン（１５，０，）の
乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０１１１９）　
ｆＦ液に加える。混合物を８０″Ｃで３０分間攪拌し、
次いで冷水中に注ぐ。沈殿物を濾取、水洗し、五酸化リ
ンで乾燥して、６−クロロ−２−才キソー１−メトキン
カルボニルメチル−１，２−ジヒドロナアゾロ［５，４
−ｂ］ピリジン（２０，５２＆）を白色粉末として得る
。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　１７４０．　１６９０．
　１５９０．　１３１０．　１２３０゜１１８０、９６
０．９００．８８０．７１０　ａｍ−ＩＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ２．５　）　　：　　３．７０　　＜３Ｈ，ｓ）、　
　４．６５　　（２Ｈ，ｓ）。

７．１５　（１）！、ｄ、Ｊ：２Ｈｚ）、　８．２３　
（１）１．ｄＪ＝２）１ｚ）寒呈」ユ ４−ピペリドン塩酸塩−水和物（２，９３ｇ）およびト
リエチルアミン（４，９０ｇ）の水（１（１ｍＱ　）お
よびアセトン（２０ｍ１１　）の混合液中に、５−クロ
ロー３−クロロカルボニルメチル−２−ベンゾチアゾリ
ノン（５，０ｇ）の乾燥アセトンＣ２０ｍＭ　）溶液を
室温で１０分間かけて加える。

結果として生じる混合物を同じ温度で１時間攪拌し、次
いで水（ｓｏｍｉ　）で希釈する。

得られる沈殿物を濾取し、風乾する。

阻結晶をアセトンから再結晶して５−クロロ−３−ＥＣ
４−オキソピペリジノ）カルボニルメチルツー２−ベン
ゾチアゾリノン（４，９０ｇ）を得る。

融点：　２２９−２３０”Ｃ ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　１７２５．　１６８５．
　１６４０．　１５９０．　１４６０゜１３３０、１２
３５．１１９０．１０９０゜９００　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　　）　　’　　２．５２　　
（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝６）１ｚ）、　　３．８５（４Ｈ，ｔ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、　４．７５　（２Ｈ，ｓ）、　７．０
−７．５＜３Ｈ，ｍ） 元素分析：Ｃ１４Ｈ１３ＣＩＮ２０３Ｓとして計算値：
　Ｃ，ｓｔ、７７；　Ｈ，ａ、ｏ３；　Ｎ、　８．６３
実測値：　Ｃ，ｓｔ、ｓｚ；　Ｈ，４，０６ｉ　Ｎ、　
８．７０衷】ピｉ主 ６−クロロ−２−才キソー１−メトキシカルボニルメチ
ル−１，２−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］コピリジ
ン２．６ｇ）および４−ヒドロキシピペリジン（３，０
ｇ）の混合物を１３０℃で２０分間攪拌する。冷却後、
反応性混合物を冷水中に注ぐ。混合物をクロロホルム（
５０ｍｌｌＸ２）で抽出し、抽出液を乾燥し、溶媒を留
去する。

残渣をメタノール（１４ｏｍｉ　）から再結晶して６−
クロロ−２−才キソー１−［（４−ヒドロキシピペリジ
ノ）カルボニルメチル］−１，２−ジヒドロチアゾロ［
５，４−ｂコピリジン（０，７０ｇ）を得る。

融点：　２３５−２３６℃ ＩＲ（スジａ−１）　　：　　３４３０．　１６７０．
　１６４０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）
　：　１．１０−２．００　（４Ｈ，ｍ）、　２．９０
−３．４５　（２Ｈ，ｍ）、　３．５５−４．００　（
３Ｈ，ｍ）、　４．７６＜ｌＨ，ｄ、Ｊ＝４．５１（ｚ
）、　　４．９５　　＜２）１．ｓ）、　　７．９５　
　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、　８．３５　（ＩＨ，ｄＪ：２
．５Ｈｚ）Ｍａｓｓ　　（ｍ／ｅ）　　：　　３２７　
　（Ｍ”）、　　８４　　（ベース）元素分析：Ｃ工３
Ｈ１４ＣＩＮ３０３Ｓとして計算値：　Ｃ，４７，６４
；　）！、　４．ａｏ；　Ｎ、　１２．８２実測値：　
Ｃ，ｔｙ、ｓｏ；　Ｈ，４，１１；　Ｎ、　１２．７１
実施例３ ６−クロロ−２＝オキソ−１−メトキシカルボニルメチ
ル−１，２−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］コピリジ
ン５．０ｇ）および１．４−ジオキサ−８−アザスピロ
［４，５］デカン（８，３ｇ）の混合物を１３０℃で２
０分間攪拌し次いで冷却する。

混合物をクロロホルムで抽出し、抽出液を水洗する。有
機層を乾燥し、溶媒を留去する。

残渣をシリカゲル（６０ｇ）カラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムで溶出して、６−クロロ−２−才
キソー１−［（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４
，５］デカン−８−イル）カルボニルメチル］−１，２
−ジヒドロチアゾロ［５゜４−ｂ］コピリジン２．１６
ｇ）を非結晶性の固体として得る。

ＩＲ（スジ３−＾）　　：　　１７００．　１６６０．
　１６４０．　１１００　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
２．δ）　：　１．５０−２．００　＜４Ｈ，ｍ）、　
３．４５−３．９５　（４Ｈ，ｏ＞）、　　４．０７　
　（４Ｈ，ｓ）、　　４．７３．（２Ｈ，ｓ）。

７．２９　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２Ｈｚ）、　　８．２５
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）衷１１ｉ玉 ５−クロロ−３−カルボキシメチル−２−ベンゾチアゾ
リノン（２，０ｇ）と塩化チオニル（３，６ｍｘ）の混
合物を還流下に１．５時間攪拌し、次いで溶媒を留去し
て塊を得る。

３−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（１，２ｇ）のピリ
ジン（１ｏｍＱ）懸濁液を攪拌し、上記生産物の塩化メ
チレン溶液（１０ｍＭ　）を１０℃以下で２０分間かけ
て滴下する。

混合物を常温で２時間攪拌し、クロロホルムで希釈し、
２Ｍ塩酸で洗浄し、炭酸水素ナトリウム溶液で飽和する
。有Ｊａ届を乾燥し、溶媒を留去して結晶性産物を得、
酢酸エチル（４０ｍＭ　）から再結晶して５−クロロ−
３−［（３−メチル−４−オキソピペリジノ）カルボニ
ルメチルツー２−ベンゾチアゾリノン（１，５７ｇ）を
得る。

融点：　１７１−１７２℃ ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　１７２０．　１６８０．
　１６４５　　ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６．　
　δ　）　　’　　０．９４　　ａｎｄ　　１．０１　
　（３Ｈ，２ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、２．３３−３゜８０　　（５Ｈ，ｍ）、
３．９３−４．３７（２Ｈ，ｍ＞、　　５．０１　　（
２Ｈ，ｓ）、　　７゜２２　（１）！、ｄｄ。

Ｊ＝８．５Ｈｚ、　　２Ｈｚ）、　　７゜４５　　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　　７．６７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
８．５Ｈｚ） Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　’　３３８　（Ｍ”）、　２２
６．　１９８．１７０．１４０゜１１２、　９８　　（
ベース） 元素分析：Ｃ１５Ｈ１５ＣＩＮ２０３Ｓとして計算値：
　Ｃ，５３，１８；　Ｈ，４，４６；　Ｎ、　８．２７
実測値：　Ｃ，５２，９４；　）１．４．７２；　Ｎ、
　８．２５実施例５ ５−クロロ−３−（２−クロロエチル）−２−ヘンゾチ
アゾリノン（１，０ｇ）、４−ピペリドン塩酸塩−水和
物（０，６８ｇ）、沃化カリウム（０，６７ｇ）および
炭酸カリウム（１，１２ｇ　）のＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（ｌ０ＩｎＱ　）中混合物を９０″Ｃで３時間
攪拌する。

混合物を氷水（２ｏｏｍｎ　）中に注ぎ、クロロホルム
で抽出する。抽出液の留去により得られた残渣をシリカ
ゲル（２０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、トル
エンと酢酸エチル（８：２）の混液で溶出する。

目的化合物を含む画分を合せて溶媒を留去する。残渣の
油（０，９７ｇ）をアセトン（１戒）、クロロホルム（
３ｍＱ）およびテトラヒドロフラン（４戚）の混液中に
溶解し、ジエチルエーテル（４，５誠）中の８％塩酸で
処理する。得られる淡褐色結晶をアセトン（４戚）と水
（４０＋ＩＱ）の混液から再結晶して、５−クロロ−３
−［２−（４−オキソピペリジノ）エチル〕−２−ベン
ゾチアゾリノン塩酸塩（０，３ｇ）の淡黄色結晶を得る
。

融点：　１９９−２０５℃（分解〉 ＩＲ（スｈ−ル）　　’　　１７３０．　１６７０．　
１５９０．　１４６０　　ａｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６．　　δ　）　　７　２．３−２．９　　（４Ｈ，
ｍ）、　　３．２−３．９（６８，ｍ）、　４．２−４
．６　（２Ｈ，ｍ）、　７．１−７．９　（３Ｈ，ｍ）
ＭＡＳＳ　　（ｍ／ｅ）　　：　　３１０　　（Ｍ”）
、　　１７０．　１１２　　（ベース）元素分析：　Ｃ
，Ｈｌ、Ｎ２Ｃ１０２Ｓ−ＨＣＩ・２／３Ｈ２０として
計算値：　Ｃ，４６，８０：　Ｈ，４，８３：　Ｎ、　
７．８０実測値：　Ｃ，４６，７２；　Ｈ，４，６６；
　Ｎ、　７．７７実施例６ ５−クロロ−３−（２−クロロエチル）−２−ヘンゾチ
アゾリノン（３，０ｇ）、１．４−ジオキサ−８−アザ
スピロ［４，５コデカン（２，０ｇ）、沃化カリウム（
２，１ｇ）および炭酸カリウム（１，８ｇ）のＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（３０１１１９）中混合物を８０
°Ｃで４時間攪拌し、氷水（３００ｍＭ　）中に注ぐ。

ガム状の油を傾瀉により分離し、クロロホルムに溶解し
、食塩水で洗浄する。

有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する
。

得られた残渣をシリカゲル（１００ｇ）カラムクロマト
グラフィーに付し、トルエンと酢酸エチル（８：２）の
混液で溶出して、５−クロロ−３−［２−（１，４−ジ
オキサ−８−アザスピロ〔４゜５コデカン−８−イル〕
エチルコー２−ベンゾチアゾリノン（１，６５ｇ）の無
色油を得る。

ＩＲ（フイルムン　：　　２５９０．　２８２０．　１
６Ｂ５．　１５９０゜１５７５　ｃｍ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．４−１．７　
（４Ｈ，ｍ＞、　２．３−２．８（６Ｈ，ｍ）、３．８
７　　＜４Ｈ，ｓ＞、４．０８　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６
Ｈｚ）。

７．１−７．８　　（３Ｈ，ｍ） ５−クロロ−３−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザ
スピロ［４，５］デカン−８−イル）エチルツー２−ベ
ンゾチアゾリノン（０，５ｇ）のクロロホルム（５ｍ１
１）溶液をエタノール（０，７３１１１９’）　中１５
％塩酸で処理する。

混合物を濃縮し、残渣をエタノールと水の混液かも再結
晶して５−クロロ−３−［２−（１，４−ジオキサ−８
−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）エチルゴー
２−ベンゾチアゾリノン塩酸塩（０，４１ｇ）の無色結
晶を得る。

融点＝２４０−２４２℃ ＩＲ（スジー−ル）　　’　　２４３０．　１７００．
　１５９０．　１４６５　　ｃｒｎ−’ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６．δ）　：　１．８−２．４　（４Ｈ，ｍ＞、
　３．１−３．７（６８，ｍ）、　　３．９３　　（４
Ｈ，ｓ）、　　４．２−４．６　　（２Ｈ，ｍ＞。

７．１−７．８　（３）１．ｍ） ＭＡＳＳ　　（ｍ／ｅン　：　　３５４　　（Ｍ＋ン、
　　２６８．　２２５．　１５６　　（ベース〉元素分
析：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｃ１０３ＳＨＣ１として計算値：
　Ｃ，４９，１１；　Ｈ，５，１５：　Ｎ、　７．１６
実測値：　Ｃ，４９，３０；　Ｈ，５，２２；　Ｎ、　
７．２４実施例７ ロークロロー２−才キソー１−［（１，４−ジオキサ−
８−アザスピロ［４，５３デカン−８−イル）カルボニ
ルメチル ゾロ［５．４−ｂ］ピリジン（１．９ｇ）のメタノール
（　３５ｎＱ　）溶液に、３６％塩酸（　１５＠Ｑ　）
を加え、混合物を還流下に３時間攪拌する。

メタノールを留去した後、水（　５０ｆｆｌＱ　）を残
渣に加える。こうして得られた沈殿物を濾取し、水洗す
る。

アセトン（　４０１１９　）とクロロホルム（　２０ｍ
ｌ＋　）　（７）［液から沈殿物を再結晶した後、６−
クロロ−２−オキンー１−［（４−オキソピペリジノ）
カルボニルメチル］　−　１．２−ジヒドロチアゾロ［
５．４−ｂ］ピリジン（０．６６ｇ）を得る。

融点：　２６１−２６３℃（分解） ＩＲ　　（Ｘジ＊−Ｊ　　：　　１７２０．　　１７０
０．　　１６４０　　ｃｍ−’ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−
ｄｓ，Ｓ　）　：２．　３−２−　７　（　４Ｈ−　ｍ
）　、３．　７−４．　０（４Ｈ．ｍ＞、　５．０７　
（２Ｈ．ｓ）、　８．０１　（ＩＨ．ｄＪ＝２Ｈｚ）。

８、３８　　（１）１．ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ）ＭＡＳＳ　　
（ｍ／ｅ）　　：　　３２５　　＜Ｍ”）、　　１７１
，　　１２６．　　９８　　（ベース）元素分析”　１
３Ｈｌ□ＣＩＮ３０３Ｓとして計算値：　Ｃ．　４７．
９３；　Ｈ．　３．７１；　Ｎ．　１２．９０実測値：
　Ｃ．　４８．１７；　Ｈ．　４．１５；　Ｎ．　１２
．７７実施例８ ５−り四ロー３−［（４−オキソピペリジノ）カルボニ
ルメチルツー２−ベンゾチアゾリノン（　１．Ｏｇ　）
、２．２−ジメトキシプロパン＜　５１１９）およびｐ
−トルエンスルホン酸＜　１０戒）の乾燥テトラヒドロ
フラン（　ＩＯＩＩＱ　）中温合物を５０℃で８時間攪
拌する。

室温に冷却した後、混合物をアンバーライトＩＲＡ−４
００（ＯＨ−　’）　（商標：ロームアンドハース株式
会社）イオン交換樹脂で処理して酸を除去する。

樹脂を濾過し、メタノールで洗浄する。

濾液および洗液を合せて留去し、結晶性物質を得、アセ
トン（　２０ｎＱ　）から再結晶して５−クロロ−３−
［（４．４−ジメトキシピペリジノ）カルボニルメチル
］−２−ベンゾチアゾリノン（０．６６＆）を得る。

融点：　１７７−１７８°Ｃ ＺＲ　　（スジ１−ル）　　：　　１６８０．　　１６
５０．　　１５９０．　　１２４０．　　１１９０。

１１００、　１０５０．　８８０　ｃｍ−’ＮＭＲ　（
ＣＤＣｌ２．８）　：　１．６５−１．９３　（４Ｈ．
ｍ）、　３．２１（６Ｈ．ｓ）、　　３．４５−３．７
３　　（４Ｈ．ｍ）、　　４．６９　　（２Ｈ，ｓ）。

７、００　（ＩＨ．ｄ，ＪＪ．５Ｈｚ＞、　７．１２　
（１）！．ｄｄＪ＝８）１ｚ。

１、５Ｈｚ）、　　７．３４　　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝８Ｈ
ｚ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｅ）　：　３７０　（Ｍ”）、　
３３９．　３３８．　２２６，　１９８。

１７０、　　１５３．　　１４０．　　１１２　　（ベ
ース）、　　１０１。

元素分析：Ｃ１６Ｈ１９ＣＩＮ２０４Ｓとして計算値：
　Ｃ．　５１．８２；　Ｈ．　５．１６：　Ｎ．　７．
５５実測値：　Ｃ．　ｓｔ．７ｏ；　Ｈ．　５．２６；
　Ｎ．　７．４２実施例９ 水素化シアノホウ素ナトリウム（０．４９ｇ）を５−ク
ロ”−３−［（４−オキソピペリジノ）カルホニルメテ
ルコー２ーベンゾチアゾリノン（２．　５０ｇ）および
酢酸アンモニウム（５．９３ｇ）のメタノール（　１５
０ｍｌ＋　）溶液に２０℃以下で徐々に攪拌しながら加
える。

混合物を常温で９時間攪拌し、次いで濾過する。

濾液を留去し、残渣を２Ｍ塩酸で希釈する。

水溶液をクロロホルムで洗浄し、２Ｍ水酸化ナトリウム
でｐＨｌｌに合わせる。

分離した油をクロロホルムで抽出し、抽出液を乾燥し、
溶媒を留去する。シロップ状の残渣をアルミナゲル（６
０ｇ）カラムクロマトグラフィー＋：　（＝ｔ　ｕ　、
クロロホルム−メタノール（１００：１、ｖ／ｖ’）溶
液で溶出して、精製物をシロ７ブとして得る。

シロ／プをジエチルエーテルで粉末化して５−クロロ−
３−［（４−アミノピペリジノ）カルボニルメチルコー
２ーベンゾチアゾリノン（１．３５ｇ）を非結晶性の粉
末として得る。

ＩＲ　　（スジ３−ルン　：　　１６９０．　　１６４
０．　　１５９０　　ａｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣ１３−
８）　：　１．１−１．６　（枇ｍ）、　１．６−２．
１（２Ｈ．ｍ＞、　　２．７−３．６　　＜３Ｈ．ｍ）
、　　３．８９　　（１．Ｈ．ｂｄ。

Ｊ工１４Ｈｚ）、４．３８　　（ＩＨ，ｂｄＪ＝１４Ｈ
ｚ）、４．６９　　（２）１゜ｓ）、６．９７　　（Ｌ
Ｈ，ｄｊ＝２Ｈｚ＞、７．１０　　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ：８Ｈｚ、　　２Ｈｚ）、７．３１　　（ＩＨ，ｄＪ
＝８）１ｚ）ＭＡＳＳ　　（ｍ／ｅ）　　’　　３２５
　　（Ｍ＋ン、　　２２６．　１９８．　１７０．　９
９゜５６　（ベース〉

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＣＨまたはＮ、 Ｒ＾１は水素またはハロゲン、 Ｒ＾２は低級アルキレン基または式：−Ａ−ＣＯ（式中
   Ａは低級アルキレン基）で示され る基、 Ｒ＾３は水素または低級アルキル基、 Ｒ＾４は低級アルコキシ基、水酸基または アミノ基、 Ｒ＾５は水素または低級アルコキシ基、ま たは Ｒ＾４とＲ＾５は互いに結合してオキソまたは低級アル
   キレンジオキシを形成する、 但し、ＸがＣＨ、Ｒ＾２が式：−Ａ−ＣＯで示される基
   およびＲ＾３が水素である場合は、Ｒ＾４は低級アルコ
   キシ基またはアミノ基およびＲ＾５は水素または低級ア
   ルコキシ基であるか、またはＲ＾４とＲ＾５は互いに結
   合してオキソまたは低級アルキレンジオキシを形成する
   ］ で示される化合物およびその塩。