JPS63160669A - 低密度リポ蛋白質吸着剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、高コレステロール血症患者血液中のコレステ
ロールを大量に含んだ低密度リポ蛋白質を選択的に吸着
除去できるアルミナからなる低密度リポ蛋白質吸着剤に
関する。

〔従来の技術〕

高コレステロール血症、とくに家族性高コレステロール
血症は、遺伝的に細胞膜の低密度リポ蛋白質リセプター
の欠損によシ、血中コレステロール濃度が高く、血管壁
へのコレステロールの沈着によシ動脈硬化を引き起こし
、さらには心筋梗塞や狭心症によシ死亡する率の高い疾
患である。そこでこれらの患者の血液中のコレステロー
ルヲ大量に含んだ低密度リポ蛋白質を除去する必要があ
る。低密度リポ蛋白質は分子量が数百万、直径が１５０
Å〜３５０人の球状の蛋白質であるが、従来この低密度
リポ蛋白質を除去するのは、血漿交換法等によ°シ行わ
れていた。

しかしながら、これらの方法においては、毎回補液を必
要とし、補充する血漿は高価で品不足であり該方法等の
問題点となっていた。

これにかわる方法として、補液を必要としない吸着法が
低密度リポ蛋白質の有利な除去法であることが注目され
、研究が進められているが、血液中の老廃物や毒性物質
を吸着除去するために従来から使用されている活性炭や
有機多孔性樹脂あるいはイオン交換樹脂をそのまま用い
ても低密度リポ蛋白質はほとんど吸着されないことが判
明した。

これまでに種々の低密度リポ蛋白質吸着剤が研究され、
見出されているが、これらのうちの主なものとしては、
例えば多孔性ガラス（特開昭５８−２６８１９号）、ヘ
パリンを固定化したアガロース（Ｓ、　Ｍｏｏｒｊａｎ
ｉら、Ｃｌ１ｎ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ　７７（１９
７７）２１−３３）、担体にポリアニオンを固定化した
もの（特開昭５９−２０６０４５号、特開昭５９−１９
６７３８号〕がある。

〔発明が解決しようとする問題点〕

吸着法に使用する吸着剤として要求される性能としては
、（り低密度リポ蛋白質の吸着能が高いこと、（２）生
体に有害な溶出物が少ない等安全性が高いこと、（３）
血漿蛋白質など血液中の有用な成分の吸着が少ないこと
、（４）製造法が簡単で、製造コストが安いこと等が挙
げられるが、上述した多孔性ガラスは高密度リポ蛋白質
をも吸着し、又非常に高価であるという問題点がある。

又、ヘパリンを固定化したアガロースは効果があること
が報告されてはいるが、担体であるアガロースが機械的
に弱く、しかも血液凝固因子を同時に吸着するという点
で問題がある。そして又、担体にポリアニオンを固定化
した吸着剤は製造法が煩雑であり、実用的な吸着剤であ
るとはいい難い。

従って本発明の目的は、上記問題点のない低密度リポ蛋
白質吸着剤を提供することにある。

〔問題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記問題点のない吸着剤を得るため鋭意
研究を重ね、特定の範囲の平均細孔直径を持つアルミナ
が、血漿中の低密度リポ蛋白質を選択的に減少させるこ
とができる吸着剤であることを見い出し、本発明を完成
させるに到つた。すなわち本発明は、平均細孔直径が１
０００Å〜５０００Åの範囲内にある細孔を有するアル
ミナからなる低密度リポ蛋白質吸着剤である。

本発明において使用されるアルミナは酸化アルミニウム
（Ａ１２０ｓ）の含量が９０％以上（好ましくは９５％
以上）のものをいうが、該アルミナの平均細孔直径は１
０００Å〜５０００人の範囲にあることが必要である。

平均細孔直径が１０００人未満のアルミナでは低密度リ
ポ蛋白質が吸着され難く、しかも逆に高密度リポ蛋白質
の吸着が増加する。

一方、平均細孔直径が５０００人よシ大きなアルミナは
物理的強度が弱く、微細片が生じ易くなる。

本発明においては、１５００Å〜４０００人の範囲内に
あるアルミナを使用するのが好ましい。平均細孔直径は
公知の水銀圧入法によシ得られる水銀圧大曲線から計算
によって容易に求めることができる。

本発明においてアルミナの細孔容積が小さすぎると低密
度リポ蛋白質の吸着容量が低くなる傾向があり、又大き
すぎると物理的強度が低下する傾向にあるので、　ｏ、
　１ｃｃ／ｇ〜２．　Ｏｅｃ！／９の範囲内のアルミナ
を使用するのが好ましい。アルミナの細孔容積は上述と
同様の水銀圧入法によシ圧入された水銀量を測定するこ
とにより求めることができる。

又、本発明において用いられるアルミナの平均粒径は０
．０５〜５Ｍであるのが好ましい。平均粒径が０．０５
ｍより小さいアルミナは、カラムに充填して血漿等の体
液を流通式に接触させる場合。

圧損が大きくなり、溶血等の問題が生ずることもあシ、
又、平均粒径が５ｆｌより大きいアルミナを使用すると
粒子間の空隙が大きくなって、吸着性能が低下し、好ま
しくない。平均粒径を求めるには種々の公知の方法によ
ることができるが、例えば篩分けにより簡便的に求める
ことができる。

また、本吸着剤は血液と接触させるため、血球成分に対
する安全性を高めまた凝血等を防ぐため球状の外形のも
のが好ましい。

アルミナはそのまま用いても良いが、血液との親和性を
向上させるために表面を親水性重合体で被覆処理して使
用することもできる。親水性重合体の被覆方法としては
、アルミナを親水性重合体溶液に浸漬した後、溶媒を除
去する方法が好ましい。このような方法によれば、Ｒ水
性重合体はアルミナの細孔内にほとんど侵入しないので
、細孔内表面が親水性重合体により被覆されて機能が低
下することはほとんどない。また、親水性重合体として
は架橋成分を含む重合体が好ましく、被覆処理後、加熱
して架橋させることがさらに好ましい。親水性重合体の
例としては、アクリル酸エステル系重合体、メタクリル
酸エステル系重合体、アクリルアミド系重合体、ポリビ
ニルアルコール系重合体、ポリビニルピロリドン、硝酸
セルロース及びゼラチン等をあげることができる。

本発明のアルミナからなる低密度リポ蛋白質吸着剤は１
通常カラムに充填して使用される。カラムは吸着剤層の
両側に血液回路と容易に接続し得る形状の入口部と出口
部を有する本体と、吸着剤層と出入口部との間に、血液
等は通過するが吸着剤は通過しない８０〜３００メツシ
ユの網目を持つフィルターを備えているものが好ましい
が、他の形状であっても実質的に同様の機能を持つカラ
ムであれば本目的に使用し得る。カラムの材質はガラス
、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、
ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート等が使用でき
るがオートクレーブ滅菌が可能なポリプロピレンやポリ
カーボネート等が好ましい。フィルターは生理学的に不
活性で強度の高いものであれば良いが、特にポリエステ
ル製のものが好ましい。

本発明の吸着剤は、水又は生理食塩水と共にカラムに充
填するのが好ましく、充填したカラムは通常滅菌して使
用されるが、オートクレーブ滅菌、γＭ滅菌が好ましい
。

本発明の吸着剤は、全血をそのまま回分式あるいは流通
式で接触させることもできるが、あらかじめ血漿分離装
置等で分離した血漿だけを同様にして接触させても良い
。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが
、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではな
い。

実施例１〜２、比較例１〜２ 触媒化成工業■製のアルミナＡＣＰ−１を１２００°Ｃ
の電気炉で焼成した平均細孔直径１８００人、細孔容積
ｏ、　ｓ　ｓ　ｃｅ／ｙ、平均粒径０．１ｕのアルミナ
及び牛丼化学薬品製のアルミナを同様にして焼成した平
均細孔直径１６００人、細孔容積０．２３（Ｃ／９、平
均粒径０．２ｎのアルミナ各０，５ｇを各々試験管に入
れ、生理食塩水５　ｍｌを加えて脱気した後、高コレス
テロール患者血漿５　ｆｌｄを加え、３７℃で２時間振
とうした。その後、吸着剤を戸別し、−過した血漿中の
総蛋白濃度をビウレット法で、又低密度リポ蛋白質濃度
（ＬＤＬ）及び高密度リポ蛋白質濃度（ＨＤＬ）をＣ０
Ｄ−ｐ−クロルフェノール発色法で測定し、次式によシ
吸着率を計算した（各々実施例１及び２）。

吸着率（（イ）＝（１−振とう後濃度／振とう前濃度）
Ｘｌ　００又、平均細孔直径４０人、細孔容積０．Ｉ　
Ｃｅ／９　。

平均粒径０．２ｆｆのアルミナ及び細孔直径１０００人
、細孔容積１．０５　ｃｃ／ｇ、粒径１２５−１７７μ
ｍの多孔性ガラス（エレクトロニュークレオニクス社製
）各０．５ｇを用いて同様にして実験を行った（各々比
較例１及び２）。

第１表に示した実験結果から、実施例１及び２の吸着剤
は総蛋白質およびＨＤＬをほとんど吸着せず、ＬＤＬを
選択的に吸着除去していることがわかる。

これに対し、比較例１の吸着剤はＬＤＬの吸着率が低い
だけでなく、ＨＤＬを吸着し、選択性が悪かった。又、
比較例２の吸着剤はＬＤＬ吸着率が　かった。

以上の結果から本発明のアルミナが低密度リポ蛋白質の
吸着に優れていることが明らかである。

第　　１　　表 実施例３ 実施例１と同じアルミナ６Ｈｅ（４，８９）をポリカー
ボネート製カラム（両端に３００メツシユのポリエステ
ル製のフィルター付、直径Ｌ４　ｆｌ、高さ３９ｆｆ）
に充填し、高コレステロール血症患者血液６０　ｍｌを
５７℃で流量０．６Ｉｌ／ｉｌで１８０分間循環した。

総蛋白質濃度、ＬＤＬ及びＨＤＬを分析した結果、患者
血漿中のＬＤＬは５６０　Ｍｌ／ｄｔであったのに対し
、循環後は１４０１１１７ｄｌに低下しておシ（吸着率
７５％）、しかもＨＤＬは患者血漿中も循環後も６．０
％／ｄｌで変らず、吸着されなかった。

又、総蛋白質も吸着されておらず、本発明のアルミナが
低密度リポ蛋白質の吸着に有効であることが明らかであ
る。

〔発明の効果〕

以上述べたように１本発明によシ、血液あるいは血漿等
の体液中の低密度リポ蛋白質を高率かつ選択的に吸着除
去する吸着剤を提供することができる。また、本発明の
吸着剤は、機械的強度が高く、かつ安全性もすぐれ、そ
の上、製造法が簡単であるという特徴をもっているので
、高コレステロール血症等の体液を効率的に浄化する吸
着剤として適用可能で１）、高コレステロール血症の安
全かつ確実な治療に有効である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、平均細孔直径が１０００Å〜５０００Åの範囲にあ
   る細孔を有するアルミナからなる低密度リポ蛋白質吸着
   剤。 ２、該アルミナの細孔容積が０．１ｃｃ／ｇ〜２．０ｃ
   ｃ／ｇの範囲内である特許請求の範囲第１項記載の低密
   度リポ蛋白質吸着剤。 ３、該アルミナの平均粒径が０．０５ｍｍ〜３ｍｍの範
   囲内である特許請求の範囲第１項または第２項記載の低
   密度リポ蛋白質吸着剤。