JPS63150230A - 全身性薬剤の経皮配給のための透過促進剤 - Google Patents

全身性薬剤の経皮配給のための透過促進剤

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JPS63150230A
JPS63150230A JP62293090A JP29309087A JPS63150230A JP S63150230 A JPS63150230 A JP S63150230A JP 62293090 A JP62293090 A JP 62293090A JP 29309087 A JP29309087 A JP 29309087A JP S63150230 A JPS63150230 A JP S63150230A
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oxygen
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represent oxygen
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JP62293090A
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ゲヴォーク・ミナスカニアン
ジェームス・ヴァンオールデン・ペック
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Nelson Research and Development Co
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮粟上例肌尻分野 本発明は、一般に、改良された薬剤配給法に関する。さ
らに詳細には、本発明は、全身的に活性な薬剤のヒトお
よび動物への経皮配給に使用するための、改良された膜
透過促進剤に関する。
孤米少技術 何年もの間、薬学研究音速は、薬を破れていない皮膚に
適用することによる、血流中への薬の有効な導入法を探
求してきた。いろいろな利点の中でも特に、このような
投与は、現在経口的に摂取されるかまたは静脈内に注入
されるかあるいは筋肉内に注射されている多くの薬を与
える、楽で、便利でしかも安全な方法を提供することが
できる。
経皮配給は薬の吸収の精密な管理を可能にするので、薬
が入り込むための入口として皮膚を使用することは、独
特の可能性を与える。例えば、それは、酸性度、運動性
、および食物含量の変化：を含む、胃腸管からの予測で
きない吸収をひき起こし得る要因を回避する。それはま
た、肝臓による薬の初期代謝をも回避する。従って皮膚
を通しての管理された薬の進入により、薬の血中濃度の
高度の管理を行なうことができる。
血液中の薬の濃度の精密な管理は、容易に、より安全で
しかもより楽な治療法に変形することができる。薬の悪
影響がその有利な効果より高濃度で起こるときは、速度
管理によって、その薬の所望の作用を、単独に−または
主に、ひき出す濃度を保持することができる。この、望
ましくない薬の作用を少なくすることができることによ
り、現在多くの価値ある薬剤の使用を制限しまたは妨げ
ている毒性の危険を大きく減少させることができる。
経皮配給は、特に、慢性疾患をもつ患者に恩恵を与える
。多くのこのような患者は、くり返し不快な症状をひき
起こす薬剤の１日に数回の投与を必要とする養生法に従
う困難をかかえている。彼らは、たまの−ある場合には
、週に１回または２回だけの一通用を必要とし、しかも
悪影響を減少させる経皮系において投与されたとき、同
じ薬がはるかに受容できるものであることを発見する。
経皮配給は、皮膚領域を通過することができてしかも事
実上局部的な刺激またはアレルギー作用のない量で有効
な薬に適している。これらの制限はいくつかの薬剤を除
外するが、多くのその他の薬剤は、経皮配給に対して適
格である。その上、より大きな効能の薬剤が開発される
につれて、その数は広がるであろう。経皮配給に特に適
するのは、その有毒血中濃度と安全血中濃度との間に狭
い開きしかない有効薬、胃腸吸収の問題がある有効薬、
または経口用あるいは注射用の形では頻繁な投与を必要
とする有効薬である。
経皮治療によれば、ホルモンのような天然物質をはるか
に広く使用することができる。体内でのこれらの物質の
残存時間は、しばしば非常に短かくて、これらは通常の
剤形では日に何回も摂取されねばならない。連続的な経
皮配給によって、これらを与える実用的な方法、しかも
体自体の分泌パターンを真似ることができる実用的な投
与方法が得られる。
現在のところ、管理された経皮治療は、循環問題、ホル
モンの欠乏、呼吸性不快、および痛みの軽減を含む（但
し、これらに限定はされない）、広範囲にわたる不快に
対して使用される多くの薬に適するようである。
経皮投与は、長期間にわたって薬を連続的に循環に投与
して、薬の均一な配給速度ならびに血中水準を得させる
という利点を有することができる。
薬物治療の開始および終了は、皮膚からの投与装置の適
用および除去によって始められる。胃腸管を通した投与
の不確実性と注射による投与の不便さが除かれる。高濃
度の薬が体に入ることはないので、侵入速度のバラツキ
の問題は克服され、代謝性半減期は管理上の重要な要素
ではない。
米国特許第３，９８９，８１５号；第３，９８９，８１
６号；第３．９９１，２０３号；第４，１２２，１７０
号；第４，３１６，８９３号；第４，４１５，５６３号
；第４，４２３，０４０号；第４，４２４，２１０号；
および第４，４４４，７６２号；には一般的に、生理学
的に活性な薬剤を有効量の透過促進剤と組み合わせて、
この組み合わせ物を、クリーム、ローション、ゲルなど
の形でヒトまたは動物に局所的に適用することによる、
生理学的に活性な薬剤の局所投与（全身投与と対照させ
てみると）を促進する方法が記載されている。
治療薬の全身投与を経皮的に促進するための透過促進剤
は、米国特許第４，４０５，６１６号；第４．５６２，
０７５号；第４，０３Ｌ８９４号；第３，９９６，９３
４号；および第３，９２Ｌ６３６号に列挙されている。
Ｈ＜”しよ゛と　る。　占 先に、米国特許出願第８２４，８４５号に、生理学的に
活性な薬剤の局所配給を促進すると記載された透過促進
剤が、ヒトおよび動物の皮膚またはその他の体膜を通し
た全身的に活性な薬剤の血流内への直接的な経皮配給を
も促進することが発見された。
このため、本発明は、経皮装置または処方物を使用して
、ヒトおよび動物の皮膚または粘膜を通して全身的に活
性な薬剤を局所的に投与する方法を提供するが、この方
法の改良点は上記の全身性薬剤とともに、構造式 〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは各々、酸素、硫黄または２個
の水素原子を表わすことができるが、但し、Ｚが２個の
水素原子を表わすとき、ＸおよびＹは両方とも酸素また
は硫黄を表わし、Ｚが酸素または硫黄を表わすとき、Ｘ
およびＹの少なくとも一方は、酸素または硫黄を表わさ
なくてはならず；ｍは２−６であり；Ｒ′はＨまたは、
１−４個の炭素原子を有する低級アルキル基であり；ｎ
は０−１６であり；そしてＲは−ＣＨ，、 （ここでＲｒｒはＨまたはハロゲンである）である〕を
有する膜透過促進剤の有効量を局所的に投与することに
より成る。
本発明はまた、経皮装置または処方物においてヒトの皮
膚を通して全身的に活性な治療薬を局所的に投与してそ
の治療薬の治療血中水準を得るための改良法をも提供す
るが、この方法の改良点は、上記の治療薬とともに、有
効皮膚通過促進量の上記膜透過促進剤を使用することよ
り成る。
好ましくはＲは−ＣＨ３であり、Ｒ′はＨである。
本発明のより好ましい具体化においては、Ｒは−ＣＨ３
であり、Ｒ′はＨであり、そしてｍは４に等しい。さら
に好ましくは、ｎは４−１７、例えば１０、である。
。　占を７′　るための 本発明の処方物または装置における膜透過促進剤として
有用な化合物は、本明細書で参照されている米国特許出
願第８２４，８４５号に記載されたようにして製造する
ことができる。上記の構造式によって表わされる化合物
の典型的な例には、次のものがある： １−ｎ−ドデシルアザシクロへブタン−２，７−ジオン
１−（１−オキソドデシル）アザシクロへブタン−２−
オン １−（１−オキソオクタデシル）アザシクロへブタン−
２〜オン １−（１−オキソテトラデシル）アザシクロへブタン−
２−オン １−（１−オキソデシル）アザシクロへブタン−２−オ
ン １−（１−オキソウンデシル）アザシクロへブタン−２
−オン １−（１−オキソトリデシル）アザシクロへブタン−２
−オン ２．２′　−セパシルビスアザシクロへブタン−２−オ
ン １−ｎ−ヘキサノイルアザシクロへブタン−２−オン１
．１−アジポイルビスアザシクロへブタン−２−オン １．１′　−アジポイルビスアザシクロへブタン−２−
オン １−（１−オキソブチル）アザシクロへブタン−２−オ
ン １−（１−オキソへブチル）アザシクロへブタン−２−
オン １−（１−オキソペンチル）アザシクロへブタン−２−
オン １−（１−オキソヘキシル）アザシクロへブタン−２−
オン １−（１−オキソオクチル）アザシクロへブタン−２−
オン １−（１−オキソノニル）アザシクロへブタン−２−オ
ン １．１′−アゼラオイルビスアザシクロへブタン−２−
オン １．１′　−スクシニルビスアザシクロへブタン−２−
オン １．１′　−スベロイルビスアザシクロへブタン−２〜
オン １．１′−ピメロイルビスアザシクロへブタン−２−オ
ン １−（１−オキソブチル）アザシクロオクタン−２−オ
ン １−（１−オキソペンチル）アザシクロヘキサン−２−
オン １−（１−オキソブチル）アザシクロペンタン−２−オ
ン １−（１−オキソウンデシル）アザシクロペンタン−２
−オン １−（１−オキソデシル）アザシクロペンタン−２−オ
ン １−（１−オキソオクチル）アザシクロペンタン−２−
オン １−（１−オキソオクチル）アザシクロヘキサン−２−
オン １−（１−オキソドデシル）アザシクロペンタン−２−
オン １−（１−オキソオクタデシル）アザシクロへキサン−
２−オン １−（１−オキソヘキシル）アザシクロヘキサン−２−
オン １−（１−オキソブチル）アザシクロヘキサン−２−オ
ン １−（１−オキソペンチル）アザシクロペンタン−２−
オン １−（１−オキソヘキシル）アザシクロペンタン−２−
オン 経皮的に配給されることができる典型的な全身的に活性
な薬剤は、皮膚または他の膜を通して、所望の治療効果
を生ずるのに十分な量が血流に配給されることができる
ように十分効力のある治療薬である。一般に、この中に
は、主な治療領域のすべてにおける治療薬が包含され、
これには、抗生物質および抗ウィルス剤のような抗感染
剤、鎮痛薬および鎮痛薬組み合わせ物、食欲抑制薬、駆
虫薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、鎮痛薬、抗うつ薬、抗糖
尿病薬、下痢止め、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗片頭
痛製剤、抗動揺病薬、制吐剤、抗腫瘍剤、抗振せん麻痺
薬、止痒剤、抗精神病薬、解熱薬、胃腸および泌尿器を
含む鎮痙薬；コリン作動抑制剤、交感神経興奮剤、キサ
ンチン誘導体、カルシウム通路遮断薬を含む心臓病血管
用製剤、ヘーター遮断薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、利
尿薬、一般、冠状、末梢および大脳を含む血管拡張薬、
中枢神経系刺激薬、咳および風邪用製剤、充血除去剤、
診断薬、ホルモン、催眠薬、免疫抑制策、筋弛緩薬、副
交感神経作用遮断剤、副交感神経刺激興奮剤、精神刺激
薬、鎮静剤および精神安定剤が含まれるが、これらに限
定はされない。
ヒトおよび動物の皮膚または他の膜に適用するための剤
形としては、クリーム、ローション、ゲル、軟膏、生薬
、スプレー、エーロゾル、バッカルおよび舌下錠および
、皮膚、口の粘膜またはその他の膜を通した吸収による
全身的に活性な薬の連続投与において使用するための種
々の経皮装置のどれでも、が包含され、例えば、米国特
許第３．５９８，１２２号；第３，５９８，１２３号；
第３，７３Ｌ６８３号；第３，７４２．９５１号；第３
，８１４，０９７号；第３，９２Ｌ６３６号；第３，９
７２，９９５号；第３，９９３，０７２号；第３，９９
３，０７３号；第３，９９６，９３４号；第４，０３Ｌ
８９４号；第４，０６０，０８４号；第４．０６９，３
０７号：第４，２０１，２１１号；第４，２３０．１０
５号；第４，２９２，２９９号；および第４，２９２，
３０３号；の１つまたはそれ以上を参照されたい。米国
特許第４．０７７．４０７号および先述の特許にはまた
、経皮配給においても有用であると思われる種々の特定
の全身的に活性な薬剤も記載されており、これらの記載
はこれによって、本明細書中で参照されている。　前述
の剤形中に含有され得る典型的な不活性キャリヤーとし
ては、例えば、水、イソプロピルアルコール、気体状フ
ルオロカーボン、エチルアルコール、ポリビニルピロリ
ドン、プロピレングリコール、香料、“カルボポール（
Ｃａｒｂｏｐｏ　ｌ）”のようなゲル生成物質、ステア
リルアルコール、ステアリン酸、鯨ろう、ソルビタンモ
ノオレイン酸エステル、“ポリソルベート類（Ｐｏｌｙ
ｓｏｒｂａｔｅｓ）　”“ツイーン１９　（Ｔｗｅｅｎ
ｓ）″、ソルビタール、メチルセルロース、などのよう
な通常の配合物質がある。
全身的に活性な薬剤は、所望の期間にわたりヒトまたは
動物において治療血中水準を達成し、保持するように計
算された量で使用される。これらの量は各々の全身的に
活性な物質の効力、所望の治療効果またはその他の効果
のために必要とされる量、一旦血流に入ったらその物質
の体による排除または分解の速度、およびその処方物中
の透過促進剤の量によって変化する。通常の細心な処方
法に従って、特定の薬剤の有用範囲の下限に近い用量が
、通常、最初に使用され、医師の日常手順におけるよう
に、観察される反応から指示される通りに、用量は増加
または減少させられる。
適当な透過の促進は一般に、配給されるべき処方物の重
量の約１ないし約１０重量パーセントの範囲で起こるこ
とが見られるけれども、本発明で使用することができる
透過促進剤の量は、約１パーセントから１００パーセン
トまで変わる。本明細書中に記載された透過促進剤は、
活性薬剤と組み合わせて使用することができるか、また
は、それを通して全身的に活性な薬剤を配給しようとし
ている皮膚または他の体の膜の前処理として別個に使用
することもできる。
災−施一炎 本発明は、本発明の特定の実施形の具体例である以下の
実施例により、さらに具体的に説明されるが、これらは
添付された特許請求の範囲の趣旨を制限しようとするも
のではない。
実施例１ 与えられた濃度の下記の成分を混合することにより、抗
ジスキネジーまたは抗精神病薬であるハロペリドールの
経皮配給に適する、ゲルの形の組成物を製造する。
底−一分　　　　　　　　　　　　　　　重ＩＸハロペ
リドール　　　　　　　　　　　　　ｌ−５１−ｎ−ド
デカノイルアザ シクロへブタン−２−オン　　　　　　１−１０中和剤
（ＮａＯＨ）　　　　　　　　　　　　　　十分量防腐
剤（ソルビン酸）　　　　　　　　　十分量酸化防止剤
（アスコルビン酸）　　　　　十分量脱イオン水　　　
　　　　　１００とするに十分量この組成物は、ヒトの
患者の皮膚に局所的に適用され、適当な時間の経過後に
、ハロペリドールは上記患者の血流中に見出される。
実施例２ Ｎ　ａ　ＯＨをアミン、例えばトリエチルアミンまたは
トリエタノールアミンで、置き換えるとき、結果は事実
上同じである、すなわち、血流にハロペリドールを経皮
配給するのに適する局所用組成物が得られる。
実施例３ 実施例１の組成物の防腐剤を、ソルビン酸カリウム、ま
たは低級アルキルパラベン、例えば、メチル、エチル、
プロピルまたはブチル、パラベンで置き換えるとき、結
果は事実上同じである、すなわち、血流へのハロペリド
ールの経皮配給に適する局所用組成物が得られる。
実施例４ 実施例１で処方された組成物の酸化防止剤を、バルミチ
ン酸アスコルビン、ビタミンＥ、チオグリセロール、チ
オグリコール酸、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナト
リウム（ｓｏｄｉｕｍ　ｆｏｒｍａｌｄｅｈ−ｙｄｅ　
５ｕｌｆｏｒｙｌａｔｅ）、ＢＨＡ　、Ｂ）ＩＴ　、没
食子酸プロピルまたは異性重亜硫酸ナトリウムで置き換
えるとき、結果は、血流にハロペリドールを経皮的に配
給するのに適する局所用組成物が得られることにおいて
事実上同様である。
実施例５ 下記の与えられた濃度の下記の成分を混合することによ
って、実施例１の組成物をアルギン酸ナトリウムゲルの
形で製造する： 裟−分　　　　　　　　　　　　　　　里ＩＬＹ＝ハロ
ペリドール　　　　　　　　　　　　　１−５１−ドデ
カノイルアザ シクロヘプタン−２−オン　　　　　　１−１０アルギ
ン酸ナトリウム　　　　　　　　　０．５−５カルシウ
ム塩類　　　　　　　　　　　　十分量ツイーン（Ｔｗ
ｅｅｎ）−２０１１０ 防腐剤”　　　　　　　　　　　　　　　十分量酸化防
止剤″′　　　　　　　　　　　　　　十分量キレート
化剤９−　　　　　　　　　　　十分量脱イオン水　　
　　　　　　　　　　　１００まで９　適当な防腐剤は
、ソルビン酸と同様に、実施例３で使用されたものであ
る。
峠　より適する酸化防止剤は、ソルビン酸を含む実施例
４で使用されたものである。
０“キレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸の二ナト
リウム塩である。
局所的に適用されるとき、この組成物は、患者の血流ヘ
ハロベリドールを経皮配給することがわかる。
実施例６ 下記の成分を混合することにより、実施例１の組成物と
を、親水性クリームの形で製造する：成分 前−祖　　　　　　　　　　　　　　　　里ＩＸセチル
アルコール　　　　　　　　　　　５−１５ステアリル
アルコール　　　　　　　　　ｌ−５１−ｎ−ドデカノ
イルアザ シクロへブタン−２−オン　　　　　０．５＝１０グリ
セロールモノステアレート２−７ 水−■ ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　０．１溶媒”
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２−２０ツイー
ン（Ｔｗｅｅｎ）−２０１５ 水　　　　　　　　　　　　１００とするに十分な量″
適当な溶媒は、プロピレングリコール、グリセリン、ア
ルコール類、例えばエチルアルコール、イソプロピルア
ルコールなど、およびポリエチレングリコール類である
。油相と水相とは別々に製造して、その後、攪拌して乳
濁液を形成させる。
（実施例８のように、活性成分がハロペリドール以外の
ものであるときは、その親油性によって、それは油また
は水相中に分配されるであろう）この親水性クリームは
、ヒトの皮膚に局所的に適用したとき、血流中にハロペ
リドールを経皮的に配給することが見出される。
実施例７ 本発明の組成物は、高分子マトリックスの使用により配
給することもできる。例えば、セルロース三酢酸エステ
ル、ポリ酢酸ビニル、塩化ビニルおよび酢酸ビニルの三
元共重合体および共重合体、ポリビニルアルコールおよ
びポリ酢酸ビニルの共重合体、およびシリコーンエラス
トマーのような固体重合体を、与えられた濃度の下記の
成分を有する液体で膨潤させる： 成−分　　　　　　　　　　　　　　　　里ｉ％重合体
　　　　　　　　　　　　　　　　５−４０ハロペリド
ール　　　　　　　　　　　　十分量１−ｎ−ドデカノ
イルアザ シクロへブタン−２−オン　　　　　　０．５−８０溶
媒”　　　　　　　　　　　　　　　　　　５−９０界
面活性剤””　　　　　　　　　　　　　　１−１０防
腐剤０“　　　　　　　　　　　　　　　十分量酸化防
止剤′″＊０　　　　　　　　　　　　十分量９　溶媒
は、上記実施例６で使用した溶媒であることができる。
峠　界面活性剤は、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）−２０、グ
リセロールモノステアレートまたはラウリル硫酸ナトリ
ウムなどであることができる。
０″防腐剤は、上記実施例３で使用した防腐剤のいずれ
でもよい。
″＊０酸化防止剤は、上記実施例４で使用したもののい
ずれであってもよい。
上に処方した活性成分を含有する固体マトリックスを、
ヒトの患者の皮膚に接触させると、しばらく後に活性薬
剤は、この患者の血流中に見出される。
実施例８ ハロペリドールを、与えられた濃度の下記の活性成分で
置き換えることを除き、実施例１がら７までをくり返す
： 益性威分　　　　　　　　　　　　　　　　里旦Ｘイソ
ソルビドジニトレー）　　　　　　　　５−１５ニトロ
グリセリン　　　　　　　　　　　　１−５エストラジ
オール　　　　　　　　　　　　１−５クロニジン　　
　　　　　　　　　　　０．５−３プロプラノロール　
　　　　　　　　　　１−５インドメタシン　　　　　
　　　　　　５−１５ニフエジピン　　　　　　　　　
　　　　１−５ニカルジピン　　　　　　　　　　　　
　１−５ジクロロフエナツク　　　　　　　　　　５−
１５メタプロテレノール　　　　　　　　　　１−５活
性成分が動物の血流に経皮的に配給されることにおいて
、同様の結果が得られる。
実施例９ ｌ−ｎ−ドデカノイルアザシクロヘプタン−２−オンを
、第６ページに例示した化合物（１−ｎ−ドデカノイル
アザシクロヘプタン−２−オンを除く）で置き換えるこ
とを除き、実施例１ないし８を繰り返す。
活性成分が動物の血流に経皮的に配給されることにおい
て、同様の結果が得られる。
本発明の特定の具体化を記述してきたけれども、多くの
明らかな変形を行なうことができ、添付された特許請求
の範囲の趣旨に入ると思われるこのような変形はいずれ
もこの発明に包含させるつもりであるので、本発明がこ
れらの特定の具体化に（外４名）

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）経皮装置または処方物でヒトおよび動物の皮膚ま
    たは粘膜を通して全身的に活性な薬剤を局所投与する方
    法において、有効量の、構造式▲数式、化学式、表等が
    あります▼ 〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは各々、酸素、硫黄または２個
    の水素原子を表わすことができるが、但し、Ｚが２個の
    水素原子を表わすとき、ＸおよびＹは両方とも酸素また
    は硫黄を表わし、Ｚが酸素または硫黄を表わすときＸお
    よびＹの少なくとも一方は、酸素または硫黄を表わさな
    くてはならず；ｍは２−６であり；Ｒ′はＨまたは、１
    −４の炭素原子を有する低級アルキル基であり；ｎは０
    −１６であり；そしてＲは−ＣＨ＿３、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ （ここでＲ″はＨまたはハロゲンである）である〕を有
    する膜透過促進剤をも局所投与することにより成る改良
    法。
  2. （２）Ｒ′が水素であり、ｍが４であり、ｎが４−１７
    であり、そしてＲがＣＨ＿３である、特許請求の範囲第
    １項に記載の方法。
  3. （３）Ｘが、２個の水素原子を表わし、ＹおよびＺが酸
    素である、特許請求の範囲第２項に記載の方法。
  4. （４）ｎが１０である、特許請求の範囲第３項に記載の
    方法。
  5. （５）全身的に活性な薬剤が治療薬である、特許請求の
    範囲第１項に記載の方法。
  6. （６）投与が同時である、特許請求の範囲第５項に記載
    の方法。
  7. （７）膜透過促進剤が１−ｎ−ドデカノイルアザシクロ
    ヘプタン−２−オンである、特許請求の範囲第１項に記
    載の方法。
  8. （８）全身的に活性な薬剤が、ハロペリドール、イソソ
    ルビドジニトレート、ニトログリセリン、エストラジオ
    ール、クロニジン、プロプラノロール、インドメタシン
    、ニフェジピン、ニカルジピン、ジクロロフェナックお
    よびメタプロテレノールより成る群から選択される、特
    許請求の範囲第１項に記載の方法。
  9. （９）全身的に活性な薬剤が、ハロペリドール、イソソ
    ルビドジニトレート、ニトログリセリン、エストラジオ
    ール、クロニジン、プロプラノロール、インドメタシン
    、ニフェジピン、ニカルジピン、ジクロロフェナックお
    よびメタプロテレノールより成る群から選択される、特
    許請求の範囲第７項に記載の方法。
JP62293090A 1986-11-19 1987-11-19 全身性薬剤の経皮配給のための透過促進剤 Pending JPS63150230A (ja)

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