JPS63150229A - 全身性薬剤の経皮配給のための透過促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 の１ 本発明は、一般に、改良された薬剤配給法に関する。さ
らに詳細には、本発明は、全身的に活性な薬剤のヒトお
よび動物への経皮配給に使用するための、改良された膜
透過促進剤に関する。

従１４１支迷− 何年もの間、薬学研究音速は、薬を破れていない皮膚に
適用することによる血流中への薬の有効な導入法を探求
してきた。いろいろな利点の中でもとくに、このような
投与は、現在経口的に摂取されているかまたは静脈内に
注入されるかあるいは筋肉内注射されている多くの薬を
与える、楽で、・便利でしかも安全な方法を提供するこ
とができる。

経皮配給は薬の吸収の精密な管理を可能にするので、薬
が入りこむ入口として皮膚を使用することは独特の可能
性を与える。例えば、それは、酸性度、運動性、および
食物含量の変化：を含む胃腸管からの予測できない吸収
をひき起こし得る要因を回避する。それはまた肝臓によ
る薬の初期代謝をも回避する。従って皮膚を通しての管
理された薬の進入により、薬の血中濃度の高度の管理を
行なうことができる。

血液中の薬の濃度の精密な管理は、容易に、より安全で
しかもより楽な治療法に変形することができる。薬の悪
影響がその有利な効果よりも高濃度で起こるときは、速
度管理によってその薬の所望の作用を、単独に・・・ま
たは主に、ひき出す濃度を保持することができる。この
望ましくない薬の作用を少なくすることができることに
より、現在多くの価値ある薬剤の使用を制限しまたは妨
げている毒性の危険を大きく減少させることができる。

経皮配給は、特に、慢性疾思をもつ患者に恩恵を与える
。多くのこのような患者は、くり返し不快な症状をひき
起こす薬剤の１日に数回の投与を必要とする養生法に従
う困難をかかえている。彼らは、たまの・・・ある場合
には、週に１回または２回だけの・・・適用を必要とし
、しかも悪影響を減少させる経皮系において投与された
とき同じ薬がはるかに受容できるものとなることを発見
する。

経皮配給は、皮膚領域を通過することができてしかも事
実上局部的な刺激またはアレルギー作用のない量で有効
な薬に適している。これらの制限は、いくつかの薬剤を
除外するが、多くのその他の薬剤は経皮配給に対して適
格である。その上、より大きな効能の薬剤が開発される
につれて、その数は広がるであろう。経皮配給に特に適
するのは、その有毒血中濃度と安全血中濃度との間に狭
い開きしかない有効薬、胃腸吸収の問題がある有効薬、
または経口用あるいは注射用の形では頻繁な投与を必要
とする有効薬１、である。

経皮治療によれば、ホルモンのような天然物質をはるか
に広く使用することができる。体内でのこれらの物質の
残存時間はしばしば非常に短くて、これらは通常の剤形
では日に何回も投与されねばならない。連続的な経皮配
給によってこれらを与える実用的な方法、しかもその体
自体の分泌パターンを真似することができる実用的な投
与方法、が得られる。

現在のところ、管理された経皮治療は、循環問題、ホル
モンの欠乏、呼吸性不快、および痛みの軽減を含む（但
し、これらに限定はされない）広範囲にわたる不快に対
して使用される多くの薬に適するようである。

経皮投与は、長期期間にわたって薬を連続的に循環に投
与して薬の均一な配給速度ならびに血中水準を得させる
という利点を有することができる。

薬物治療の開始および終了は、皮膚からの投与装置の適
用および除去によって始められる。胃腸管を通した投与
の不確実性と注射による投与の不便さが除かれる。高濃
度の薬が体に入ることはないので侵入速度の乱れの問題
は克服され代謝性半減期は管理上の重要な要素ではない
。

米国特許第３，９８９，８１５号；第３，９８９，８１
６号；第３．９９１．２０３号；第４，１２２，１７０
号：第４，３１６，８９３号；第４．４１５，５６３号
；第４，４２３，０４０号；第４，４２４，２１０号；
および第４，４４４，７６２号；には、一般的に、生理
学的に活性な薬剤を有効量の透過促進剤と組み合わせて
、この組み合わせ物をクリーム、ローション、ゲルなど
の形でヒトまたは動物に局所的に適用することによる、
生理学的に活性な薬剤の局所投与（全身投与と対照させ
てみると）を促進する方法が記載されている。

治療薬の全身投与を経皮物に促進するための透過促進剤
は、米国特許第４，４０５，６１６号；第４．５６２，
０７５号；第４，０３１，８９４号；第３，９９６，９
３４号；および第３，９２１，６３６号：に列挙されて
いる。

Ｉが　゛　しようと　る口 先に米国特許出願第８２５，０４１号に、生理学的に活
性な薬剤の局所配給を促進すると記載された透過促進剤
が、ヒトおよび動物の皮膚または他の体の膜を通した全
身的に活性な薬剤の血流内への直接的な経皮配給をも促
進することが今回発見された。

このため本発明は、経皮装置または処方物を使用してヒ
トおよび動物の皮膚または粘膜を通して全身的に活性な
薬剤を局所的に投与する方法を提供するが、この方法の
改良点は、上記の全身性薬剤とともに、構造式 （式中Ｘは、酸素および硫黄より成る群がら選択され；
Ｒ′は、Ｈまたは、１−４個の炭素原子を有する低級ア
ルキル基であり；ｍは２−６であり：ｎは０−１７であ
り；そして、Ｒは−ＣＨ３である）を有する膜透過促進
剤の有効量を局所的に投与することより成る。

本発明はまた、経皮装置または処方物においてヒトの皮
膚を通して全身的に活性な治療薬を局所的に投与してこ
の治療薬の治療血中水準を得るための改良法をも提供す
るが、この方法における改良点は、上記治療薬とともに
有効皮膚透過促進量の上記膜透過促進剤を使用すること
より成る。

好ましくは、Ｒは−ＣＨ，であり、Ｒ′はＨである。

本発明のより好ましい具体化では、Ｒは−ＣＨ。

であり、Ｒ′はＨであり、そしてｍは４に等しい。

さらに好ましくは、ｎは４−１７、例えば１０、である
。

口　　を　゛　るための 本発明の処方物または装置における膜透過促進剤として
有用な化合物は、本明細書で参照されている米国特許出
願第８２５，０４１号に記載されたようにして製造する
ことができる。上記の構造式によって表わされる化合物
の典型的な例には、次のものがある； １−ｎ−ウンデシルホルミルアザシクロヘプタン１−ｎ
−デシルホルミルアザシクロへブタン１−ｎ−オクチル
ホルミルアザシクロへブタン１−ｎ−ノニルホルミルア
ザシクロへブタン１−ｎ−ドデシルホルミルアザシクロ
へブタン１−ｎ−）リゾシルホルミルアザシクロへブタ
ン１−ｎ−テトラデシルホルミルアザシクロへブタン １−ｎ−ヘキサデシルホルミルアザシクロへブタン１−
ｎ−ペンタデシルホルミルアザシクロへブタン１−ｎ−
ヘプタデシルホルミルアザシクロへブタン１−（１６−
メチルヘキサデシル）ホルミルアザシクロへブタン 経皮的に配給されることができる典型的な全身的に活性
な薬剤は、皮膚または他の膜を通して、所望の治療効果
を生ずるのに十分な量が血流に配給されることができる
ように十分効力のある治療薬である。一般に、この中に
は主な治療領域のすべてにおける治療薬が包含され、こ
れには、抗生物質および抗ウィルス剤のような抗感染剤
、鎮痛薬および鎮痛薬組み合わせ物、食欲抑制薬、駆虫
薬、抗関節炎薬剤、抗ぜん息薬、鎮痛薬、抗うっ薬、抗
糖尿病薬、下痢止め、抗ヒスタミン剤、抗炎症薬、抗片
頭痛製剤、抗動揺病薬、制吐剤、抗腫瘍剤、抗振せん麻
痺薬、止痒薬、抗精神病薬、解熱薬、胃腸および泌尿器
を含む鎮痙薬；コリン作動抑制剤、交感神経興奮剤、キ
サンチン誘導体、カルシウム通路遮断薬を包含する心臓
血管用製剤、ベーター遮断薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬
、利尿薬、一般、冠状、末梢および大脳を含む血管拡張
薬；中枢神経系刺激薬、咳および風邪用製剤、充血除去
剤、診断薬、ホルモン、催眠薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬
、副交感神経作用遮断剤、副交感神経刺激興奮剤、精神
刺激薬、鎮静剤および精神安定剤が含まれるがこれらに
限定はされない。

ヒトおよび動物の皮膚または他の膜に適用するための剤
形としては、クリーム、ローション、ゲル、軟膏、生薬
、スプレー、エーロゾル、バッカルおよび舌下錠および
皮膚、口の粘膜または他の膜を通した吸収による全身的
に活性な薬の連続投与に使用するための種々の経皮装置
のどれでも、が包含され、例えば、米国特許第３，５９
８，１２２号；第３．５９８，１２３号；第３，７３１
，６８３号：第３，７４２，９５１号：第３．８１４，
０９７号；第３，９２１，６３６号；第３，９７２，９
９５号；第３．９９３，０７２号；第３，９９３，０７
３号：第３，９９６，９３４号：第４．０３１，８９４
号；第４，０６０，０８４号；第４．０１３９，３０７
号；第４．２０１，２１１号；第４，２３０，１０５号
；第４，２９２，２９９号；および第４，２９２，３０
３号；の１つまたはそれ以上を参照されたい。米国特許
第４，０７７．４０７号および前述の特許にはまた、経
皮配給にも有用であろう種々の特定の全身的に活性な薬
剤も記載されており、これらの記載はこれによって本明
細書中で参照されている。

前述の剤形中に包含され得る典型的な不活性キャリヤー
としては例えば、水、イソプロピルアルコール、気体状
フルオロカーボン、エチルアルコール、ポリビニルピロ
リドン、プロピレングリコール、香料、″カルボボール
（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）”（７）よウナゲル生成物質、ス
テアリルアルコール、ステアリン酸、鯨ろう、ソルビタ
ンモノオレイン酸エステル、゛ポリソルベート類（Ｐ　
ｏｌｙｓｏｒｂａｔｅｓ）”、ツイーン類（Ｔｕ＋ｅｅ
ｎｓ）”、ソルビタール、メチルセルロースなど、のよ
うを３ｆｌ常の配合物質がある。

全身的に活性な薬剤は、所望の期間にわたりヒトまたは
動物において治療血中水準を達成し、保持するように計
算された量で使用される。これらの量は、各々の全身的
に活性な物質の効力、所望の治療効果またはその他の効
果のために必要とされる量、一旦血流に入ったらその物
質の体による排除または分解の速度、およびその処方物
中の透過促進剤の量、によって変化する。通常の細心な
処方法に従って、特定の薬剤の有用範囲の下限に近い用
量が、通常、最初に使用され、医師の日常手順における
ように、観察される反応から指示される通りに、用量は
増加または減少させられる。

適当な透過の促進は一般に、配給されるべき処方物の約
１ないし約１０重量パーセントの範囲で起こることが見
られるけれども、本発明で使用することができる透過促
進剤の量は、約１パーセントから１００パーセントまで
変るか。本明細書中に記載された透過促進剤は、活性薬
剤と組み合わせて使用することができるか、または、そ
れを通して全身的に活性な薬剤を配給しようとしている
皮膚または他の体の膜の前処理として別個に使用する一
１２＝ ことができる。

夫隨鮭 本発明は、本発明の特定の実施形の具体例である以下の
実施例によってさらに具体的に説明されるが、これらは
添付された特許請求の範囲の趣旨を制限しようとするも
のではない。

実施例１ 与えられた濃度の下記の成分を混合することによって、
抗ジスキネジーまたは抗精神病薬であるハロペリドール
の経皮配給に適する、ゲルの形の組成物を製造する。

一成一一一分一　　　　　　　　　　　　　重量％ハロ
ペリドール　　　　　　　　　　　　　ｌ−５１−ｎ−
ウンデシルホルミルアザシクロヘプタンカルボボール（
Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４　ｐ　　　　　　Ｏ，５−２
〔ビー・エア・グツドリッチ（Ｂ　、　Ｆ　、　Ｇ　ｏ
ｏｄｒｉｃｈ）から入手可能〕 中和剤　　　　　　　　　　　　　　　　十分量（Ｎａ
ＯＨ） ツイーン（Ｔ　ｕ＋ｅｅｎ）　−２０１−１０〔アイ・
シー・アイ（１，Ｃ，Ｉ）のアトラス・ケミカル部門（
Ａ　ｔｌａｓ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）から入手可能〕防腐
剤（ソルビン１！Ｉ支）　　　　　　　　　　十分量酸
化防止剤　　　　　　　　　　　　　　十分量（アスコ
ルビン酸） キレート化剤　　　　　　　　　　　　　十分量（エチ
レンジアミン四酢酸のニナトリウム塩）脱イオン水　　
　　　　　１００とするに十分な量この組成物はヒトの
患者の皮膚に局所的に適用され、適当な時間の経過後に
、ハロペリドールはこの患者の血流中に見出される。

実施例２ ＮａＯＨを、アミン、例えばトリエチルアミンまたはト
リエタノールアミン、で置き換えるとき、結果は事実上
同様である。すなわち、血流にハロペリドールを経皮的
に配給するのに適する局所用組成物が得られる。

実施例３ 実施例１の組成物の防腐剤をソルビン酸カリウム、また
は低級アルキルパラベン、例えばメチル、エチル、プロ
ピルまたはブチルパラベン、で置き換えるとき、結果は
事実上同様である。すなわち、血流へのハロペリドール
の経皮配給に適する局所用組成物が得られる。

実施例４ 実施例１で処方した組成物の酸化防止剤を、パルミチン
酸アスコルビル、ビタミンＥ、チオグリセロール、チオ
グリコール酸、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリ
ウム（ｓｏｄｉｕ＋ｎ　ｆｏｒ＋ｎａｌｄｅｈｙｄｅｓ
ｕｌｆｏｘｙｌａｔｅ）、ＢＨＡ、ＢＨＴ、没食子酸プ
ロピルまたは異性重亜硫酸ナトリウムで置き換えるとき
、結果は血流ヘハロペリドールを経皮的に配給するのに
適する局所用組成物が得られることにおいて事実上同様
である。

実施例５ 下記の与えられた濃度の下記の成分を混合することによ
り実施例１の組成物をアルギン酸ナトリウムゲルの形で
製造するニ ー成−−ユ分−重量％ ハロペリドール　　　　　　　　　　　　　１−５１−
ｎ−ウンデシルホルミルアザシクロヘプタンアルギン酸
ナトリウム　　　　　　　　　０．５−５カルシウム塩
　　　　　　　　　　　　　十分量ツイーン（Ｔ　ｕ＋
ｅｅｎ）　−２０１−１０防腐剤４　　　　　　　　　
　　　　　　十分量酸化防止剤０　　　　　　　　　　
　　十分量キレート化剤＊＊”　　　　　　　　　　　
十分量脱イオン水　　　　　　　　　　　　　１００ま
で８適当な防腐剤はソルビン酸と同様に実施例３で使用
されたものである。

■適当な酸化防止剤は、アスコルビン酸を含む、実施例
４で使用されたものである。

＊＊８キレート化剤はエチレンジアミン四酢酸の二ナト
リウム塩である。

局所的に適用されたときこの組成物は患者の血流にハロ
ペリドールを経皮的に配給することがわかる。

実施例６ 下記の成分を混合することによって、実施例１の組成物
を親水性クリームの形で製造する：成　　　分 一拙−−−相一　　　　　　　　　　　重量％セチルア
ルコール　　　　　　　　　　５−１５ステアリルアル
コール　　　　　　　　ｌ−５１−ｎ−ウンデシルホル
ミルアザシクロヘプタン０．５−１０ グリセロールモノステアレート　　　　２−７−水−一
一相一 ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　０．１溶媒＊Ｚ
−２０ ツイーン（Ｔｕ＋ｅｅｎ）−２０１−５水　　　　　　
　　　　　ｔｏｏとするに十分な量　　　′”適当な溶
媒は、プロピレンクリコール、グリセリン、アルコール
類、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール
など、およびポリエチレングリコール類である。油相と
水相とは別々に製造して、その後撹拌して乳濁液を形成
させる。

（実施例８のように活性成分がハロペリドール以外のも
のであるときは、その親油性によってそれは油または水
相中に分配されるであろう。）この親水性クリームはヒ
トの皮膚に局所的に適用したとき血流内ヘハロペリドー
ルを経皮的に配給することが見出される。

実施例７ 本発明の組成物は高分子マトリックスの使用により配給
することもできる。例えば、セルロース三酢酸エステル
、ポリ酢酸ビニル、塩化ビニルおよび酢酸ビニルの三元
共重合体および共重合体、ポリビニルアルコールおよび
ポリ酢酸ビニルの共重合体、およびシリコーンエラスト
マーのような固体重合体を、与えられた濃度の下記の成
分を有する液体で膨潤させる。

一人一一九一　　　　　　　　　　　　重量％重合体　
　　　　　　　　　　　　　　　５−４０ハロペリドー
ル　　　　　　　　　　　　十分量１−ｎ−ウンデシル
ホルミルアザシクロヘプタン０．５−８０ 溶媒＊５−９０ 界面活性剤＊＊　　　　　　　　　　　　　１−１０防
腐剤＊＊８　　　　　　　　　　　　　　十分量酸化防
止剤＊＊０　　　　　　　　　　　十分量８溶媒は上記
実施例６で使用した溶媒であることができる。

■　界面活性剤は、ツイーン（Ｔ　ｕ＋ｅｅｎ）　−２
０、グリセロールモノステアレートまたはラウリル硫酸
ナトリウムなどであることができる。

木＊＊ 防腐剤は上記実施例３で使用した防腐剤のいずれでもよ
い。

＊＊＊＊酸化防止剤は、上記実施例４で使用したものの
いずれでもよい。

上に処方した活性成分を含有する固体マトリ・ンクスを
、ヒトの患者の皮膚と接触させるとき、しばらく後に、
活性薬剤は上記患者の血流内に見出される。

実施例８ ハロペリドールを、与えられた濃度の下記の活性成分で
置き換えることを除き、実施例１ないし＝１９− ７をくり返すニ ー汐１腹た　　　　　　　　　　　　　重量％イソソル
ビドジニトレート　　　　　　５−１５ニトログリセリ
ン　　　　　　　　　　１−５エストラジオール　　　
　　　　　　　１−５クロニジン　　　　　　　　　　
　　　０．５−３プロプラノロール　　　　　　　　　
　１−５インドメタシン　　　　　　　　　　　５−１
５ニフエジピン　　　　　　　　　　　　１−５ジクロ
ロフエナツク　　　　　　　　　５−１５メタプロテノ
ール　　　　　　　　　１−５活性成分が動物の血流に
経皮的に配給されることにおいて、同様の結果が得られ
る。

実施例９ デシルホルミルアザシクロへブタンを除く）で置き換え
ることを除き、実施例工ないし８を繰り返す。活性成分
が動物の血流に経皮的に配給されることにおいて、同様
の結果が得られる。

＝２０一 本発明の特定の具体化を記述してきたけれども、多くの
明らかな変形を行なうことができ、添付された特許請求
の範囲の趣旨に入ると思われるこのような変形はいずれ
も本発明に包含させるつもりであるので、本発明がこれ
らの特定の具体化に限定されないことはもちろん理解さ
れるであろう。

（外４名）

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）経皮装置または処方物でヒトおよび動物の皮膚ま
   たは粘膜を通して全身的に活性な薬剤を局所的に投与す
   る方法において、有効量の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは、酸素および硫黄より成る群から選択され；
   Ｒ′はＨまたは、１−４個の炭素原子を有する低級アル
   キル基であり；ｍは２−６であり；ｎは０−１７であり
   ；そして、Ｒは−ＣＨ＿３である）を有する膜透過促進
   剤をも局所投与することより成る改良法。
2. （２）Ｒ′が水素であり、ｍが４であり、ｎが４−１７
   であって、ＲがＣＨ＿３である、特許請求の範囲第１項
   に記載の方法。
3. （３）Ｘが酸素である、特許請求の範囲第２項に記載の
   方法。
4. （４）ｎが１０である、特許請求の範囲第３項に記載の
   方法。
5. （５）全身的に活性な薬剤が治療薬である、特許請求の
   範囲第１項に記載の方法。
6. （６）投与が同時である、特許請求の範囲第５項に記載
   の方法。
7. （７）膜透過促進剤が、１−ｎ−ウンデシルホルミルア
   ザシクロヘプタンである、特許請求の範囲第１項に記載
   の方法。
8. （８）全身的に活性な薬剤が、ハロペリドール、イソソ
   ルビドジニトレート、ニトログリセリン、エストラジオ
   ール、クロニジン、プロプラノロール、イソドメタシン
   、ニフェジピン、ニカルジピン、ジクロロフェナックお
   よびメタプロテレノール、より成る群から選択される、
   特許請求の範囲第１項に記載の方法。
9. （９）全身的に活性な薬剤が、ハロペリドール、イソソ
   ルビドジニトレート、ニトログリセリン、エストラジオ
   ール、クロニジン、プロプラノロール、イソドメタシン
   、ニフェジピン、ニカルジピン、ジクロロフェナックお
   よびメタプロテレノール、より成る群から選択される、
   特許請求の範囲第７項に記載の方法。