JPS63141981A - トリアザスピロデカニルメチルインドロン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 式中、Ｒ１は水素、低級アルキルまたはアシルであり；
Ｒ２及びＲ１は独立して、低級アルキル、アラルキルま
たはアルケニルであるか、或いはＲ２及びＲ３は一緒に
なって炭素原子５〜８個の環を形成し；Ｒ４はフェニル
、Ｎ換されたフェニル、シクロヘキシル、置換されたシ
クロヘキシル、シクロペンチル、置換されたシクロペン
チル、シクロヘプチルまたは置換されたシクロヘプチル
であり：Ｒ５は水素または低級アルキルであり；Ｒ６は
水素、低級アルキルまたはアシルである、の化合物及び
その製薬学的に許容し得る酸付加塩に関する。これらの
化合物及び塩は制吐剤（ａｎｔｉ−ｅｍｅｔｉｃ　ａｇ
ｅｎｔｓ）として有用である。

本明細書において用いる「低級アルキル」なる用語は炭
素原子１〜７個を含む直鎖状または分校鎖状の飽和炭化
水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イン１０ピ
ル、ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ペンチル、ヘ
プチル等を表わす。

「アルケニル」なる用語は炭素原子２〜７個を含む直鎖
状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基、例えばビニル、
アリル等を表わす、「アラルキル」なる用語はアリール
基で置換された低級アルキル基例えばフェニルエチル、
または更に好ましくはベンジルを表わす、「アリール」
なる用語はフェニル或いはハロゲン、トリフルオロメチ
ル、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミン、
低級アルキルアミノ及び二低級アルキルアミノからなる
群より選ばれる１個またはそれ以上の置換基をもつフェ
ニルを表わす、「低級アルコキシ」なる用語は低級アル
キル基が上記の如きものであるアルキルエーテル基、例
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペントキシ、等
を表わす、「アシル」なる用語は炭素原子１〜７個の脂
肪族カルボン酸から誘導されたアルカノイル基例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル等を表わす、「ハロゲ
ン」なる用語は臭素、塩素、フッ素及びヨウ素を表わす
、「低級アルコール」なる用語は炭素原子１〜４個のア
ルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパツー
ル及びブタノールを表わす。

本明細書において用いる’Ｗ換された」なる用語は、塩
素、フッ素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ及び低級アルキ
ルがら選ばれる１個またはそれ以上の置換基による置換
を表わす。

式■の化合物の好ましい群は、Ｒ３及びＲ６が各々水素
である化合物である。

式Ｉの化合物の特に好ましい群はＲ３及びＲ１が各々水
素であり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって炭素原子５個の
環を形成し、そしてＲ１がフェニルである化合物である
。

式１の好ましい化合物は次のものである；８−　［（３
−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル
−４−オキソ−１Ｈ−インドル−５−イル）メチルコー
１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］
デカン−４−オン；及び８−　［（４，５，６，７−テ
トラしドロー（２，３−ジメチル−４−オキソ−Ｉ　Ｈ
−インドル−５−イル）メチル］−１−フェニル−１，
３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン。

式Ｉの最も好ましい化合物は次のものである：１．２．
３．５．６．７−ヘキサヒドロ−７−［（４−オキソ−
］−］フェニルー１．３．８−トリアザスピロ：４．５
］デカ−ノー８−イル）メチｌし］−４Ｈ−シクロペン
ト［ｂ］インドル−８　（８Ｈ）−オン。

式Ｉの化合物の例は次のものである： １．２．３　、ら、６，７−へキサヒドロ−７−［（４
−オキソ−１−シクロへブチル−１，３，８−トリアザ
スピロ［４，５］デカン−８−イル）メチル］−４Ｈ−
シクロペント［ｂｌインドル−８　（８Ｈ）−オン； １．２．３．５．６．７−へキサヒドロ−７−［（４−
オキソ−１−ブチル−１，３，８−トリアザスピロ［４
，５］デカン−８−イル）メチル］−４Ｈ−シクロペン
ト［ｂ］インドル−８　（８Ｈ）−オン； １．２．３．５．６．７−へキサヒドロ−７−［、（４
−オキソ−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［
４，５］デカン−８−イル）メチルコー４Ｈ−シクロペ
ント［ｂ］インドル−８　（８Ｈ）−オン； １．２，３．５，６．７−へキサヒドロ−７−［（４−
オキソ−１−（４−クロロフェニル）−１，３゜８−ト
リアザスピロ［４，５］デカン−８−イル）メチル］−
４１（−シクロペント［、ｂ　］インドル−８　（８Ｈ
）−オン； １．２．３．５．６．７−ヘキサヒドロ−７−［（４−
オキソ−１−（４−メチルフェニル）−１，３゜８−ト
リアザスピロ［４，５］デカン−８−イル）メチル］−
４８＝シクロベント［ｂ］インドル−８（８Ｈ）−オン
； １．２．３．５．６．７−へキサヒドロ−７−［（４−
オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［
４，５］デカン−８−イル）メチル］−４−メチルー４
Ｈ−シクロベンｌ−［ｂ］インドル−８（８８）−オン
； １．２．３．５．６．７−へキサヒドロ−７−［（４−
オキソ−１−フェニル−１，３，８−）リアザスピロ［
４，５］デカン−８−イル）メチル］−４−アセチルー
４Ｈ−シクロペント［ｂ］ベインルー８　（８Ｈ）−オ
ン； ８−　［（３−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２−（１−プロペニル）−４−オキソ−１Ｈ−インド
ル−５−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−
）リアザスピロ［４，５］デカン−４−オン； ８−　［（３−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２−（１−フェニルメチル）−４−オキソ−１Ｈ−イ
ンドル−５−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，
８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン； ８−［（３−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−
２−メチル−４−オキソ−１Ｈ−インドル−５−イル）
メチル］−１−（４−メチルシクロヘキシル）−１，３
，８−１−リアザスピロ［４，５１デカン−４−オン； ８−　［（３−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２−メチル−４−オキソ−１Ｈ−インドル−５−イル
）メチル］−１−フェニルー３−メチル−１，３，８−
トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン； ８−　［（１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒ
ドロ−８−オキソシクロベント［ｂ］インドル−７−イ
ル）メチル］−２−メチルー１−フェニル−１，３，８
−トリアザスピロ［４，５］］デカンー４−オン ；−［（１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒド
ロ−８−オキソシクロペント［ｂｌインドル−７−イル
）メチル］−１−シクロへキシル−１，３゜８−トリア
ザスピロ［４，５］デカン−４−オン；８−　［（３−
エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル−
４−オキソ−１Ｈ−インドル−５−イル）メチル］−１
−シクロへキシル−１゜３．８−）リアザスピロ［４，
５１デカン−４−オン； ８−　［４，５，６，７−テトラヒドロ−（２，３−ジ
メチル−４−オキソ−１Ｈ−インドル−５−イル）メチ
ル］−１−ブチル−１，３，８−）リアザスピロ［４，
５］デカン−４−オン； ８−［４，５，６，７−テトラヒドロ−（２，３−ジメ
チル−４−オキソ−１Ｈ−インドル−５−イル）メチル
］−１−シクロベンチルー１．３．８−トリアザスピロ
［４，５］デカン−４−オン；８−［４，５，６，７−
テトラヒドロ−（２，３−ジメチル−４−オキソ−１Ｈ
−インドル−５−イル）メチル］−１−（２−メチルシ
クロペンチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４，５
］デカン−４−オン；及び ８−　ｒ　（２，３，４，５，６，７，８，９−オクタ
ヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−力ルバゾル−３−イル）メ
チル］−１−フェニル−１，３，８−）リアザスピロ［
４，５］デカン−４−オン； 本発明に従い、式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し
得る酸付加塩は一般式 式中、Ｒ６及びＲ３は上に定義した通りである、 の化合物を一般式 式中、Ｒ４、Ｒｓ及びＲ６は上に定義した通りである、 の化合物と反応させて式 式中、Ｒｓ　、Ｒ，、Ｒ４、Ｒ，及びＲ６は上に定義し
た通りである、 の化合物を生成させ、必要に応じて、式Ｉ′の化合物を
アルキル化またはアシル化に付し、そして／または必要
に応じて、生ずる遊離塩基を製薬学的に許容し得る酸付
加塩に転化することによって製造することができる。

本発明の方法及び出発物質の製造を次の反応式によって
説明する。

公知の化合物であるかまたは公知の方法に従って製造し
得る式■のオキシムと公知の化合物であろ式■のジケト
ンとの反応はノル（にｎｏｒｒ）反応の典型的な条件下
で行われる。これらの条件には随時補溶媒、例えばメタ
ノールの如き低級アルカノールを含んでいてもよい溶媒
、例えば５０〜１００％水性酢酸の使用が含まれる。こ
のノルピロール合成における還元剤は少なくとも化学菫
論的量で用いる亜鉛末である０反応を好ましくは約５０
℃乃至溶媒の還流温度の範囲で行う。反応を好ましくは
窒素またはアルゴン下で行う。生ずる弐■の化合物を普
通の方法、例えば抽出または濾過によって単離し、そし
て再結晶またはクロマトグラフィーによって精製する。

別法として、式１ｘの公知のアミノケトン塩を、上記の
溶媒系またはｐＨ値約３〜５、但しｐＨ値７を越えない
、にＩｌ！ｍされた水性系中で、還元剤を用いずに弐■
のジケトンと縮合させることができる。

弐■の化合物をジメチルアミン塩酸塩及びホルムアルデ
ヒドによるマンニッヒ＜Ｍａｎｎｉｃｈ）反応で式Ｖの
化合物に転化することができる。一般に２過剰菫のホル
ムアルデヒド及びジメチルアミン塩酸塩を用いる。マン
ニッヒ反応において有利に用いられる溶媒、例えばエタ
ノールの如き低級アルカノールを用いることができる。

溶媒として低級アルカノールを用いる場合、アルコキシ
メチレン置換基が水素の代りにピロール窒素に結合して
いることを除いて、式Ｖの化合物に対応する副生成物を
生成する。必要に応じてこの副生成物を酸、例えば２Ｎ
塩酸で処理することによって式Ｖの所望の化合物に転化
することができる。一般にこのマンニッヒ反応は不活性
雰囲気下にて溶媒の還流温度で行われる。またマンニッ
ヒ反応を行う他の公知の方法、例えば加圧下で低沸点溶
媒によるか、または前もって生成させたメチレンインモ
ニウム塩を用いることも可能である。

式■の化合物を第四級化剤、例えばＩｉ！酸ジメチル或
いはハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチルもしくは
塩化メチルまたは最も好ましくは臭化メチルと反応させ
る。臭化メチルを用いる場合、このものをガスとして反
応混合物中に吹き込む。

第四級化反応を非プロトン性有機溶媒、例えば塩化メチ
レンまたは更に好ましくはクロロホルム中にて、反応混
合物の温度をほぼ室温に保持するために時々冷却しなが
ら行う。

生ずる式■の有機塩を濾過によって単離し、必要に応じ
て、再結晶によってＭ製することができる。アニオンＹ
−は、式■の塩の製造に用いる第四級化試薬に応じて、
ハライド、メチルスルフェート等であることができる。

次に式■の塩を塩基と反応させ、式■のメチレン化合物
を生成させる。

一般に、用いる塩基は水性塩基、例えば希釈水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムである。

生ずるメチレン化合物を普通の方法、例えば濾過または
抽出によって単離し、そして再結晶またはクロマトグラ
フィーによって精製する。

式■のメチレン化合物を、公知の化合物であるか、また
は公知の方法に従って製造し得る式■のピペリジン化合
物の等モル鼠と反応させ、式１′の化合物、即ち、Ｒ１
が水素である式Ｉの化合物を生成させる。この反応を低
級アルカノール、例えばメタノール、プロパツールまた
は更に好ましくはエタノール中にて室温乃至溶媒の還流
温度範囲、より好ましくは溶媒の還流温度で約１〜３６
時間行う、生ずる式１′の化合物を普通の方法、例えば
濾過または抽出によって単離し、そして再結晶またはク
ロマトグラフィーによって精製することができる。

必要に応じて、式Ｉ′の化合物をアルキル化またはアシ
ル化によって、Ｒ１が低級アルキルまたはアシルである
式ｌの化合物に転化することができる。この工程におい
て、非プロトン性媒質中の強塩基、例えばジメチルスル
ホキシド中のナトリウムメチルスルフィニルカルバニオ
ン、テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルア
ミドまたはテトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウム
で処理することによって式Ｉ′の化合物のアニオンを生
成させる。次にこのアニオンをアルキルまたはアシルハ
ライドで処理し、式■の化合物か得られ、このものを普
通の方法、例えば抽出またはυｊ過によって＃離し、そ
して再結晶またはクロマトグラフィーによってＭ’ｌｌ
Ｊする。この工程において、塩基２当量及びアルキル化
剤またはアシル化剤２当量を用いることによって、Ｒ１
及びＲ，が同一である式Ｉの化合物を生成させることが
できる。

上に示唆した如く１式■の化合物は公知の化合物である
か、或いは公知の方法に従って製造することができる。

式■の化合物の例は次のものである： １−フェニルー１．３．８−トリアザスピロ［５゜４］
デカン−４−オン； １−シクロへキシル−１，３，８−トリアザスピロ［４
，５］デカン−４−オン； １−フェニル−２−メチル−１，３，８−）リアザスピ
ロ［４，５］デカン−４−オン；１−ブチル−１，３，
８−トリアザスピロ［４゜５］デカン−４−オン；及び １−（４−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザス
ピロ［４，５］デカン−４−オン。

上に示唆した如く、式■の化合物は公知の化合物である
か、或いは公知の方法に従って！！造することができる
。更に詳細には、Ｒ２及びＲ３が一緒になって炭素原子
５〜８個の環を形成する式■の化合物は式Ｘ 式中、Ｒ２及びＲ１は上記の通りであり、そしてＲ７は
メチルまたはエチルである、の化合物を約−２０℃乃至
５℃の温度範囲、好ましくは０℃で強塩基、例えば水性
アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、好まし
くは水中の水酸化ナトリウム及び亜硝酸すｌ・リウムと
反応させることによって製造することができる。生ずる
式■の化合物を酸性化、続いて普通の分離法、例えば抽
出によって分離し、そして再結晶によって精製すること
ができる。

式■の化合物の例は次のものである： ２−ヒドロキシイミノー３−ペンタノン；２−ヒドロキ
シイミノ−２−ブタノン；及び２−ヒドロキシイミノシ
クロペンタノン。

式！の化合物は無機酸または有機酸によって酸付加塩を
生成する。かくて、該化合物は製薬学的に許容し得る有
機酸及び無機酸の双方によって、例えばハロゲン化水素
酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、及
び他の無機酸、例えば硫酸、硝酸、リン酸等、アルキル
−及びモノ−アリールスルホン酸、例えばエタンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、等、
他の有機酸、例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、シュウ
酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、アスコルビン酸
等によって製薬学的に許容し得る酸付加塩を生成する６
式１の化合物の製薬学的に許容し得ぬ酸付加塩を普通の
置換反応を介して製薬学的に許容し得る酸付加塩に転化
することができ、かくして、製薬学的に許容し得ぬアニ
オンを製薬学的に許容し得るアニオンと置換するか；或
いはまた製薬学的に許容し得ぬ酸付加塩を中和し、次に
かくして得られた遊離塩基を製薬学的に許容し得る酸付
加塩を生ずる試薬と反応させることによる。また酸付加
塩は水和物を生成することができる。

式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩は
ドーパミン受容体拮抗薬として有用な薬理学的活性を示
す、従って、該化合物は嘔気及び嘔吐の処置に対する制
吐剤として有用である。また式Ｉの化合物及びその製薬
学的に許容し得る酸付加塩は、公知の制吐剤と比較して
、中枢神経系副作用は比較的になく、末梢受容体部位で
もっばら作用を示す。また式■の化合物及びその製薬学
的に許容し得る酸付加塩は、嘔吐原的（ｅ…ｅｔｏｇｅ
ｎｉｃ）癌の化学治療剤、例えばシスプラチン（ｅｉｓ
ｐｌａｔｉｎ）を含めて、種々な薬剤によってもたらさ
れる嘔吐反応を阻止し得る。これらの活性を下記の方法
によって立証することができる。

下記のスピロベリドール（ｓｐｉｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）
結合試験は、試験管内で公知の制吐剤の特性であるドー
パミン受容体への結合における式Ｉの化合物の活性を示
すものである。

スビロベＩ　′−！　士論］い【 試験管内において式ｌの化合物によるドーパミン受容体
拮抗作用を１Ｈ−スピロベリドール結合アッセイによっ
て測定した。この試験において、ラットの条脳（ｓｔｒ
ｉａｔａｌ　ｂｒａｉｎ）ホモジネートをｓＨ−スピロ
ベリドール０．２ナノモル及び種々の濃度の試験化合物
の存在下において２０分間培養した。培養を速かに濾過
して止め、次に水冷したアッセイ緩衝剤（アスコルビン
酸０．１％の固定濃度、１２０　　ｍＭ　ＮａＣｌ、５
　　ｍＭ　ＫＣＩ、２ｔｎＭＣａＣＬ　　及び１ｍＭＭ
ｇＣ１ｚを含む５０　ｍＭ　　トリスペース−ＨＣｌ、
ｐＨ値７．７）２Ｘ５ａ＋１で洗浄した。式１の化合物
は第１表に示す活性を示した。特定の試験化合物のＩＣ
５ｏは、対照と比較して、ドーパミン受容体へのスピロ
ベリドールの結合を５０％抑制する試験化合物の濃度で
ある。

策土人 式■の化合物に対する試験管内における’Ｈ−スピロペ
リドール結合 に＋ 化合　ＲＩＲ２ＲＩ　　　　　Ｒ４Ｒ５Ｒｓ　　結合物
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
−−−ムーＩＣ５０ｎＭ Ｉａ　　ＨＣｌｌ３　　ＣＩｂＣＨｚ　　フェニル　　
　ｌＩ　　　ＩＩ　　Ｏ，０９５１ｂ　　Ｈ−Ｃ１１，
Ｃ１１２Ｃ１１２−フェニル　　　Ｃ１１，）！　　０
．９４Ｉｃ　　Ｈ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシ
ルＨＩ（０，５２Ｉｄ　　ＨＣＨ，Ｃ１ｌ、　　　　フ
ェニル　　　１１　　　ＨＯ，０７８Ｉｅ　　ＨＣＨ３
ＣＨ２ＣＨ３シクロヘキシルｌｌ　　　Ｉ　　Ｏ，０８
２１ｆ　　Ｈ−Ｃ）ＩｘＣＨ２ＣＨ２−フェニル　　　
ＨＩＩ　　Ｏ，３５第１表に示した如く、化合物Ｉａ〜
Ｉｆは試験管内において全て有効なドーパミン受容体拮
抗薬である。

更に下記の試験データは動物における式１の化合物の制
吐活性を立証するものである。試験の説明及び結果は次
の通りである； 嘔吐の可能な種においては、アポモルフインはケモリセ
ブター・トリガー・ゾーン（Ｃｈｅ鵠ｏｒｅｃｅｐｔｏ
ｒ　ｔｒｉｍｅｒ　ｚｏｎｅ）でそのドーパミンアゴニ
スト活性によって強い嘔吐剤である。イヌにおけるアポ
モルフイン−誘発嘔吐を阻止するためのドーパミン拮抗
神経弛緩剤の能力はそのヒトの制吐活性と相互間／ｙＰ
＋があり、かかる化合物は臨床的に有効な制吐剤である
。古典的神経弛緩剤はケモリセプタートリガー・ゾーン
及び中枢神経系内の双方でドーパミン受容体を遮断する
ために、中枢神経系副作用の高い影響範囲が制吐剤とし
てのその使用と関連する。ケモリセブター・トリガー・
ゾーンは機能的に脳血液関門の外側にあるために、中框
神経系に浸透せぬ制吐活性を有するドーパミン受容体拮
抗薬は中枢神経系副作用をもたぬ傾向がある。式■の化
合物は脳血液関門の外側の受容体でもっばら作用を示し
、そして制吐活性及び中枢神経系副作用間の広い分離を
示す。

イヌまたはヒトとは異なり、マウスは嘔吐不可能である
。しかしながら、十分に特徴ずけられた棒立ち反応（ｒ
ｅａｒｉｎｇ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）によって、マウスは
アポモルフインに反応する。マウスにおけるこのアポモ
ルフイン−誘発された棒立ちは敏感な種における嘔吐反
応と同一であり、嘔吐し得る動物における化学受容器引
金帯と同一部位でマウスにおける受容体占有を示す。Ｄ
−アンフェタミン機能亢進の遮断は中枢神経系ドーパミ
ン受容体の遮断をもたらす。従って、低い中枢神経系副
作用を有する有効な制吐剤は、Ｄ−アンフェタミン機能
先進を遮断するよりも低投薬量で、アポモルフイン−誘
発された棒立ちを遮断すべきである。マウスにおける抗
アポモルフイン棒立ち及び抗アンフエタミン機能冗進の
測定方法は次の通りである：抗アポモルフインまたは抗
り−アンフェタミン活性の測定は断食させた雄マウス（
生後４７〜５４日目）について行った。

特記したことを除いて、抗アポモルフイン棒立ち活動を
試験化合物の経口投与に続いて２時間、または試験化合
物の静脈内投与に続いて種々な間隔で測定した。アポモ
ルフイン１　ｒｓｇ／　ｋｇを、賦形剤として蒸留水を
用いて、静脈内に投与した６次にマウスを金網かごに別
個に入れた。アポモルフイン投与に次いで５〜１０分間
、マウスを棒立ち（かごの側面または上部に対して頭を
アーチ状に後部に曲げて前足で立つ）を監視した。この
期間中、３回よりも少なく棒立ちするマウスはアポモル
フインから保護されたものとみなす。

抗り−アンフェタミン活性は次の如くして測定した：１
個のかご当り３匹のマウス群を試験に対する約２４時間
プラスティクかごに入れた。試験化合物を投薬量当り６
匹のマウスに経口的または静脈内に投与し、賦形剤を１
２匹のマウスに与えた。投与に次いで直ちに、ベッドを
除去したそれぞれの最初のかごにマウスをもどした０次
にかごを電子式活動メータ（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　ａ
ｃｔｉｖｉｔｙ　ｍｅｔｅｒｓ）上に置いた。経口的に
投与した試験化合物に対しては１時間の間隔で、または
静脈内に投与した試験化合物に対しては種々な間隔で、
試験化合物−処置したマウス及び賦形剤−処置した６匹
のマウスに経口的に硫酸Ｄ−アンフェタミン１０ｍｇ／
ｋｇを与えた。残り６匹の賦形剤−処置したマウスに硫
酸Ｄ−アンフェタミンに対する賦形剤、蒸留水を経口的
に与えた。０　、２　ｍｌ　／　ｋｇの一定投与容量を
用いた。投与後、マウスをその最初のかごにもどし、投
与期間後、１０〜７０分間運動活動を監視した６合計６
機の活動メータを同時に用いた。各メータに、各々示し
た投薬量マウス、賦形剤−硫酸Ｄ−アンフェタミン群ま
たは賦形剤−賦形剤群からなる３匹の２組を入れた６機
能亢進の％抑制を、０％抑制として活動メータにおいて
測定された如き賦形剤−Ｄ−アンフェタミン活性レベル
及び１００％抑制として活動メータにおいて測定された
如き賦形剤−賦形剤活性レベルを用いて計算した。

アポモルフイン棒立ちに対するＥＤ、。は、処置したマ
ウスの５０％がアポモルフインから保護される投薬量で
ある。ＥＤ、。投薬量を測定しなかった場合、１０ｍｇ
／ｋｇの静脈内投与でアポモルフイン棒立ちから保護さ
れた動物の百分率を測定した。

Ｄ−アンフェタミン機能亢進に対するＥＤ、。は、かく
して処置したマウスが機能゛亢進の５０％抑制を有する
投薬量である。

式１の化合物を経口的に投与して、アポモルフイン棒立
ち及びＤ−アンフェタミン機能亢進試験にＪ３ける式Ｉ
の化合物に対する結果を下記の第■表に示した。第■表
中の試験結果は、化合物１ｄ〜川ｅが経口投与によって
アポモルフイン棒立らの拮抗薬として活性であり、アン
フェタミン拮抗作用試験において弱い中枢神経系活性を
示すことを説明している。かくして、化合物［ｄ〜Ｉｅ
は、これらのものが経口投与による制吐剤として有用で
あることを示す活性輪郭を示している。

式Ｉの化合物を静脈内投与した際のアポモルフイン棒立
ち及びＤ−アンフエタ、ミン機能冗進試験における式■
の化合物に対する結果を以下の第■表に示した。第■表
中の試験結果は、化合物１ａ〜Ｉｅが静脈内投与によっ
てアポモルフイン棒立ちの拮抗薬として活性であり、そ
して試験した場合、アンフェタミン拮抗作用試験におい
て弱い中枢神経系活性を示すことを説明している。かく
して、化合物１ａ〜■ｅは、これらのものが静脈内投与
による制吐剤として有用であることを示す活性プロフィ
ールを示している。

制吐試験において本発明の化合物Ｉｆの追加試験を以下
に述べる。

イヌにお（る　アポモルフイン督吐 体重約１５に８を有する雌ビーグル犬を用いた。

全てのイヌは、アポモルフイン・ＨＣｌ０．１ｍｇ／ｋ
ｇを皮下的に首に注射後、６０分間に少なくとも４回嘔
吐することをすでに示した。各イヌを１４日間隔で用い
た。３種の薬剤期間をアポモルフイン対照期間で追跡し
た。

５％アラビアゴムに懸濁させた化合物Ｉｆを、投薬量当
り少なくとも４匹のイヌに経口的摂食によって、異なる
投薬レベルで投与した。１時間後、アポモルフイン・Ｈ
Ｃｌ　　０．１ｍｇ／ｋｇを皮下注射し、嘔吐について
更に１時間イヌを監視した。制吐効果を、与えた投薬レ
ベルで、１時間の監視期間中に嘔吐せぬ動物の割合とし
て測定した。Ｆ、　Ｄ５゜は与えた投薬レベルで１時間
の監視期間中、動物の５０％が嘔吐しない投薬量である
。

化合物Ｉｆはこの試験において０．７５１１＋ｇ／ｋｇ
経［］の制吐Ｆ、Ｄ５．を有していた。同一試験におい
て、公知の制吐剤である参照化合物トムペリトンは０　
、２　ｓｇ　／　ｋｌ（経口のＥＤ、。を有していた。

工ｊ　４．：８＋土１ｕｌｌＵＷ旺預−副作用傾向を評
価するために、ピーグル犬を用いた。投与前に、イヌを
約１８時間断食させた。１投与をゼラチンカプセルによ
って経口的に行った。

投与に続いて、イヌを異常徴候について１５及び３０分
、並びに１．２．３．４．５及び６時間監視した。化合
物Ｉｆを１　ｗａｇ　／　ｋｇの投薬量で最初に経口的
に、次に１日後、ｌｏｎｇ／ｋｇの投薬量で経口的に投
与した。投与に続いて、経験のある観察者がこれらのイ
ヌを６時間監視した１行動または運動調整において認め
られるひどい変化をもたらす投薬レベルや他の異常な徴
候も見られなかった。

土又図ａ旦ｌＬシスプＬ九乙１喝 更に化合物１ｆの制吐活性を、イヌにおけるシスプラチ
ン嘔吐を阻止するその活性を示すことによって立証した
。方法は次の通りである：評価に際して、雄雌各６匹の
ピーグル犬を用いた。３匹のイヌを毎日処理した。各イ
ヌに塩水−偽薬、３０ｍＡ静脈内；化合物Ｉｆ、ＬｏＩ
１ｇ／ｋｇ静脈内；またはトムペリトン、１０＋ｇ／ｋ
ｇ静脈内のいずれかを与えた。化合物１ｆを注入用の温
無菌水に溶解した。トムペリトンを酢酸に溶解し、岨値
を２Ｎ　ＮａＯＨで調節した。双方の薬剤を無菌水で注
入容量３０−に希釈した。処置剤を３０分ｋｍ（ｎ＝３
）または６０分間（ｎ＝９）にわたって注入した。処置
して１５分後、プラチノール３（Ｐｌａｔｉｎｏｌ’）
　［注射用のシスプラチン・ブリストール・ラボラトリ
イヌ（Ｂｒｉｓｔｏｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）］
３　ｍｇ　／　ｋｇを静脈内投与し、嘔吐活動を６時間
監視した。無菌水に溶解したシスプラチン１−ｇ／鋤ｌ
を１０分間にわたって注入した。各処置を体重のそろっ
た雄雌各２匹のイヌに対して行った。

イヌに処置の１時間前に、水で湿らせたドッグフード２
０９／ｋｇを与えた。監視期間中、嘔吐エピソード（ｅ
ｐｉｓｏｄｅｓ　）の開始期、回数及びひどさ、並びに
全ての異常な行動活動を記録した。

嘔吐活動の統計的評価を対のないデータに対して、スチ
ューデンツーｔ　（Ｓｔｕｄｅｎｔ’５−ｔ）試験を用
いて行った。

第■表に示した如く、対照と比較して嘔吐の顕著な（約
６６％）抑制が化合物Ｉｆによって認められた。これと
対比して、トムペリトンは対照から顕著に異ならなかっ
た。かくして、化合物Ｉｆはイヌにおけるアポモルフイ
ン及びシスプラチン嘔吐の双方に対して有効であるが、
一方、トムペリトンはイヌにおけるアポモルフイン嘔吐
に対してのみ有効であることにおいて、化合物（ｆはト
ムペリトンとは異ならていた。

式■の化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加塩
を当該分野においてよく知られた方法によって投与する
ことができる。かくして、式１の化合物またはその製薬
学的に許容し得る酸付加塩を単独で、または他の製薬学
的薬剤、例えば癌に対する化学治療剤と共に経口的、非
経口的または肛門郡部に投与することができる。経口投
与するために、式Ｉの化合物を例えばタルク、殿粉、ミ
ルク、糖または他の成分、即ち、製薬学的に許容し得る
担体との配合物において錠剤、カプセル剤の形態で、或
いは例えば糖並びに他の甘味剤、風味剤、着色剤、シッ
クナー及び他の製薬学的に許容し得る賦形剤との配合物
において水溶液、懸濁液、エリキシルまたは水性アルコ
ール溶液の形態で投与することができる。非経口投与す
るために、式１の化合物を溶液または懸濁液、例えばこ
の投与方法に対して普通の賦形剤及び担体を用いて、水
性または落花生油溶液または懸濁液として投与すること
ができる。

本発明の実施に際して、式■の化合物またはその製薬学
的に許容し得る酸付加塩の投薬量は投与する特定の式１
の化合物または塩の活性効力及び持続期間、投与径路、
並びに症状の重さ、処置する患者の年齢等に依存するで
あろう１本発明を実施する際に意図的に用いる式Ｉの化
合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加塩の投薬量
は、単一投薬量としてまたは分割した投薬量において、
約０．３５ｍｇ／ｋｇ〜２０＋ｇ／ｋｇ／日、好ましく
は約０．７５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で
ある。

以下の実施例は本発明を更に説明するものである。特記
せぬ限り、全ての温度は℃で示す。

実施例１ １．２−シクロベンタンジ　ン−２−シムの乳炭 水＜５５０ｍＡ）中の２−オキソシクロペンタンカルボ
ン酸エチル（９３，６Ｆ　、０．６０モル）及び水酸化
ナトリウム（２６，４Ｆ　、０．６６モル）の混合物を
、水（１５０ｍＮ）中の亜硝酸ナトリウム（４５，５＆
　、０．６６モル）の溶液の添加中、水浴中で撹拌した
。添加後、濁った混合物を、透明になるまで、室温で４
８時間撹拌した。混合物を２０％ＨＣＩで比値５の酸性
にし、ジクロロメタン（５Ｘ３００ｄ）で抽出した。水
相を真空下にて初期容量の約にに濃縮し、ジクロロメタ
ン（２Ｘ１００ｅＮ）で再抽出した６合液した抽出液を
塩水で洗浄し、乾燥しく　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　、
そして濃縮し、低融点の固体（４４，４，？）として表
題の化合物を得た。一部を石油エーテルから再結晶させ
、結晶性の表題化合物を得た：融点６８−７０℃；　Ｉ
Ｒ（ＣＨＣ１３）３５８０．３２８０（ＯＨ）　　　、
　　１　７４４　　　（Ｃ＝Ｏ）　　　、　　１　６４
０ｃｍ−’（Ｃ＝Ｎ）；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌｚ　　２．
０６　（ｍ、２、ＣＨ２）　、２．５０　（ｔ、２、Ｊ
＝７　　Ｈｚ、ＣＨｚ）　、２．８４　（ｔ、２、Ｊ＝
７　　Ｈｚ）、９゜１（ｂｒｓ、１、ＯＨ）　。

実施例２ ７０％酢酸（２５０ｍｊｌ）中の１．２−シクロペンタ
ン−２−オキシム＜２５．０１．０．２２モル）及び１
，３−シクロヘキサンジオン（２５，０１，０，２２モ
ル）の機械的に撹拌された溶液に、亜鉛末＜４３．０１
．０．６６グラム原子）を約５１づつ（適度に発熱）３
０分間にわたって加えた。

添加後、混合物を還流下で２時間加熱し、次に室温に冷
却した。溶液を過剰量の亜鉛からデカンテーションし、
そして氷水（２５０＋Ｊ）に注いだ。

混合物をジクロロメタン（ＩＸ２００ｍｊｌ、２Ｘ１０
０ｍｌｌ）で抽出し、合液した抽出液を飽和重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄して中性にし、次に塩水で洗浄し、そ
して乾燥しな（ＮａｚＳＯ＜）−この溶液を初期容量の
約にに濃縮し、その際に、淡黄褐色固体として表題化合
物（８，３７）が分離した：融点２３６〜２３８℃（酢
酸エチルから再結晶した）；　ＩＲ（ＫＢｒ）３２１０
　（ＮＨ）、１６２０ｃｃｍ−’（Ｃ＝Ｏン　；　　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩ　　、）　　δ　２．０７（ｍ、２、Ｃ
Ｈｚ）、２．３０　２．９０　（ｔｎ、１０　、　　Ｃ
Ｈ，）　、　　１０．１７（ｂｒ　　　　ｓ　　、　　
１　　、　　ＮＨ）。

Ｍ　Ｓ　ｍ１オー１７５　（Ｍ　”　）−元素分析；Ｃ
，、Ｈ，。

ＮＯに対する計算値：Ｃ１７５，４０：Ｈ−７，４８；
Ｎ、７．９９．実測値；Ｃ１７５，３６；Ｈ。

７．３８７Ｎ、７．８４゜ 実施例３ エタノール（１４０ｍｊｔ）中のへキサヒドロ−４Ｈ−
シクロペント［ｂ］インドル−８　（８）１）−オン＜
７．０９．０．０４モル）、ジメチルアミン塩酸塩（４
，８８ｊ　、’０．０６モル）及びバラホルムアルデヒ
ド（１，８ｊ、０．０６モル）の混合物を還流下で１８
時間加熱した０次に溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上
で（乾燥カラム）、クロロホルム９０部、メタノール３
０部、水１０部及び酢酸６部（容址部）を浸盪して製造
した混合物の有機相で溶離しながらクロマトグラフィー
にかけた。

生成物を含む溶離フラクションをプールし、重炭酸ナト
リウム溶液及び塩水で洗浄し、乾燥しくＮａ、ＳＯ，）
、そして蒸発させ、白色固体（３，’ｌ）として表題化
合物を得た：融点１６４〜１６５℃（エタノールから再
結晶した）；Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１ｚ）３４６０．３２７５
　（ＮＨ）及び１６２０（至）−１（Ｃ＝Ｃ）；　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）２．２４　（８，６、Ｎ　（ＣＨ２）
　２）及び８．５６　（ｂｒ　　ｓ、１、Ｎ）Ｉ）；Ｍ
Ｓ　ｍ／ｅ　　２３２　（Ｍ”）、この化合物をエタノ
ール中のＨＣＩによって塩酸塩５８ＣＩに転化した：融
点２０７〜２０８℃（エタノールから再結晶した）。元
素分析、Ｃ，、Ｈ，。Ｎ２０゜ＨＣＩに対する計算値：
Ｃ１６２，５６，Ｎ１７゜８８：Ｎ、１０．４２．実測
値；Ｃ１６２，１４゜１１．７．８０．Ｎ、１０．３０
゜ 実施例４ 臭化メチルをクロロホルム（１００ｍｊｉ）中の１゜２
．３．５．６．７−へキサヒドロ−７−（ジメチルアミ
ノメチル）−４８−シクロペント［ｂ］インドル−８（
８Ｈ）−オン（４，１１，１７，５ミリモル）の溶液に
、２０℃以下の温度を保持するために時々冷却しながら
、更に沈殿が生じなくなるまで（２０分間）吹き込んだ
、白色懸濁液を２０分間撹拌し、沢過し、表題化合物の
メチルブロマイド塩５．０２を得た。この第四級塩３．
５１　　（１０，６ミリモル）を水（３０Ｉｌｔｔ）に
溶解１．．０〜５℃にて２Ｎ水酸化ナトリウム（１０，
５ｍ１）で処理した。混合物を３０分間撹拌し、表題化
合物の沈殿物をＰ別し、水で洗浄し、エタノールから再
結晶させ、白色固体として表題化合物（０，９５２）を
得た二融点２１４−２１５℃：ＩＲ（ＫＢｒ）３２０５
．３１６０　、（ＮＨ）　、１６４８（Ｃ＝Ｃ）　、１
５８７ｃｉ＋−’　（Ｃ＝Ｃ）；　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３
）８２．４０　２．８０　（ｍ、１ｏ、ＣＨ，）　、５
．３７及び５．９８（２ｄ、２、＝ＣＨｚ）；９．９６
　（ｂｒ　　ｓ、１、ＮＨ）、ＭＳ匹ムｅ　　１８７（
Ｍ”＋、元素分析：　ＣＩＨＩＮＮ　Ｏニ対する計算値
：Ｃ１７６，９８；Ｎ１７．００；Ｎ、７．４８．実測
値：Ｃ１７６，７０；Ｎ１６．９８；Ｎ、７．４５゜ 実施例５ しユニとｊ工Ｌ７−へキ　ヒドロ−７−４ンの製造 エタノール（９０ｚＮ）中の実施例４による目的生成物
（３，０ｇ、１６．０ミリモル）及び１−フェニル−１
，３，８−）−リアザスビル［４，５コデカン−４−オ
ン（３，７ｇ、１６．０ミリモル）の混合物を還流下で
２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル
上で（乾燥カラム）、ＣＨＣｌ２９０部、ＣＨ，０Ｈ３
０部、Ｈ２Ｏ１０部及び酢酸６部を振盪して製造した混
合物の有機相で溶離しながらクロマトグラフィーにかけ
た。

フラクションを希釈ＮＨ，ＯＨで洗浄し、乾燥しくＮａ
２５Ｏ１）、そして蒸発させた。クロマトグラフィーに
かけた生成物をエタノールから結晶させ、白色固体とし
て表題化合物３．３５ｇを得なニ一点２１２−２１３°
Ｃ；　ＩＲ（ＫＢｒ）３２４０（ＮＨ，ＯＨ）、１７１
３　（Ｃ＝０）及び１６２８ｃ１−’　（Ｃ＝Ｃ）；　
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋ＤＭＳＯ）　　　１．５０−３．
１０　　　（ｍ　　、　　２１　　、　　ＣＨ２）　　
、　　４　　。

６８（ｓ、２、ＣＨ２）、６．７０　７．４０　（ｍ、
５、芳香族）　、７．７０　（ｓ、１、ＮＨ）、及び９
．７７　（ｓ、１．ＮＨ）；ＭＳ　　ｍ／ｅ　　２４４
．１８７、元素分析：ＣｚｓＨ＝。Ｎ、Ｏ□に対する計
算値：Ｃ２７１，７４，Ｎ１７．２３；Ｎ、１３．３９
、実測値：Ｃ１７１，４９；Ｎ１７．２９；Ｎ、１３．
１８゜ 遊離塩基をエタノール性ＨＣＩで処理し１表題化合物の
塩酸塩を得た：融点２５２〜２５３°Ｃ（分解）０元素
分析：Ｃｘ５Ｈｓ。Ｎ４０２．　ＨＣ］に対する計算値
：Ｃ１６５，９９：Ｎ１６．８７．Ｎ、１２．３１　、
ＣＩ、７．７９．実測値：Ｃ１６５゜６０；Ｎ１６．８
９．Ｎ、１２．１８．Ｃ１，７゜７７゜ 実施例６ ｂ　インドル−８８Ｈ）−ン哨導　　び他−の買　され
たピペリジノメチルインドロンの　造エタノール中の式
■の化合物及び式■の置換されたピペリジン誘導体の等
モル量の混合物を還流下で２０〜２４時間加熱した。溶
媒を除去し、残渣をシリカゲル（乾燥カラム）上で、Ｃ
ＨＣｌ。

９０部、ＣＨ３０Ｈ３０部、０２０１０部及び酢酸６部
を振盪して製造した混合物の有機相で溶離しながらクロ
マトグラフィーにかけた。フラクションを希釈ＮＨ，Ｏ
Ｈで洗浄し、乾燥しくＮａ、５０４）、そして蒸発させ
た。残渣をエタノールから結晶させ、所望の置換された
１、２，３．５．６゜７−ヘキセヒドロ−７−［置換さ
れたピペリジニルメチル］−４Ｈ−シクロペント［ｂ］
インドル−８　（８Ｈ）−オン誘導体及び他の置換され
たピペリジノメチルインドロンを得た。

一般的方法に従って、下記の同族体を製造した。

Ａ、エタノール中の３−エチル−２−メチル−５−メチ
レン−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル
−４−オン１．９２及び１−フェニル−１，３，８−）
リアザスビル［４，５］−デカン−４−オン２，３Ｉか
ら、８−［（３−エチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−２−メチル−４−オキソ−１Ｈ−インドル−５−イ
ル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−）リアザス
ピロ［４゜５］−デカン−４−オン１．５Ｉが得られた
、融点２０５〜２０７℃。

Ｂ、エタノール中の実施例４の生成物１．７２及び２−
メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［
４，５］デカン−４−オン２．２３１から、８　　［（
１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−８−
オキソヒドロペント［ｂ］インドル−７−イル）メチル
］−２−メチルー１−フェニル−１，３，８−）リアザ
スピロ［４，５］デカン−４−オン１．３１が得られた
、融点２３４〜２３６℃。

Ｃ１実施例４の生成物１．８７ｊｌ及び１−シクロへキ
シル−１，３，８−トリアザスピロ［，４，５］デカン
−４−オン２．３１から、８−［（１，２゜３．４．５
．６．７．８−オクタヒドロ−８−オキソシクロベント
［ｂ］インドル−７−イル）メチル］−１−シクロへキ
シル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−
４−オン１．３２が得られた、融点２１１〜２１４℃。

Ｄ、３−エチル−２−メチル−５−メチレン＝４．５．
６．７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−４−オン１４
９２及び１−シクロへキシル−１，３゜８−トリアザス
ピロ［４，５］デカン−４−オン２．３７２から、８−
　［（３−エチル−４，５，６・。

７−テトラヒドロ−２−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イ
ンドル−５−イル）メチル〕−１−シクロへキシル−１
，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２．０２が得られた、融点２１７〜２１９℃。

Ｅ、２．３−ジメチル−５−メチレン−４，５゜６．７
−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−インドル−４−オン１．７５
２及び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４
，５］デカン−４−オン２．３２から、８−［４，５，
６，７−テトラヒドロ−（２，３−ジメチル−４−オキ
ソ−１Ｈ−インドル−５−イル）メチル〕−１−フェニ
ル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４
−オン１．１４２が得られた、融点２２０〜２２２℃。

実施例７ ２−ヒドロキシイミノシクロペンタノンの、造機械的撹
拌機及びアルゴン導入口を備えた容量３１のフラスコ中
に、水１．ＯＲ中の水酸化すトリウムペレット７０．５
１　　（１，７６モル）の溶液を入れた。この溶液を水
浴中で冷却し、エチル２−シクロペンタノン力ルポキシ
レート２５０２（１，６０モル）を１回に加えた。混合
物を撹拌し、水０．６１中の亜硝酸ナトリウム１２１．
．５１（１，７６モル）の溶液を約２０分間にわたって
滴下した。添加後、水浴を除去し、混合物を室温で４日
間撹拌した。この期間終了時に、混合物をエーテル２Ｘ
２００ｓｊｌで抽出した。水層を州値３になるまで、２
ＮＨＣ１約０．９２で酸性にした。

・次に混合物をエーテル３Ｘ３００ｍｌで抽出し、塩化
ナトリウムで飽和し、更にエーテル５ｘ３００Ｉｌで抽
出した０合液した抽出液をＮａ、Ｓｏ、上で乾燥し、３
５℃にて回転蒸発機で蒸発させ、淡黄色油として、２−
ヒドロキシイミノシクロペンタノン合計１２４．ｏｊ　
　（６８，５％）が得られ、このものは冷凍庫中に放置
した際に結晶化した。沸点３０〜６０℃の石油エーテル
から再結晶させた試料は融点６８〜７０℃を有していた
。

実施例８ ７０％水性酢酸４３５ｍｊｌ中の１．３−シクロヘキサ
ンジオン２７．６１　　（０，２５モル）及び粗製の２
−ヒドロキシイミノシクロペンタノン２７゜６．９　　
（０，２４４モル）の溶液に、亜鉛末４７．６１　　（
０，７３グラム原子）を約５２づつ加えた。

反応は発熱的であったが、しかし、還流にはいたらなか
った。混合物をアルゴン下にて８０〜８５°Ｃに２時間
加熱し、氷水１．３１に注ぎ、塩化メチレン３Ｘ３００
−で抽出した。塩化メチレン抽出液を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液３Ｘ５００−で洗浄して中性にし、Ｎａ、ＳＯ
，上で乾燥し、５０℃にて回転蒸発機で濃縮した。

溶媒の約７０％を除去した後、溶液から表題化合物が沈
澱し、このものをｒ過によって捕集し、塩化メチレンで
すすぎ、灰色がかった白色固体として表題化合物９．６
Ｉ　（２２，４％）を得た。酢酸エチルから再結晶させ
た試料は２３６〜２３８℃の融点を有していた。

実施例９ エタノール２８０＋ｅｊｔ中の実施例８の生成物１４．
。

０１　　（０，０８モル）、ジメチルアミン塩酸塩９゜
９６９　　（０，１２モル）及びバラホルムアルデヒド
７．２ｊｌ　　（０，２４モル）の溶液を還流下で加熱
し、そして機械的に２０時間撹拌した。溶媒を３５℃に
て回転蒸発機で除去した。残渣は実施例８の未反応生成
物、所望の表題化合物及び、薄層クロマトグラフィーに
よってエトキシメチル置換された化合物として同定され
た第３成分を示した。

残渣をシリカゲル（乾燥カラム）上で、ＣＨＣｌ３９０
部、ＣＨ，ＯＨ３０部、８２０１０部及び酢＆２６部を
浸盪して製造した混合物の低部相で溶離しながらクロマ
トグラフィーにかけた。出発ゲトン及びエトキシメチル
置換された化合物を含むフラクションを最初に溶離した
０表題化合物を含むフラクションを１０％ＮＨ，ＯＩ（
で洗浄し、ＮａｚＳＯ１上で乾燥し、回転蒸発機で濃縮
し、灰色がかった白色固体として表題化合物６．１　　
（３６％）を得た。エタノールから再結晶させた試料は
１６５〜１６６℃の融点を有していた。

実施例９ａ 別法として、表題化合物を、実施例９の方法に従い、溶
媒を回転蒸発機で蒸発する工程を経て製造した。生じた
反応混合物を２ＮＨＣ１で処理し、次いで実施例８の未
反応生成物を塩化メチレンで抽出した。この酸溶液を加
温し、２Ｎ　ＮａＯＨで塩基性にし、表題化合物を沈澱
させた。

実施例１０、 クロロポルム３００＋ａ７１中の実施例９の表題化合物
２０．７２　　＜０．０８９モル）の溶液を水浴中で冷
却し、臭化メチルガスを３０分間吹き込んだ。

更に沈殿物の生成が見えなくなった後、混合物を０℃で
１時間撹拌し、そしてｒ過した。固体のメチルブロマイ
ド塩を２５℃／１．０−で一夜乾燥し、白色固体として
表題化合物２７．２１　　（９３゜３％）を得た。

実施例１１ 水３７５ｍｊ巾の実施例１０の粗製の表題化合物２７．
２２　（０，８３モル）の水浴中で機械的に撹拌された
懸濁液に、滴下ロー１・を介して２Ｎ　ＮａＯＨ溶液８
（１／ｌ（１，６モル）を加えた。添加終了後、混合物
を水浴中で１時間撹拌し、そして濾過した０表題化合物
のフィルターケーキを９：１塩化メチレン：メタノール
５００ｗｊｌに溶解した。

有機相をＮａ、ＳＯｓ上で乾燥し、濃縮して黄色固体を
得た。湿った固体を２５℃／１．０ｍで乾燥し、表題化
合物１２．９５１　（８３，５％）を得た。

エタノールから再結晶させた試料は２１４〜２１５℃の
融点を有していた。

実施例１２ エタノール１５０−中の実施例１１の表題化合物６．０
１　　（０，０３２モル）及び１−フェニル−１，３，
８−）リアザスビル［４，５］デカン−４−オン７．４
５”ｊ　　（０，０３２モル）の混合物をアルゴン下に
て還流下で４８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を
シリカゲル（乾燥カラム）上で、ＣＨＣｌ３９０部、（
ｊ（３０８３０部、ＨｚＯ１０部及び酢酸６部を浸盪し
て製造した混合物の低部相で溶離しながらクロマトグラ
フィーにかけた６表題化合物の遊離塩基を含むフラクシ
ョンを３５〜５０℃にて回転蒸発機で濃縮した。残渣を
塩化メチレン５００＋ａｊｌに溶解し、氷冷した１：ｌ
ＮＨ４ＯＨ：　Ｈ２Ｏで比値１０〜１１に中和した。

層を分離し、有機相をＮ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥し
、そして濃縮した。残った固体を熱エタノールで洗浄し
、そして濾過した。エタノールから再結晶させた遊離塩
基の試料は１８３〜１８５℃の融点を有していた。ＨＣ
ｌ塩を製造するために、フィルターケーキをエタノール
１００慟ｊ４こ懸濁させ、エーテル中の５ＮＨＣ１約１
０−で処理した。この溶液を濃縮し、放冷し、表題化合
物の塩酸塩が沈殿した。２つの収穫物を捕集し、１００
℃／１．〇−で一夜乾燥した後、表題化合物の塩酸塩合
計５゜８５２を得た。

調整物の実施例において、化合物は次の通りである： 化合物１ｆは１．２．３．５．６．７−へキサヒドロ−
７−［（４−オキソ−１−フェニル−１，３゜８−トリ
アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）メチル］−４
８−シクロベン）−［ｂ］インドル−８　（８Ｈ）−オ
ンである。

化合物１ａは８−　［（３−エチル−４，５，６。

７−テトラヒドロ−２−メチル−４−オキソ−１Ｆ■−
インドル−５−イル）メチル］−１−フェニル−１，３
，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オンであ
る。

化合物１ｂは８−　［（１，２，３，４，５，６，７゜
８−オクタヒドロ−８−オキシクロベント［ｂ］インド
ル−７−イル）メチル］−２−メチルー１−フェニル−
１，３，８−１リアザスピロ［４，５］デカン−４−オ
ンである。

ｆヒ合物１ｃは８−　［（１，２，３，４，５，６，７
゜８−オクタヒドロ−８−オキソシクロベント［ｂ］イ
ンドル−７−イル）メチル］−１−シクロヘキシル−１
，３，８−）リアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
である。

化合物［ｄは８−　［４，５，６，７−テトラヒドロー
（２，３−ジメチル−４−オキソ−１Ｈ−インドル−５
−イル）メチル］−１−フェニル−１゜３．８−１リア
ザスピロ［４，５］デカン−４−オンである。

化合物１ｅは８−　［（３−エチル−４，５，６。

７−テトラしドロー２−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イ
ンドル−５−イル）メチル］−１−シクロへキシル−１
，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
である。

実施例１３ 非経口用調製物 （静脈内及び筋肉内使用のため） １、化合物■「本　　　　　　　　　　２．０１１０．
Ｏｉ＋９２、プロピレングリコ−１し本草　　　１００
ａｇ５１００ａ車本３、エムルフォール（Ｅｍｕｌｐｈ
ｏｒ）１１０ｍｇ５０ｉｇ’嵩４、注射用の水、ｌａｄ
にするために十分な層　十分な層■一方韮一： １）項２及び３を注射用の水に溶解した。

２）工程１による溶液に項１を加え、そして溶解または
懸濁させた。

３）希釈水酸化ナトリウムまたは塩酸を用いて開鎖を調
節した０本本本 ４）得られたものに注射用の水を加えた。

５）溶液を適当な容器に充填した。

車　また調製物を化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ及びＩ
ｅに適用することもできた。

草本　溶媒または溶解剤、例えばポリエチレングリコー
ル、アルコール、ジメチルアセトアミド、グリセリン、
ポビドン、レシチン、ソルビタンモノオレート及びトリ
オレエート、ポリソルベート２０または８０を組合せ、
または単独で用い、適当な溶解及び安定化を達成するこ
とができる。

富本本緩衝剤、例えばクエン酸塩、酢酸塩またはリン酸
塩を適当な安定化のなめに配合することができる。

実施例１４ 錠剤調製物（乾式造粒） ”Ｌ　　　　　　　　　　　　　　　−１Ｕ緩肚−１、
化合物Ｉｆ本　　　　　　　　　２ｍｇ　　　２０ｘｇ
２、殿粉　　　　　　　　　　　　２０ＪＩＩＩ４（ｈ
ｇ３、　アビセル（＾ｖｉｃｅｌ）　　　　　　　４０
１１ｇ　　　８０Ｍｇ４、　ラクトース　　　　　　　
　　１３７ｚｙ　　　２７ｈｇ５、ステアリン酸マグネ
シウム　　ＩＢ　　　　２ｍｙ２００＋ｗｙ　　　４０
０Ｂ 設巌友Ｌ： １）項３及び４を適当なブレングー中で混合した。

２）工程１による混合物に化合物Ｉｆを加え、そして混
合した。

３）工程２による混合物に項２を加え、そして混合した
。

４）工程３による混合物に項５を加え、そして混合した
。

５）顆粒を適当な錠剤プレス上で圧縮した。

＊　また調製物を化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ及びＩ
ｅに適用することもできる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＿１は水素、低級アルキルまたはアシルであり
   ；Ｒ＿２及びＲ＿３は独立して、低級アルキル、アラル
   キルまたはアルケニルであるか、或いはＲ＿２及びＲ＿
   ３は一緒になって炭素原子５〜８個の環を形成し；Ｒ＿
   ４はフェニル置換されたフェニル、シクロヘキシル、置
   換されたシクロヘキシル、シクロペンチル、置換された
   シクロペンチル、シクロヘプチルまたは置換されたシク
   ロヘプチルであり；Ｒ＿５は水素または低級アルキルで
   あり；Ｒ＿６は水素、低級アルキルまたはアシルである
   、 の化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２、Ｒ＿５及びＲ＿６が各々水素である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿２及びＲ＿３が一緒になって炭素原子５個の環
   を形成し、そしてＲ＿４がフェニルである特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。 ４、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−７−［（
   ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピ
   ロ［４，５］デカン−８−イル）メチル］−４−シクロ
   ペント［ｂ］インドル−８（８Ｈ）−オンまたはその製
   薬学的に許容し得る酸付加塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ５、８−［（３−エチル−４，５，６，７−テトラヒド
   ロ−２−メチル−４−オキソ−１Ｈ−インドル−５−イ
   ル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザス
   ピロ［４，５］デカン−４−オンまたはその製薬学的に
   許容し得る酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ６、８−［４，５，６，７−テトラヒドロ−（２，３−
   ジメチル−４−オキソ−１Ｈ−インドル−５−イル）メ
   チル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［
   ４，５］デカン−４−オンまたはその製薬学的に許容し
   得る酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の如き化
   合物。 ７、治療的活性物質として用いるための特許請求の範囲
   第１〜６項のいずれかに記載した化合物。 ８、制吐剤として用いるための特許請求の範囲第１〜６
   項のいずれかに記載した化合物。 ９、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中、Ｒ＿２及びＲ＿３は特許請求の範囲第１項に定義
   した通りである、 の化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６は特許請求の範囲第１
   項に定義した通りである、 の化合物と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） 式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、及びＲ＿６は
   特許請求の範囲第１項に定義した通りである、の化合物
   を生成させ、必要に応じて、式 I ′の化合物をアルキ
   ル化またはアシル化に付し、そして／または必要に応じ
   て、生ずる遊離塩基を製薬学的に許容し得る酸付加塩に
   転化することを特徴とする特許請求の範囲第１〜６項の
   いずれかに記載した化合物の製造方法。 １０、特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載した
   化合物及び治療的に不活性な担体を含有する製薬学的組
   成物。 １１、特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載した
   化合物及び治療的に不活性な担体を含有する制吐剤組成
   物。 １２、病気の抑制または予防における特許請求の範囲第
   １〜６項のいずれかに記載した化合物の使用。 １３、嘔気及び嘔吐の抑制または予防において特許請求
   の範囲第１〜６項のいずれかに記載した化合物の使用。 １４、制吐剤の製薬学的組成物の製造における特許請求
   の範囲第１〜６項のいずれかに記載した化合物の使用。 １５、特許請求の範囲第９項記載の方法または明らかに
   その化学的に同等の方法で製造した特許請求の範囲第１
   〜６項のいずれかに記載した化合物。