JPS63133051A

JPS63133051A - 配列分析法及び装置

Info

Publication number: JPS63133051A
Application number: JP62280836A
Authority: JP
Inventors: マーティン・フランシス・フィンラン; マイケル・アンソニー・ワーバートン・ブラディー
Original assignee: Amersham International PLC
Current assignee: GE Healthcare Ltd
Priority date: 1986-11-06
Filing date: 1987-11-06
Publication date: 1988-06-04
Also published as: GB8626575D0; EP0268406A2; EP0268406A3; AU8082287A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は配列分析技術特に生化学配列分析法及び装置に
関する。

背景巨大分子、例えばＤＮＡ等の核酸の配列分析では、一般
に生化学的に断片化した後、ゲル電気泳動をかける。そ
して、配列検出のため、ゲルを放射線写真フィルム（ａ
ｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ　ｆｉｌｍ）に写して
２次元の像を得、この像から個々のヌクレチオド塩基を
読み取る。巨大分子の断片化技術として２つの方法が主
に使用されている。ひとつはマクサムギルバート法で、
この方法では化学物質を２段階に分けて加えることでＤ
ＮＡ分子を切断する。もうひとつはサンガー法であり、
この方法では４種類の塩基Ｃ，Ｇ、Ａ、Ｔ（シトシン、
グアニン、アデニン、チミン）のジデオキシヌクレチオ
の試料を個別に用意し、酵素を使って検査対象のＤＮＡ
と相補なりＮＡ鎖を成長させる。いずれの方法でも、異
なる長さの断片から成る４つの塩基の識別を可能にする
４つの異なる試料が得られる。各断片を放射性同位体ま
たは螢光体で標識し、オートラジオグラフィーによる配
列検出ができるようにする。電気泳動にかける場合、標
識されたそれぞれの断片を別々のウェルに配置すること
により、電気泳動が進むにつれ別のトラックがゲルに形
成されるようにする。電気泳動の後は、ゲルを取り外し
て乾燥させ、その後、フィルムに写して標識された異な
る長さしたがって異なるヌクレチオド群を成す断片パタ
ーンの像を得る。

オートラジオグラフィーは感度や分解能の点ではよいが
操作の面で不便でよい結果を得るのに相当の技術を必要
とする。さらに、フィルムへの照射にかなりの時間、と
きには数週間もの時間が必要である。さらに、電気泳動
の後ゲルを分離する際、十分に注意しないと損傷する。

また、照射に先立ちゲルを乾燥させなげればならないが
、これも微妙であって、意味ある結果を得るためにはゲ
ルが収縮しないようにしなげればならない。

発明の概要本発明にあっては、電気泳動ゲル内部で発生する現象を
直接検出することにより、オートラジオグラフィーを不
要にしている。この検出は、静止した大面積の固体検出
器を用いることで電気泳動の進行中に行うこともできれ
ば、電気泳動の完了したゲルをこの種の検出器で走査す
ることでも行える。検出器は１個の結晶から切り出した
純粋な半導体材料、例えばシリコン、ガリウムひ素、ヨ
ウ化水銀（ｎ）、テルル化水銀のプレートを成し、プレ
ートの両面には、検出器のタイプ（その例は後述する）
に応じて異なるパターンの電極が形成される。

十分に検討した検出器の例はシリコン検出器であり、３
０００Ω口を超える（好ましくは５０００Ωｍの）抵抗
率をもつシリコンプレートからつくつたものでちる。こ
のプレートの少なくとも片面に複数の平行なストリップ
電極を形成する。これらのストリップに電子回路を接続
して検出器の出力を読み取る。プレートのもう一方の面
には金属サブストレートまたは上記片面に形成したスト
リップ電極と平行に複数のストリップ電極を形成する。

プレート間に電位勾配をかげる（詳細は後述する）こと
により、プレート材から少数キャリアを除去して読み取
りの非線形効果をなくす。

プレートを横切る荷電粒子またはフォトンにより半導体
内部に電子正孔対が発生し、これが上記電位勾配による
電界の方向に従ってプレートのいずれかの面の電極に向
って移動する。これにより、関連する電極に電流のパル
スが流れ、これが電子回路によりピックアップされて分
析される。粒子のエネルギーが高いほど生成される電子
正孔対の数は多くなり、より大きな振幅の電流パルスと
なる。ストリップ電極のピッチは代表的には２０μｍで
あり、この場合、読み取りの分解能は約３μｍとなる。

本発明において、上記検出器は電気泳動ゲル表面の近く
に平行に配置される。電気泳動中、それぞれ特定長の断
片群を表わす放射性同位体のバンドがウェルから出発し
てゲルを移動し検出器を通過する。■試料につき４つの
平行なトラック（それぞれ特定のヌクレチオド群を表わ
す）によりＤＮＡ分子の特徴が完全に示され、検出器の
ストリップ電極をトラックの方向と直角に配置すること
により、放射性同位体のバンドがトラックを進むにつｉ
Ｌ静止検出器のストリップ導体を横切るため、配列パタ
ーンを表わす出力信号が電極に発生することになる。

４つのトラックを検出するのに、１トラック当り１つの
検出器で合計４つの独立な検出器を使用することができ
る。この代りに、一枚の半導体材料に複数の組の電極を
形成して４つの検出器をつくってもよい。これは、トラ
ックごとに全く別の組のストリップ電極を形成すること
で実現でき、あるいは、シリコンドリフト検出器（詳細
は後述する）の場合は、ス）　＋７ツプ電極を４つのト
ラックにわたらせ、トラック別にアノードを設けること
で実現できる。

実用上、電気泳動は多数の試料を同時に行５ことが多い
。このためには、４トラツクより多いトラックを同時に
処理可能な検出器が必要である。

目下のところ、１５Ｃ１ｒＬ幅のシリコン片が入手でき
、これを使えば４試料（すなわち１６トラツク）のモニ
ターを同時に行える。

実施例以下、図面を参照して本発明の詳細な説明する。

まず、第１図と第２図を参照してシリコン検出器の原理
を説明する。本検出器は単結晶がら切り出した高純度の
ｎタイプシリコンのプレート１を有し、その厚みは代表
的には２８０μｍである。

結晶の上面にはボロン等でＰ十材料２で形成さｉＬる整
流接合部を介して約２０μｍのピッチのストリップ電極
３が形成されている。結晶の露出表面には２酸化シリコ
ンの絶縁層４がつげられる。結晶の下面にはひ素等のか
十材料５でできた整流接合部を介して約１μｍ厚のアル
ミニウム製の背面６が形成される。後述するように、背
面６は電極３と直角な複数のストリップ電極であっても
よい。

各ストリップ電極３よりシリコンを通って背面に至る径
路は２個の直列接続したダイオードと電気的に等価であ
る。この背面６と端子７との間に、これらのダイオード
を逆バイアスする方向で電位差、代表的には１００ボル
トを印加する。この電位によりシリコン内の少数キャリ
アは消え去り、シリコン内には電子と正孔の動きを制御
する電界ができる。

各端子７はリード８を介して関連するストリップ電極３
に接続される。さらにリード８は後述するストリップ別
の読取回路の入力に接続される。

第１図では読取回路を絶縁コンデンサＣ１と増幅器Ａ１
で示しである。

各リードは接続パッドの（第２図参照）を介して関連す
るストリップ電極３につながる。図示のようにすべての
ストリップ電極３に接続パッド９が付いているのではな
（、これにより読取回路の規模を小さくしている。すべ
てのストリップ電極３にリード８をつなぐことは必須で
な（、それがもたらす不利は空間分解能の低下だけであ
る。例えば２０μｍピッチのストリップ電極の場合、全
電極を接続すると３μｍの空間分解能（解像度）が得ら
れる。６０μｍのピッチで接続した場合、すなわち、３
つ置きに電極を接続したときの分解能は４．５μｍに下
がる。全電極を接続しなし・場合において、接続してい
ない電極は容量結合により信号を最寄りの読取ラインに
伝える。すべての電極の間は抵抗接続にもなっており、
これにより全電極の電位を背面に対して同じ電位に保っ
ており、シリコンプレート１内部に一様な電界分布を形
成している。

いずれにしても、動作原理は基本的に同じである。すな
わち、放射性現象によりβ粒子等の粒子あるいはフォト
ンが矢印Ａで示すように検出器を貫通することにより、
シリコン内の矢印Ａのまわりに電子正孔対が生成され、
これがシリコン内の電界の方向に従って上または下方に
移動する。この移動を矢印Ｅ（電子の場合）とＨ（正孔
の場合）で図示しである。この電荷の移動は粒子または
フォトンが通った近くのストリップ電極に電流パルスと
なって現われ読取回路に読み取られる。このようにして
検出器は放射性粒子またはフォトンの通過を高分解能で
検出する。

代表的な読取回路を第３図に例示する。各接続パッド９
の出力はアンプＡ１で増幅され、コンデンサＣｓｔｏｒ
ｇに一時記障される。シフトレジスタ１０が多数のチャ
ンネルをサイクリックに動作して各チャンネルのスイッ
チＳ１を順次閉じ、そのチャンネルのコンデンサに信号
があるときは＋５Ｖのレベルを出力バス１１に出力する
。したがって、出力バス１１には、ストリップ電極３を
連続的に順次走査した直列信号が乗ることになる。

第３図に示す簡単な回路は粒子またはフォトンが検出器
を通過したかどうかを検出できるがそれ以上のことは行
わない。しかしながら、直列バス上に粒子またはフォト
ンの通過により発生した電流の大きさを表わす信号を出
力させることも容易な変更で実現できる。このようにし
て、放射性粒子のエネルギーを測定できるようにすれば
、単一トラックによる電気泳動装置も可能である。すな
わち、断片化処理により分離された各断片は、その塩基
配列に応じ、異なる塩基配列のものとは異なるエネルギ
ーの放射性同位体で標識されることになる。したがって
、電子回路に振動レベルの差を識別する回路を組み込む
ことにより、電気泳動のために、元の試料を４つの試料
に分ける必要はなくなる。これにより、決められた大き
さの電気泳動装置で同時に検査できる試料の数を２倍あ
るいはそれ以上にすることができる。

このようなエネルギーの識別を行えば、シリコン内で勝
手に起こる無関係な現像、したがってノイズの影響を読
取回路から除くこともできる。

別のタイプの検出器としてシリコンドリフト検出器と呼
ばれるものを第４図に示す。構成は上述した第１図と第
２図のものと非常によ（似ており、異なるところはべた
の背面６の代りに電極３と同様なストリップ電極１２を
使用している点である。

また、上面の一番右のストリップ電極１３はアノードと
して使用される。ドリフト検出器の動作はシリコンプレ
ート１内に形成された電界の分布に依存し、この電界が
粒子またはフォトンの通過（矢印Ａ参照）により自由に
なった電子を矢印Ｂで示す径路に沿って右方向にドリフ
トさせ、最終的にアノード１３に集める。一方、正孔は
最寄のストリップ電極３または１２に流れ込む。したが
って、粒子またはフォトンが通るとアノード１３と１ま
たはそれ以上のストリップ電極３．１２との間に電流が
流れる。

電子のドリフトの制御はストリップ電極の各電位を選択
することで行える。図示のように、上の電極と下の電極
とで対向する電極対が形成されている。各電極対を構成
する電極３と１２は同じ電位になるようにして、シリコ
ンプレート１を直角に横切る電界成分はなくす。しかし
、電極対相互には順次電位差をつげ、プレート１に沿っ
て上昇または減少する電位勾配をつける。例えば、アノ
ード１３はグラウンド電位とし、その隣りにある電極３
およびこの電極３と対を放す対向電極１２は負の１００
ボルトとする。次の電極対はさらに高い負の電位、例え
ば１１０ボルトをかげ、以下、同様に左端まで勾配をつ
げる。これによる電界分布はシリコンプレートの中心に
沿って傾斜した「ミゾ」をつくり、このミゾに沿って自
由電子が第４図の左から右へとドリフトする。右端の電
界分布は歪んでおり、上述のように電子はアノードに流
れ込む。

ドリフト検出器の１つの利点は、マルチアノードの検出
器を構成できることであり、これによって現象を２次元
に検出できる。この種の検出器を第５図に示す。この図
は上面からみたものでストリップ電極３と複数のアノー
ド１３のみが示されている（電極１２はかくれている）
。アノード１３とストリップ電極３．１２は適当な読取
回路（図示せず）に接続される。

この種の検出器では、粒子またはフォトンの通過により
自由となった正孔は前と同様に最寄のストリップ電極３
．１２に達し、電子の方はストリップ電極とは直角な径
路に沿って右方向にドリフトし、アノード１３のいず乳
かに入り、これにより、電流パルスが生じ、読取回路で
増幅されて処理される。したがって、電流パルスが生じ
たストリップ電極とアノードの位置から、粒子またはフ
ォトンが通ったＸＹ座標を求めることができる。

実用上は、ストリップ電極とアノードを２次元的に連続
走査してシリコンプレート１内で生じた現象の像を得る
。　　。

第６図と第７図は上述したタイプのシリコン検出器を電
気泳動装置に適用したものである。電気泳動装置の基本
構成は標準どおりであるので詳細は図示しない。電気泳
動装置には１対のガラス板１４．１５があり、この間に
ポリアクリルアミドゲルの層１６（代表的には０．４關
厚）が狭まれる。

ゲルの上面には分析しようとする試料を入れる４つのウ
ェルが形成されている。右側のガラス板１５は左側のガ
ラス板１４より、上下方向に突き出ており、そこに、塩
の溶液２０を入れた槽１８．１９が形成されており、端
子２１と２２の間に適当な電圧を印加すると、溶液２０
を通じて電極２３と２４の間に電流が流れるようになっ
ている。

この電流は上下の溶液２０と接触しているゲルの層１６
を通る。分析する試料は上述した方法で断片化し、４種
類の塩基を同定可能な４種類のサブ試料に分ける。１つ
のウェル１７に１つのサブ試料を配置し、端子２１．２
２間に電位を加える。

電気泳動中、ゲルは案内孔（５ｋｇ１ｅｔａｌ　ｆｏａ
ｍ　）として働き、電流の影響下において試料が内部に
形成された孔を通って移動する。電流の作用により、断
片はゲル内を移動し、各ウェルがらトラックが延びてゆ
き、ゲルの下方へと進む。ゲルを進む場合、断片化処理
によりつくられた断片は同じ長さのものが群を成して移
動し、長さの短い断片群は長い断片群より速い速度で進
む。したがって、ゲルの上面近く（ウェルは近）では各
種の群がかたまっているが、速度の違いのため、ゲルを
下降するにつれ分画されていく。断片のゲルの進行の模
様は肉眼では見えなし・が、染料を用いることでその動
きを視覚可能にし得る。

ガラス板の一方、ここではガラス板１５には大面積のシ
リコン検出器２５（例えば、上述したいずれかの検出器
）が取り付けられる。例えばポリイミドのような薄層２
６がゲル表面と検出器との間に介在するが、検出器はで
きるだけゲル表面に近くする。検出器２５はそのストリ
ップ電極３が電気泳動のトラックと直交するように配置
する。

これにより、電気泳動が進むにつれ、同じサイズの断片
群で形成されるバンドがストリップを横切ることになる
。

トラックに沿う検出器の取付位置には注意しなければな
らない。検出器をトラックの開始位置、すなわちウェル
１７の近くに設置すると、この領域ではかたまって動（
ので検出器の選択能力が悪化する。逆にウェルからあま
り遠くに設置するとまった（検出しない断片群があるか
も知れない。

上述したいずれの検出器も使用できる。第４図の検出器
を使用する場合には、アノード１３のピッチとトラック
の間隔とを一致させる。したがって４トラツクの電気泳
動装置に対しては４つのアノードをもつ検出器が必要と
なる。第１図の検出器の場合には１トラツク分のモニタ
ーしかできない。解決策の１つは、個別の検出器を使用
し、トラック別に各検出器をガラス板１５に配置する。

検出器には全くの別体でもよいし、あるいは共通のシリ
コンプレート上に形成した別個の電極であってもよい。

さらに別の案は、アルミニウム背面６をス）　ＩＪツブ
電極３と直角で相互に絶縁された複数のストリップ電極
に分けることである。この背面ストリップは各トラック
上に位置するよう：（形成するが、これには注意が必要
でシリコン内の電界パターンの歪みが大きくなりすぎな
いようにしないと分解能が下がってしまう。このため、
背面ストリップ間の長さはできるだけ短く、例えば６〜
１０μｍとする。

以下、装置の動作を説明する。上述したように分析しよ
うとする各サブ試料を放射性同位体または螢光体で標識
する。各種の同じ長さをもつ断片群がそれぞれのトラッ
クに沿ってゲル内を移動し、検出器に接近し、通過する
。したがって、各群が検出器を横切るときに発生した放
射性現象により、β粒子等の放射性粒子あるいはフォト
ンがシリコン内に送り込まれ、第１図、第４図、の矢印
Ａで示すように通過する。ゲル内の特定のエリアから放
出された粒子またはフォトンに基づく電流キャリアの大
部分は特定の電極３で受は取られる。このようにして、
特定の群の進行は、その群が順次、電極３．１２を通過
する際にモニターされる。その際、同じ長さの断片群が
電極を通過する時間、タイミングを計時することにより
、その移動速度を知ることができる。この情報を用いる
ことにより、検査終了時点における特定群の位置（その
時点ではその群は検出器をずっと前に通過してしまって
いるであろう）を計算できる。

第４図と第５図で説明したマルチアノード検出器と、第
１図の検出器の背面をスプリット構造にしたものの場合
は、トラック方向に沿う発生現象の情報に加え、トラッ
クとは直角方向の発生現象の情報を得ることができる。

すなわち検出器を複数トラックにわたらせた場合、「ど
の」トラックの情報かを知ることができる。

適轟な電子回路を用いることで元の試料のヌクレチオド
の配列の情報を分析でき、従来のようなオートラジオグ
ラフィーは不要であり、その像の解説を熟練オペレータ
が行う必要もない。したがって、本システムは信頼性が
高（、迅速であり、既存技術よりもトータル的にコスト
安になり得る。

第７図では第１図の検出器を用い、その背面６の方をゲ
ルに近づけて配置している。放射性粒子の場合、背面６
（グラウンド面）を形成した面あるいは電極３を形成し
た面のいずれをゲルに向けるかは問題でなく、いずれの
場合も放射性粒子が通過することに変わりはない。螢光
体で標識した場合は、グラウンド面の方をゲルから離す
ようにする。同様の問題は第４図と第５図の検出器の場
合には発生せず、アノードをゲルに一番近づけてもよい
し、その逆の場合でも検出器の動作は変わらない。さら
に、電気泳動トラックの移動方向に対してアノードの方
を先行させても後続させてもよい。

以上、複数のトラックを同時に、かつ電気泳動中にモニ
ターする電気泳動装置を説明した。代表的な装置では、
同時に複数の試料を検査する。例えば、４つの試料を同
時に検査する場合、検出器は１６トラツク分の幅が必要
であり（１試料当り４トラツクとした場合）、トラック
ピッチを１のとすると一個の検出器の場合、１５ＣＴＬ
幅のシリコン板が必要となる。これは間もなく入手でき
る大きさである。

単一のストリップ電極３しかもたない検出器でも理論上
は動作するが、複数、例えば５０個のストリップ電極を
用いればそれ以上の有用な情報、特に同じ長さをもつ断
片群の移動速度を計算できる。さらに、マルチ電極の検
出器にフィードバックループを組み込んで電気泳動の条
件を調整可能にすれば処理速度を分解能をさらに改善で
きる。

例えば群相互が近すぎるため読取の区別がつかないよう
な場合、フィードバックループにより自動的に電気泳動
の電位を下げて移動速度を下げてやれば後続の電極によ
る検出間隔を広げることが可能である。

さらに別の態様においては（図示せず）、第１の検出器
とは別の検出器を他方のガラス板１４の（第６図参照）
、第１の検出器と対向する位置に取り付ける。これによ
り、同時計測が可能になる。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の装置に適したシリコンス）　ＩＪツブ
検出器の側面図、第２図は第１図のシリコンストリップ検出器の平面図、第３図は第１図と第２図に示す検出器の出力を読み取る
電子回路のブロック図、第４図は本発明の装置に適したシリコンドリフト検出器
の側面図、第５図はマルチアノードドリフト検出器の平面図、第６図は大面積半導体検出器を組み込んだ電気泳動装置
の断面図、第７図は第６図の部分拡大図である。１・・・半導体プレート　　３・・・ストリップ電極６
・・・背面（グラウンド）電極　　１３・・・アノード
１６・・・電気泳動ゲル　　　２５・・・検出器Ｃ５ｔ
ｏｒｏ・・・信号記憶用コンデンサ１０・・・シフトレ
ジスタ（外４名）Ｆｔａ、７Ｆｔａ、２Ｆ／６４Ｆｔａ、５

Claims

【特許請求の範囲】

（１）電気泳動ゲルと平行に配置される半導体プレート
を有し、電気泳動中、上記ゲルから放出される荷電粒子
またはフォトンが上記プレートに入るようにし、上記プ
レートの少なくとも片面には電気泳動中にゲルに形成さ
れるバンドの移動方向に沿つて間隔がつけられた複数の
電極を形成されて成る大面積のシリコン検出器を用いて
、電気泳動試験結果から生化学配列を分析する配列分析
法において、電気泳動試験の間、ゲル内部の放射性現象または螢光現
象に基づいて生じる電極の電流をモニターし、バンドが
検出器を通過する際上記信号を分析して電気泳動試験の
進行をモニターする配列分析法。
（２）特許請求の範囲第１項記載の配列分析法において
、上記現象は、その現象の最寄りにある電極に生じる電
流パルスをモニターすることで観察され、ゲル内におけ
る現象の発生位置を、上記電流パルスが発生した電極の
空間位置から求める配列分析法。
（３）特許請求の範囲第１項または第２項記載の配列分
析法において、さらに半導体プレートに入る粒子または
フォトンのエネルギーを測定する配列分析法。
（４）特許請求の範囲第１項、第２項または第３項に記
載の配列分析法において、ゲル内を移動する同じ長さの
断片群が上記電極を通過するタイミングを計時すること
により、その移動速度を計算し、この速度情報から、試
験完了時点を表わす所定時間後の特定断片群の位置を計
算し、ゲル内の断片のパターンを生成する配列分析法。
（５）半導体材料のプレートを有し、このプレートの少
なくとも片面に電極を形成して成る大面積の半導体検出
器と、上記半導体検出器を層状試料に対して取り付け、試料か
ら発生した荷電粒子またはフォトンが上記半導体材料の
プレートに入つて上記１以上の電極に信号を発生させる
ようにする取付手段と、上記電極の信号出力を分析して
試料内における放射性現象または螢光現象の分布をモニ
ターする分析手段とから成る生化学試験装置。
（６）特許請求の範囲第５項記載の生化学試験装置にお
いて、上記試料は電気泳動装置の一部を成す電気泳動ゲ
ルであり、上記プレートはゲル表面に対して平行に配置
されることを特徴とする生化学試験装置。
（７）特許請求の範囲第６項記載の生化学試験装置にお
いて、上記プレートの片面には複数の平行なストリツプ
電極が形成され、これらのストリツプ電極は、電気泳動
中に電気泳動ゲル内で成長し、同じ長さの断片群を表わ
すバンドの移動方向とほぼ平行な方向に間隔をあけて配
置されることを特徴とする生化学試験装置。
（８）特許請求の範囲第７項記載の生化学試験装置にお
いて、上記片面とは反対のプレート面には単一の平面電
極が形成されることを特徴とする生化学試験装置。
（９）特許請求の範囲第７項記載の生化学試験装置にお
いて、上記片面とは反対のプレート面には、上記片面の
電極および相互に平行に複数のストリツプ電極が形成さ
れることを特徴とする生化学試験装置。
（１０）特許請求の範囲第８項または第９項記載の生化
学試験装置において、上記片面の電極と反対の面の電極
との間にＤＣ電位が形成されてプレート材料から少数キ
ヤリアが除去されることを特徴とする生化学試験装置。
（１１）特許請求の範囲第９項記載の生化学試験装置に
おいて、上記電極の電位により、自由キヤリアが移動す
る径路が形成され、さらに少なくとも１つの別の電極に
ある電位が与えられ、上記自由キヤリアは上記径路を通
つてこの別の電極に集められることを特徴とする生化学
試験装置。
（１２）特許請求の範囲第１１項記載の生化学試験装置
において、上記別の電極は上記ストリツプ電極を隔てる
方向とは直角方向に隔てられており、上記別の電極のそ
れぞれが、電気泳動ゲル内において上記バンドの移動に
より形成されるそれぞれのトラツク上に置かれることを
特徴とする生化学試験装置。