JPS6310717B2

JPS6310717B2 -

Info

Publication number: JPS6310717B2
Application number: JP7643678A
Authority: JP
Inventors: Shojiro Aizawa; Kazuya Sasaki; Hajime Akutsu; Toshuki Satomi; Katsuo Momoki; Tadashi Aryoshi; Shozo Kawabata; Yukio Inoe
Original assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-06-26
Filing date: 1978-06-26
Publication date: 1988-03-08
Also published as: JPS554324A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なグルコピラノシドアミン誘導
体、その製法及びこの物質を有効成分とする抗腫
瘍剤に関する。従来グルコピラノシドアミン誘導体としては、
クロルゾトシン〔オーガニツク・プリパレーシヨ
ンズ・アンド・プロセデユアズ・インターナシヨ
ナル６巻６号259〜263頁（1974年）、GCNU〔キ
ヤンサー・リサーチ33巻2005〜2009頁（1973）〕、
GANU〔特開昭51−26876号〕、6MCαG、2MCαG
〔特開昭51−6925号〕などが知られているが、グ
リコース残基の3′位における置換誘導体はまだ知
られていない。本発明の新規化合物は、一般式（式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表わされる。本化合物はその構造式から明らか
なように、C₁の位置において立体異性体を形成
する。式の新規化合物は、一般式（式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされる
アルキル―３―アミノ―３―デオキシ―Ｄ―グル
コシドを２―クロルエチルイソシアネートと縮合
反応させ、次いでニトロソ化するか、あるいは式
の化合物をフエニル―Ｎ―（２―クロルエチ
ル）―Ｎ―ニトロソカルバメート化合物と反応さ
せることにより製造することができる。出発物質及び目的物質において、置換基Ｒ
は炭素数１〜４のアルキル基、すなわちメチル
基、エチル基、プロピル基又はブチル基である。式の化合物は、３―アミノ―３―デオキシ―
Ｄ―グルコースを、例えばブルテイン・オブ・ケ
ミカル・ソサエテイ・オブ・ジヤパン44巻2529〜
2537頁（1971年）に記載の方法によりアルキル化
することによつて得られる。本発明の化合物を合成する反応は次式により
示される。式中Ｒは前記の意味を有し、Ｘはニト
ロ基又はシアノ基を示す。式のフエニルカルバメート化合物は、例えば
薬学雑誌94巻８号1032〜1037頁（1974年）に記載
の方法により得られる。式の化合物としては、
例えばｐ―ニトロフエニル―、ｏ―ニトロフエニ
ル―、ｐ―シアノフエニル―又はｏ―シアノフエ
ニル―Ｎ―（２―クロルエチル）―Ｎ―ニトロソ
カルバメートを用いることができる。本反応は例えば次のように実施することができ
る。式の化合物と２―クロルエチルイソシアネ
ート（）との反応の場合は、式の化合物を好
ましくはアルコール例えばメタノールに溶解し、
イソシアネート（）を加え、一般に室温で１〜
５時間撹拌下に反応させる。生成したアルキル―
３―〔３―（２―クロルエチル）―３―ウレイ
ド〕―３―デオキシ―Ｄ―グルコシドを反応混合
物のままでニトロソ化することもできるが、反応
混合物を減圧下に蒸発乾固することにより生成物
を単離し、ニトロソ化することが好ましい。ニト
ロソ化は常法により、酸の存在下に亜硝酸塩好ま
しくは亜硝酸ナトリウムを作用させることにより
行われる。酸としては、例えば硫酸、塩酸、酢酸
などが用いられる。また亜硝酸塩の代わりに三二
酸化窒素を用いてもよい。ニトロソ化反応は一般
に室温で１〜５時間後に終了する。式の化合物と式の化合物との反応の場合
は、式の化合物のアルコール溶液好ましくはメ
タノール溶液に、式の化合物のテトラヒドロフ
ラン溶液を徐々に滴加し、一般に室温で１〜５時
間撹拌する。目的物質は常法により、例えば溶剤の除去、
溶剤による不純物の抽出除去、クロマトグラフイ
ー、溶剤による結晶化、再結晶などを適宜組み合
わせて行うことができる。式の新規化合物は抗腫瘍作用を有する。従つ
て本発明は更に、式の化合物を有効成分とする
抗腫瘍剤である。本発明の抗腫瘍剤は式の化合物そのままでも
よいが、通常は賦形剤その他の補助剤と混合し
て、錠剤、粒剤、粉剤、顆粒剤、シロツプ剤、軟
膏、塗布剤、座剤、注射剤その他の製剤の形態で
用いられる。これらの製剤は常法により、たとえ
ば水、ゼラチン、乳糖、殿粉、ステアリルアルコ
ール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
油、ベンジルアルコール、プロピレングリコー
ル、白色石油、ゼリー、コレステロールなどを用
いて製造され、あるいはβ―サイクロデキストリ
ンの包接化合物の形態とすることもできる。本発明の抗腫瘍剤は、他の抗腫瘍剤、免疫促進
剤、ホルモン剤、抗生物質、抗炎症剤等を含有す
ることもでき、またこれらと併用することもでき
る。本発明の抗腫瘍剤は良好な抗腫瘍活性を有し、
たとえば白血球の減少を伴うことなしに、Ｌ―
1210の移植マウスに対し優れた効果を示す。本剤
は人又は各種動物の悪性腫瘍等に対する抗腫瘍剤
として有用である。本剤を人に用いる場合は、その投与量は症状、
年令、体重などによつて異なるが、通常は成人に
対し経口投与として１日当に１〜2000mgであり、
好ましくは10〜500mgである。そのほか本発明の化合物は抗菌活性を有し、医薬、農薬等の中間体としても有用である。実施例１メチル―３―アミノ―３―デオキシ―Ｄ―グル
コピラノシド２ｇをメタノール20mlに溶解する。
別の容器にｐ―ニトロフエニル―Ｎ―（２―クロ
ルエチル）―Ｎ―ニトロソカルバメート５ｇをテ
トラヒドロフラン40mlに溶解する。このテトラヒ
ドロフラン溶液を、30分間に徐々に前記のメタノ
ール溶液に滴加したのち、室温（20〜22℃）で３
時間撹拌する。反応終了後、反応混合物を40℃以
下で減圧下に蒸発乾固し、残査をエーテルでよく
洗浄したのち、エタノールベンゼンにより結晶化
させると、次式の化合物1.61ｇ（収率80.5％）が
得られる。融点108〜110℃。なおこの化合物（式においてＲ＝CH₃）を以
下KCNU―Ｍと略称する。実施例２メチル―３―アミノ―３―デオキシ―Ｄ―グル
コピラノシド４ｇをメタノール80mlに溶解し、２
―クロルエチルイソシアネート２mlを加え、室温
（22〜25℃）で３時間撹拌する。反応終了後、反
応混合物を40℃以下で減圧下に蒸発乾固し、残査
を酢酸50mlに溶解し、亜硝酸ナトリウム粉末2.7
ｇを加え、室温で３時間撹拌する。ニトロソ化反
応の終了後、亜硝酸ナトリウムを除去し、混合物
を40℃以下で減圧下に蒸発乾固する。残査をエタ
ノールに溶解し、エタノール不溶分を除去したの
ち、シリカゲル（和光Ｃ―200）を用いてカラム
クロマトグラフイーにより精製する。シリカゲル
カラムに前記のエタノール溶液を充填し、ベンゼ
ンで洗浄したのち、ベンゼン―エタノール（10：
１）で展開する。得られた溶出液から溶剤を減圧
下に蒸発除去し、残査をエタノール―ベンゼンに
より結晶化させると、純粋な融点108〜110℃の
KCNU―M3.06ｇ（収率76.5％）が得られる。こうして得られたKCNU―Ｍは、微黄色の結
晶状粉末で、中性物質であり、そして水、メタノ
ール、エタノール、アセトン、及びピリジンに易
溶、酢酸エチル及びクロロホルムに難溶、エーテ
ル、ベンゼン、ヘキサンに不溶である。元素分析値：C₁₀H₁₈N₃O₇Cl（分子量327.72）ＣＨＮ Cl 実験値（％） 36.60 5.52 12.87 10.81 理論値（％） 36.65 5.54 12.82 10.82 旋光度：〔α〕²⁰ _D＋61（Ｃ＝１、メタノール）赤外部吸収スペクトル（KBr―Disk法により
測定）は図面に示すとおりで、特性吸収（cm^-1）
は次のとおりである。 3400、2940、1730、1650、1545、1500、1345、
1310、1270、1195、1155、1090、1040、975、
910、810、755 核磁気共鳴スペクトル（重メタノール中で
TMSを内部基準として測定）の化学シフト（δ、
ppm）は次のとおりである。 3.33、3.45、3.54、3.62、3.71、4.07、4.13、
4.20 実施例３ β―サイクロデキストリンの飽和水溶液30mlに
実施例１で得られたKCNU―M150mgを加え、５
時間撹拌する。沈殿物を分離して減圧乾燥する
と、KCNU―Ｍのβ―サイクロデキストリンに
よる包接粉剤１ｇが得られる。実施例４実施例２で得られたKCNU―M1ｇを等張生理
食塩水100mgに溶解し、無菌的にアンプルに分注
して注射剤とする。実施例５実施例１で得られたKCNU―M2500ｇ、乳糖
1375ｇ、微結晶セルロース775ｇ及び繊維素グリ
コール残カルシウム375ｇを16メツシユの篩を用
いて篩過し、均一に混合したのち、練合機に入
れ、これに３％ヒドロキシプロピルセルロース溶
液３を添加して練合する。混合物を押出造粒機
を用いて造粒し、40℃で８時間送風乾燥する。次
いで16〜60メツシユの範囲に整粒したのち、この
粒状物に対し0.3％のステアリン酸マグネシウム
を混合して打錠し、錠剤とする。試験例１抗腫瘍試験：４〜５週令のマウスの腹腔内に、BDF₁マウス
継代のＬ―1210（癌化療センター由来）腹水細胞
１×10⁵／マウスを移植し、移植24時間後に0.1％
ツイーン80水溶液中の懸濁液の形で被験化合物30
mg／Kg（0.1ml／マウス）を１回腹腔内投与した。
また経口投与においては、被験化合物６mg／Kg／
日を連続５日間投与した。１群６匹とし、平均生存日数を対照と比較し、
平均生存期間から計算した対照（無投薬）に対す
る延命日数及び延命率（いずれも平均値）を算出
した。その結果を次表に示す。

【表】試験例２毒性： ICR／JCL系雌マウス（５週令、体重22.0±1.0
ｇ）を使用し、被験化合物を腹腔内投与し、アツ
プダウン法で試験した結果、KCNU―ＭのLD₅₀
は150mg／Kgであつた。

【図面の簡単な説明】

図面は、置換基Ｒ＝CH₃である式の化合物の
KBr―Disk法により測定した赤外部吸収スペク
トルを示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表わされるグルコピラノシドアミン誘導体。２一般式（式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表わされる化合物を、２―クロルエチルイソシ
アネートと縮合反応させ、次いでニトロ化する
か、あるいは式の化合物をフエニル―Ｎ―（２
―クロルエチル）―Ｎ―ニトロソカルバメート化
合物と反応させることを特徴とする、一般式（式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表わされるグルコピラノシドアミン誘導体の製
法。３一般式（式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表わされるグルコピラノシドアミン誘導体を有
効成分とする抗腫瘍剤。