JPS63101324A - 短期記憶の改善剤 - Google Patents
短期記憶の改善剤Info
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- JPS63101324A JPS63101324A JP62217754A JP21775487A JPS63101324A JP S63101324 A JPS63101324 A JP S63101324A JP 62217754 A JP62217754 A JP 62217754A JP 21775487 A JP21775487 A JP 21775487A JP S63101324 A JPS63101324 A JP S63101324A
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
発明の背景
本発明はピリミジン化合物、８− （４−（４−（２−
ビリ゛ミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル〕−８−
アザスピロ（４，５）デカン−７，９−ジオンまたはそ
の薬学的に許容される酸付加塩（クラス４２４、サブク
ラス２５１）を用いる薬剤生物作用、身体治療方法に関
する。 本発明に関するこのピリミジン化合物は次の構造式、 を有し、ブスピロンとして知られている。塩酸塩は先行
技術においてＭＪ９０２２−１として、またブスピロン
塩酸塩として示された。他の酸付加塩は「ブスピロン塩
酸塩」のように、製造された酸を規定する適当な語を「
ブスピロン」に組合せることにより命名される。後者は
米国採用芯（ＵＳＡＮ）である、ジャーナル・オブ・ジ
・アメリカン・メディカル・アソシエーション（Ｊ。 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄ、 Ｓｏｃ、 Ａｓ５ｏｃ、
）、２２５．５２０（１９７３）参照。 該化合物の合成およびその向精神性は次の特許および刊
行物に開示されている。 （１） ウー（Ｙ、ＨｏＷｕ ）ほか、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、 １Ａｅｄ、
Ｃｈｅｍ、 ）、１５．４７７ （１９７２）、 （２） ウー（Ｙ、 Ｈ，Ｗｕ ）ほか、米国特許第
３．７１７．６３４号、１９７３年２月２０日発行、 （３）アレン（Ｌ、Ｅ、 Ａ１）ｅｎ）ほか、アルツナ
イミッチル・フォルシニング（Ａｒｚｎｅｉｍ、 Ｆｏ
ｒｓｃｈ、 ）、２４、Ｎα６．９１７〜９２２ （１
９７４）、（４）サザナンザン（Ｇ、 Ｌ、 ５ａｔｈ
ａｎａｎｔｈａｎ ）ほか、カーレント・セラピュウテ
ィック・リサーチ（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕ
ｔｉｃ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、１８１５．７０１〜７０
５ （１９７５）、 （５） ウー（Ｙ、 Ｈ，ＩすＵ）ほか、米国特許第
３．９７６、７７６号、１９７６年８月２４日発行。 神経症患者の治療に対する新規抗不安薬としてのブスピ
ロン塩酸塩の使用はカステン（Ｇ、Ｐ。 Ｃａ５ｔｅｎ ）ほか、米国特許第４．１８２．７６３
号（１９８０年１月９日発行）に記載されている。一般
不安障害の治療におけるブスピロンの使用に対する新薬
申請＜ＮＤＡ）は米国食品医薬品側により承認された。 ブスピロンはまた他の障害の治療に有用であると開示さ
れた。アレン（八１ｌｅｎ）ほか、米国特許第４、４３
８．１）９号（１９８４年３月２０日発行）は錐体外路
運動障害の軽減におけるブスピロンの使用を開示した。 現在地の臨床研究が恐慌障害および性機能不全の治療に
おけるブスピロンの使用に支持を与えるために行なわれ
ている。 恐慌障害の軽減に対するブスピロンの使用はＵＳＳＮ
７９１．１８２号に開示され、それは現在係属中であり
、また性機能不全の治療におけるブスピロンの使用は［
ＪＳＳＮ ８２５．８２６号に開示され、それもまた現
在係属中である。 本発明は、予期されず、前記疾患における適用と識別で
きる使用を指向するので前記先行技術と区別することが
できる。これらの臨床疾患のいずれか、またはすべてに
おける有用性は、短期記憶の改善におけるブスピロンの
使用を示唆しない、まブこやはり自明ｌこしない。 他の薬剤が記憶の増強に有用であることが報告されたけ
れども、この使用に対して標準として現在容認される薬
物は存在しない。一般的領域は、改善の適用可能性、す
なわち改善が障害集団における認識機能の正常化、非障
害集団における正常以上の高い能力、または障害の程度
に無関係に記憶の改善を示すかどうかに関して一層複雑
化される。とにかく、薬理学的薬剤は処置したヒトの種
々の集団において認識の改善を生ずることが報告された
。これらの集団の若干の例は老人医学被験者、アルツハ
イマー病を有する患者、痴呆患者、認識障害患者、不安
患者および正常被験者である。 これらの試験に使用された物質にはコリン作用性シナプ
ス前葉例えばコリン、ピラセタム、４−アミノピリジン
およびレシチン；シナプス薬例えばフィゾスチグミン；
およびシナプス後薬例えばアレコリンが含まれた。種々
の薬剤例えばバンプレシンおよびナロキソン；並びに血
管拡張薬例えばシクロスパズモルおよびヒデルギンもま
た報告された。これらの物質はいずれも記憶の改善に対
するブスピロンの使用を示唆しなかった。 次の特定参照文献は薬理学的薬剤による記憶増強の報告
に関する代表的な先行技術であると思われる。 フリートマン（Ｆｒｉｅｄ＋ｎａｎ ）ほか、二ニー・
イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ）、３０４ ：１４９０〜１４９１ （１９８１）
はコリンおよびビラセタムで７日間処置した弱い〜中位
の記憶障害を有する１０名の患者における試験を報告し
た。言語記憶回復の平均７０％の改善が得られた。 ウエゼリング（Ｗｅｓｓｅｌｉｎｇ）ほか、ニュー・イ
ングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（ＮｅＱＢ
ｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎ
ｅ）、３１０：９８５〜９８９ （１９８４）は二重盲
、無作為化交差試験において４−アミノピリジンを１２
週間与えたアルツハイマー病を有する１４名の患者にお
ける試験を報告した。４−アミノピリジンによる処置が
患者に対する最近記憶試験において有意な改善を生じた
。 ディビス（Ｑａｖｉｓ）ほか、アメリカン・ジャーナル
・オブ・サイ力イアトリ−（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕ
ｒｎａｌｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、１３９：１４
２１〜１４２４（１９８１）はフィゾスチグミンを与え
たアルツハイマー病の１０名の患者に対する認識記憶試
験における改善を報告した。しかし正常被験者において
、ディビス（Ｄａｖｉｓ ）ほか、サイエンス（Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ）、２０１ ：２７２〜２７４ （１９７８）
はフィゾスチグミンが長期記憶過程を有意に増強したが
、短期記憶過程を増強しなかったことを報告した。 シタラム（Ｓｉｔａｒａｍ）ほか、サイエンス（Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ）、２０１ ：２７４〜２７６ （１９７８）
はアレコリンが正常ヒト被験者における逐次学習を有意
に増強したことを報告した。 シェイダ−（５ｈａｄｅｒ ）ほか、ジャーナル・アメ
リカン・ジェリアトリック・ソサイエティー（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ ５ｏ
ｃｉｅｔｙ）、２２；１０７〜１）３（１９７４）はヒ
デルギン処置患者が最近の記憶において小さいがしかし
有意な改善を示したことを報告した。 要約すると、ブスピロンおよびその薬学的に許容される
塩が短期記憶の改善に有用であることを教示または示唆
する先行技術が存在しない。 発明の概要 本発明の方法は短期記憶の改善に意図される。 該方法は本質的にそのような治療を必要とするものにブ
スピロンまたはその薬学的に許容される酸付加塩を投与
することを含む。この方法における使用に対し、分割量
で約２０〜６０ｍｇ毎日のブスピロン塩酸塩の経口投与
が好ましい用法であると予想される。ブスピロンの薬学
的に許容される酸付加塩および医薬配合物は前記ウー（
Ｗｕ）ほかの米国特許第３．７１７．６３４号およびカ
ステン（Ｃａｓｔｅｎ）ほかの米国特許第４．１８２．
７６３号に記載され、それらは全体としてここに参照さ
れる。
ビリ゛ミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル〕−８−
アザスピロ（４，５）デカン−７，９−ジオンまたはそ
の薬学的に許容される酸付加塩（クラス４２４、サブク
ラス２５１）を用いる薬剤生物作用、身体治療方法に関
する。 本発明に関するこのピリミジン化合物は次の構造式、 を有し、ブスピロンとして知られている。塩酸塩は先行
技術においてＭＪ９０２２−１として、またブスピロン
塩酸塩として示された。他の酸付加塩は「ブスピロン塩
酸塩」のように、製造された酸を規定する適当な語を「
ブスピロン」に組合せることにより命名される。後者は
米国採用芯（ＵＳＡＮ）である、ジャーナル・オブ・ジ
・アメリカン・メディカル・アソシエーション（Ｊ。 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄ、 Ｓｏｃ、 Ａｓ５ｏｃ、
）、２２５．５２０（１９７３）参照。 該化合物の合成およびその向精神性は次の特許および刊
行物に開示されている。 （１） ウー（Ｙ、ＨｏＷｕ ）ほか、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、 １Ａｅｄ、
Ｃｈｅｍ、 ）、１５．４７７ （１９７２）、 （２） ウー（Ｙ、 Ｈ，Ｗｕ ）ほか、米国特許第
３．７１７．６３４号、１９７３年２月２０日発行、 （３）アレン（Ｌ、Ｅ、 Ａ１）ｅｎ）ほか、アルツナ
イミッチル・フォルシニング（Ａｒｚｎｅｉｍ、 Ｆｏ
ｒｓｃｈ、 ）、２４、Ｎα６．９１７〜９２２ （１
９７４）、（４）サザナンザン（Ｇ、 Ｌ、 ５ａｔｈ
ａｎａｎｔｈａｎ ）ほか、カーレント・セラピュウテ
ィック・リサーチ（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕ
ｔｉｃ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、１８１５．７０１〜７０
５ （１９７５）、 （５） ウー（Ｙ、 Ｈ，ＩすＵ）ほか、米国特許第
３．９７６、７７６号、１９７６年８月２４日発行。 神経症患者の治療に対する新規抗不安薬としてのブスピ
ロン塩酸塩の使用はカステン（Ｇ、Ｐ。 Ｃａ５ｔｅｎ ）ほか、米国特許第４．１８２．７６３
号（１９８０年１月９日発行）に記載されている。一般
不安障害の治療におけるブスピロンの使用に対する新薬
申請＜ＮＤＡ）は米国食品医薬品側により承認された。 ブスピロンはまた他の障害の治療に有用であると開示さ
れた。アレン（八１ｌｅｎ）ほか、米国特許第４、４３
８．１）９号（１９８４年３月２０日発行）は錐体外路
運動障害の軽減におけるブスピロンの使用を開示した。 現在地の臨床研究が恐慌障害および性機能不全の治療に
おけるブスピロンの使用に支持を与えるために行なわれ
ている。 恐慌障害の軽減に対するブスピロンの使用はＵＳＳＮ
７９１．１８２号に開示され、それは現在係属中であり
、また性機能不全の治療におけるブスピロンの使用は［
ＪＳＳＮ ８２５．８２６号に開示され、それもまた現
在係属中である。 本発明は、予期されず、前記疾患における適用と識別で
きる使用を指向するので前記先行技術と区別することが
できる。これらの臨床疾患のいずれか、またはすべてに
おける有用性は、短期記憶の改善におけるブスピロンの
使用を示唆しない、まブこやはり自明ｌこしない。 他の薬剤が記憶の増強に有用であることが報告されたけ
れども、この使用に対して標準として現在容認される薬
物は存在しない。一般的領域は、改善の適用可能性、す
なわち改善が障害集団における認識機能の正常化、非障
害集団における正常以上の高い能力、または障害の程度
に無関係に記憶の改善を示すかどうかに関して一層複雑
化される。とにかく、薬理学的薬剤は処置したヒトの種
々の集団において認識の改善を生ずることが報告された
。これらの集団の若干の例は老人医学被験者、アルツハ
イマー病を有する患者、痴呆患者、認識障害患者、不安
患者および正常被験者である。 これらの試験に使用された物質にはコリン作用性シナプ
ス前葉例えばコリン、ピラセタム、４−アミノピリジン
およびレシチン；シナプス薬例えばフィゾスチグミン；
およびシナプス後薬例えばアレコリンが含まれた。種々
の薬剤例えばバンプレシンおよびナロキソン；並びに血
管拡張薬例えばシクロスパズモルおよびヒデルギンもま
た報告された。これらの物質はいずれも記憶の改善に対
するブスピロンの使用を示唆しなかった。 次の特定参照文献は薬理学的薬剤による記憶増強の報告
に関する代表的な先行技術であると思われる。 フリートマン（Ｆｒｉｅｄ＋ｎａｎ ）ほか、二ニー・
イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ）、３０４ ：１４９０〜１４９１ （１９８１）
はコリンおよびビラセタムで７日間処置した弱い〜中位
の記憶障害を有する１０名の患者における試験を報告し
た。言語記憶回復の平均７０％の改善が得られた。 ウエゼリング（Ｗｅｓｓｅｌｉｎｇ）ほか、ニュー・イ
ングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（ＮｅＱＢ
ｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎ
ｅ）、３１０：９８５〜９８９ （１９８４）は二重盲
、無作為化交差試験において４−アミノピリジンを１２
週間与えたアルツハイマー病を有する１４名の患者にお
ける試験を報告した。４−アミノピリジンによる処置が
患者に対する最近記憶試験において有意な改善を生じた
。 ディビス（Ｑａｖｉｓ）ほか、アメリカン・ジャーナル
・オブ・サイ力イアトリ−（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕ
ｒｎａｌｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、１３９：１４
２１〜１４２４（１９８１）はフィゾスチグミンを与え
たアルツハイマー病の１０名の患者に対する認識記憶試
験における改善を報告した。しかし正常被験者において
、ディビス（Ｄａｖｉｓ ）ほか、サイエンス（Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ）、２０１ ：２７２〜２７４ （１９７８）
はフィゾスチグミンが長期記憶過程を有意に増強したが
、短期記憶過程を増強しなかったことを報告した。 シタラム（Ｓｉｔａｒａｍ）ほか、サイエンス（Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ）、２０１ ：２７４〜２７６ （１９７８）
はアレコリンが正常ヒト被験者における逐次学習を有意
に増強したことを報告した。 シェイダ−（５ｈａｄｅｒ ）ほか、ジャーナル・アメ
リカン・ジェリアトリック・ソサイエティー（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ ５ｏ
ｃｉｅｔｙ）、２２；１０７〜１）３（１９７４）はヒ
デルギン処置患者が最近の記憶において小さいがしかし
有意な改善を示したことを報告した。 要約すると、ブスピロンおよびその薬学的に許容される
塩が短期記憶の改善に有用であることを教示または示唆
する先行技術が存在しない。 発明の概要 本発明の方法は短期記憶の改善に意図される。 該方法は本質的にそのような治療を必要とするものにブ
スピロンまたはその薬学的に許容される酸付加塩を投与
することを含む。この方法における使用に対し、分割量
で約２０〜６０ｍｇ毎日のブスピロン塩酸塩の経口投与
が好ましい用法であると予想される。ブスピロンの薬学
的に許容される酸付加塩および医薬配合物は前記ウー（
Ｗｕ）ほかの米国特許第３．７１７．６３４号およびカ
ステン（Ｃａｓｔｅｎ）ほかの米国特許第４．１８２．
７６３号に記載され、それらは全体としてここに参照さ
れる。
第１図は短期記憶を表わす即時想起評点を示し、これら
の評点は基線評点からの平均変化として示されている。 第１図は高用量（２０〜３０ｍｇ毎日）ブスピロン群に
対する短期記憶の増強を示す。評点はまた他の３処置：
低用量ブスピロン（１５〜２０ｍｇ毎日）、ジアゼパム
（１５〜２０ｍｇ毎日）、およびプラシーボ、に対して
示される。行なった比較測定はその基線（前試験）評点
から処置群に対する平均評点の偏位を示す。想起試験評
点は前試験および試験日東１．４および７日に得た。 第２図は遅延記憶を示し、想起評点はまた各群に対して
前試験基線評点と比較した試験評点の平均変化として示
される。前記のように、高用貴ブスビロン群が他の処置
群に比べて第４および７日に高い評点を記録した。 発明の詳細な説明 ブスピロンの投与後の短期記憶の改善が不安被験者にお
けるブスピロンおよびジアゼパムの短期効果のブラシー
ボ対照試験の結果の分析において見出された。該試験は
４処置群を１０患者毎群で含む７日の二重盲、無作為化
並行試験であった。 被験者は４群：プラシーボ、ジアゼパム（１５〜２０ｍ
ｇ／日、３分割量で供与）、低用量ブスピロン（１５〜
２０■／日、３分割量で供与）および高用量ブスピロン
（２０〜３０■／日、２または３分割量で供与）、の１
つに無作為化した。群はすべて評価可能１０患者で終っ
たが、しかし高用量ブスピロン群は９名のみであった。 試験に用いた被験者はすべて、少くとも中程度の不安症
状を示し、向精神薬の臨床試験関連当業者に理解される
ＤＳＭ−ＩＩＩ診断基準により汎化不安障害に対する要
件を満たす外来患者であった。 精神運動の機能および挙動に関する種々の試験を基線で
行ない、それは試験の開始前１週〜３日、並びに試験の
第１．４および７日であった。関連記憶試験はこれらの
時点に患者に与えた。 即時および遅延想起はともに各被験者に対し１６語のリ
ストを読み上げ、直ちに（即時想起）またはリストを読
み上げた２０分後（遅延想起）に被経者に想起できた語
を復唱するように尋ねることにより試験した。彼らが３
日毎に１日１回を越えて行なわれなければこれらの記憶
試験を行なって正確に評価できることを考慮することに
より試験期間スケジュールを試験の設計中に制御した。 即時想起に対して得られた結果は第１図に示される。各
処置群に対する基線値は前試験時点において各処置群の
患者評点に対する平均値を見出すことにより決定した。 試験の時間経過中の評点のその後の変化が第１図に個々
の群に対する基線評点からの変化として示される。薬物
処置の第１日に（薬物投与の約１時間後）ブスピロン群
に対してその基線値から改善された記憶を示す傾向があ
った。第４日に高用量ブスピロン群はその基線および他
の群に関してともに改善されたが、しかし低用量ブスピ
ロン群は他の群とさほど異ならなかた。第７日の結果は
第４日の結果と実質的に同様であった。他の処置群は対
照値から障害に向う傾向を示した。 第２図に示すように、若干界なるパターンが遅延想起試
験の結果に認められた。ジアゼパムは３時点−第１．４
および７日−のすべてでその対照値から著しい障害を示
した。ブラシーボ群もまた第４日および第７日に著しく
障害された。低用量ブスピロン群は第７日に障害を示し
た。対照的に高用量ブスピロン群は試験中平均評点に障
害の徴候を示さなかった。 記憶試験の結果を要約すると、結果はブスピロンが記憶
を改善することを示す。これは商用量ブ、スピロン群に
対する即時想起試験で最も明らかに示された。個々の試
験評点の大きい広がりおよび各処置群中の少ない患者数
のために、所定時点でどの処置群間にも総括有意差（ｐ
＜０．０５）がなかった。統計的有意差がブスピロン群
に対して達成されなかったけれども、データはこれらの
処置群中でジアゼパムおよびプラシーボ群に比べて高水
準の記憶性能を示唆する。若干の理由のために、試験の
条件が全患者に対する試験期間にわたって低い想起を生
じたとしても（プラシーボ群に対する時間とともに評点
値が低下したことに注意）、即時想起における一層大き
い増加が、この記憶衰退傾向の存在しなかったブスピロ
ンで認められたことを推論することができよう。記憶改
善における一層強固な効果をブスピロンの一層高い用量
で認めることができることを期待することもまた不当で
はない。 従って本発明の方法は治療の必要な患者に対するブスピ
ロンまたはその薬学的に許容される酸付加塩の投与を実
質的に含む。ブスピロンの薬学的に許容される酸付加塩
および医薬配合の方法はウ−（Ｗｕ）ほか、およびカス
テア （Ｃａｓｔｅｎ）ほかの前記特許に記載され、そ
れらはともに前に参照されている。ブスピロンが、記憶
の改善を生じたと報告されたいずれの薬剤とも構造的に
関連がないこともまた留意すべきである。さらに、ブス
ピロンに対し前に開示された他の用法のいずれもやはり
記憶改善におけるその使用を教示しない。 本発明によるブスピロンの投与は非経口、経口、舌下、
直腸の経路により、並びに鼻または皮膚適用により行な
うことができる。しかし、経口経路が好ましい。短期記
憶の改善のための臨床用量範囲は抗不安薬用法に推奨さ
れる用量に比べておよそ同様ないし多少高いと予想され
るが、しかしある程度変えることができる。一般に、投
与するブスピロンの予想量は約１００ｍｇ／日未満、一
般に約２０〜８０ｍｇの範囲であり、約３０〜６０ｍｇ
が好ましい。用量は個々の患者に対し調製すべきである
ので、通常の実験は２または３回毎日投与する約５〜１
０ｍｇの用量で開始し、次いで所望の応答が認められる
まで、または患者が副作用を示すまで用量を２または３
日毎に各投薬時に５＋ｎｇ増加することである。１日１
回の投薬を若干の場合に適用することができる。
の評点は基線評点からの平均変化として示されている。 第１図は高用量（２０〜３０ｍｇ毎日）ブスピロン群に
対する短期記憶の増強を示す。評点はまた他の３処置：
低用量ブスピロン（１５〜２０ｍｇ毎日）、ジアゼパム
（１５〜２０ｍｇ毎日）、およびプラシーボ、に対して
示される。行なった比較測定はその基線（前試験）評点
から処置群に対する平均評点の偏位を示す。想起試験評
点は前試験および試験日東１．４および７日に得た。 第２図は遅延記憶を示し、想起評点はまた各群に対して
前試験基線評点と比較した試験評点の平均変化として示
される。前記のように、高用貴ブスビロン群が他の処置
群に比べて第４および７日に高い評点を記録した。 発明の詳細な説明 ブスピロンの投与後の短期記憶の改善が不安被験者にお
けるブスピロンおよびジアゼパムの短期効果のブラシー
ボ対照試験の結果の分析において見出された。該試験は
４処置群を１０患者毎群で含む７日の二重盲、無作為化
並行試験であった。 被験者は４群：プラシーボ、ジアゼパム（１５〜２０ｍ
ｇ／日、３分割量で供与）、低用量ブスピロン（１５〜
２０■／日、３分割量で供与）および高用量ブスピロン
（２０〜３０■／日、２または３分割量で供与）、の１
つに無作為化した。群はすべて評価可能１０患者で終っ
たが、しかし高用量ブスピロン群は９名のみであった。 試験に用いた被験者はすべて、少くとも中程度の不安症
状を示し、向精神薬の臨床試験関連当業者に理解される
ＤＳＭ−ＩＩＩ診断基準により汎化不安障害に対する要
件を満たす外来患者であった。 精神運動の機能および挙動に関する種々の試験を基線で
行ない、それは試験の開始前１週〜３日、並びに試験の
第１．４および７日であった。関連記憶試験はこれらの
時点に患者に与えた。 即時および遅延想起はともに各被験者に対し１６語のリ
ストを読み上げ、直ちに（即時想起）またはリストを読
み上げた２０分後（遅延想起）に被経者に想起できた語
を復唱するように尋ねることにより試験した。彼らが３
日毎に１日１回を越えて行なわれなければこれらの記憶
試験を行なって正確に評価できることを考慮することに
より試験期間スケジュールを試験の設計中に制御した。 即時想起に対して得られた結果は第１図に示される。各
処置群に対する基線値は前試験時点において各処置群の
患者評点に対する平均値を見出すことにより決定した。 試験の時間経過中の評点のその後の変化が第１図に個々
の群に対する基線評点からの変化として示される。薬物
処置の第１日に（薬物投与の約１時間後）ブスピロン群
に対してその基線値から改善された記憶を示す傾向があ
った。第４日に高用量ブスピロン群はその基線および他
の群に関してともに改善されたが、しかし低用量ブスピ
ロン群は他の群とさほど異ならなかた。第７日の結果は
第４日の結果と実質的に同様であった。他の処置群は対
照値から障害に向う傾向を示した。 第２図に示すように、若干界なるパターンが遅延想起試
験の結果に認められた。ジアゼパムは３時点−第１．４
および７日−のすべてでその対照値から著しい障害を示
した。ブラシーボ群もまた第４日および第７日に著しく
障害された。低用量ブスピロン群は第７日に障害を示し
た。対照的に高用量ブスピロン群は試験中平均評点に障
害の徴候を示さなかった。 記憶試験の結果を要約すると、結果はブスピロンが記憶
を改善することを示す。これは商用量ブ、スピロン群に
対する即時想起試験で最も明らかに示された。個々の試
験評点の大きい広がりおよび各処置群中の少ない患者数
のために、所定時点でどの処置群間にも総括有意差（ｐ
＜０．０５）がなかった。統計的有意差がブスピロン群
に対して達成されなかったけれども、データはこれらの
処置群中でジアゼパムおよびプラシーボ群に比べて高水
準の記憶性能を示唆する。若干の理由のために、試験の
条件が全患者に対する試験期間にわたって低い想起を生
じたとしても（プラシーボ群に対する時間とともに評点
値が低下したことに注意）、即時想起における一層大き
い増加が、この記憶衰退傾向の存在しなかったブスピロ
ンで認められたことを推論することができよう。記憶改
善における一層強固な効果をブスピロンの一層高い用量
で認めることができることを期待することもまた不当で
はない。 従って本発明の方法は治療の必要な患者に対するブスピ
ロンまたはその薬学的に許容される酸付加塩の投与を実
質的に含む。ブスピロンの薬学的に許容される酸付加塩
および医薬配合の方法はウ−（Ｗｕ）ほか、およびカス
テア （Ｃａｓｔｅｎ）ほかの前記特許に記載され、そ
れらはともに前に参照されている。ブスピロンが、記憶
の改善を生じたと報告されたいずれの薬剤とも構造的に
関連がないこともまた留意すべきである。さらに、ブス
ピロンに対し前に開示された他の用法のいずれもやはり
記憶改善におけるその使用を教示しない。 本発明によるブスピロンの投与は非経口、経口、舌下、
直腸の経路により、並びに鼻または皮膚適用により行な
うことができる。しかし、経口経路が好ましい。短期記
憶の改善のための臨床用量範囲は抗不安薬用法に推奨さ
れる用量に比べておよそ同様ないし多少高いと予想され
るが、しかしある程度変えることができる。一般に、投
与するブスピロンの予想量は約１００ｍｇ／日未満、一
般に約２０〜８０ｍｇの範囲であり、約３０〜６０ｍｇ
が好ましい。用量は個々の患者に対し調製すべきである
ので、通常の実験は２または３回毎日投与する約５〜１
０ｍｇの用量で開始し、次いで所望の応答が認められる
まで、または患者が副作用を示すまで用量を２または３
日毎に各投薬時に５＋ｎｇ増加することである。１日１
回の投薬を若干の場合に適用することができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は短期記憶を表わす即時想起評点を示し、第２図
は遅延記憶を示す。
は遅延記憶を示す。
Claims (7)
- （１）ブスピロンまたはその薬学的に許容される酸付加
塩の非毒性治療有効量を治療の必要な患者に投与するこ
とを含む、短期記憶を改善する方法。 - （２）ブスピロン塩酸塩が使用され、投薬が経口経路に
よる、特許請求の範囲第（１）項記載の方法。 - （３）患者がまた汎化不安障害に悩む、特許請求の範囲
第（１）項記載の方法。 - （４）患者がまた汎化不安障害に悩む、特許請求の範囲
第（２）項記載の方法。 - （５）患者が成人であり、ブスピロン塩酸塩約２０〜６
０ｍｇの一日量が使用される、特許請求の範囲第（１）
項、第（２）項、第（３）項または第（４）項に記載の
方法。 - （６）一日量が分割され、１日２回投与される、特許請
求の範囲第（５）項記載の方法。 - （７）一日量が分割され、１日３回投与される、特許請
求の範囲第（５）項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US916661 | 1986-10-07 | ||
| US06/916,661 US4687772A (en) | 1986-10-07 | 1986-10-07 | Method for improvement of short term memory |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63101324A true JPS63101324A (ja) | 1988-05-06 |
| JPH045648B2 JPH045648B2 (ja) | 1992-02-03 |
Family
ID=25437646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62217754A Granted JPS63101324A (ja) | 1986-10-07 | 1987-08-31 | 短期記憶の改善剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4687772A (ja) |
| EP (2) | EP0276536B1 (ja) |
| JP (1) | JPS63101324A (ja) |
| AT (1) | ATE78399T1 (ja) |
| DE (1) | DE3780618T2 (ja) |
Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| JP2012526832A (ja) * | 2009-05-13 | 2012-11-01 | スノビオン プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド | トランスノルセルトラリン及びセロトニン受容体１ａ作動剤／拮抗剤を含む組成物及びその使用 |
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| GB8826308D0 (en) * | 1988-11-10 | 1988-12-14 | Nat Res Dev | Memory-enhancing compositions containing dioxopiperidine derivatives |
| US6432956B1 (en) | 1990-02-12 | 2002-08-13 | William C. Dement | Method for treatment of sleep apneas |
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| JP2009500425A (ja) | 2005-07-06 | 2009-01-08 | セプラコア インコーポレーテッド | エスゾピクロン及びトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン又はトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの組み合わせ、並びに閉経期並びに気分、不安、及び認知障害の治療方法 |
| GT200600416A (es) * | 2005-09-12 | 2007-09-20 | Sales salicilato y gentisato de un compuesto de piperazina | |
| TW200800306A (en) * | 2005-09-12 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Sustained-release formulation and uses thereof |
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| EP2816024B8 (en) | 2006-03-31 | 2018-04-04 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Chiral amines |
| CN102918031A (zh) | 2010-05-28 | 2013-02-06 | 通用电气健康护理有限公司 | 放射标记的化合物及其方法 |
| BR112013009004B1 (pt) | 2010-10-15 | 2022-05-10 | Contera Pharma Aps | Uso de composição farmacêutica ou kit de partes compreendendo combinações de agonistas dereceptor de serotonina |
| GB201112987D0 (en) | 2011-07-28 | 2011-09-14 | Ge Healthcare Ltd | Novel compound |
| BR112014025907B1 (pt) | 2012-04-18 | 2023-02-14 | Contera Pharma Aps | Formulação farmacêutica disponível para administração por via oral adequada para manejo aprimorado de transtornos do movimento |
| WO2018011181A1 (en) | 2016-07-11 | 2018-01-18 | Contera Pharma Aps | Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US3976776A (en) * | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
| US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
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- 1986-10-07 US US06/916,661 patent/US4687772A/en not_active Expired - Lifetime
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1987
- 1987-08-10 DE DE8787307054T patent/DE3780618T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-10 EP EP87307054A patent/EP0276536B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-10 AT AT87307054T patent/ATE78399T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-31 JP JP62217754A patent/JPS63101324A/ja active Granted
- 1987-10-07 EP EP87308866A patent/EP0276543A3/en not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012526832A (ja) * | 2009-05-13 | 2012-11-01 | スノビオン プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド | トランスノルセルトラリン及びセロトニン受容体１ａ作動剤／拮抗剤を含む組成物及びその使用 |
| JP2015180673A (ja) * | 2009-05-13 | 2015-10-15 | スノビオン プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド | トランスノルセルトラリン及びセロトニン受容体１ａ作動剤／拮抗剤を含む組成物及びその使用 |
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