JPS6253926A - 抗癌剤 - Google Patents
抗癌剤Info
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- JPS6253926A JPS6253926A JP61123124A JP12312486A JPS6253926A JP S6253926 A JPS6253926 A JP S6253926A JP 61123124 A JP61123124 A JP 61123124A JP 12312486 A JP12312486 A JP 12312486A JP S6253926 A JPS6253926 A JP S6253926A
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- Japan
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- intrabacterial
- toxin
- trehalose
- alpha
- lps
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は抗癌剤に関し、更に詳細にはα。
α−トレハロース−６，６′−二脂肪酸エステルと内毒
素を含有する抗癌剤に関する。
素を含有する抗癌剤に関する。
従来から種々の抗癌剤の開発がなされており、その−と
して天然コードファクターと細菌内毒素（１ｉｐｏｐｏ
ｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ）又はこれをアルカリ処理
等で弱毒化したもの（以下これらを「ＬＰＳ」と略称す
ることがある）を組合せた抗癌剤が知られている（ Ｕ
Ｓ Ｐ ４，４５４，１１９ ）。
して天然コードファクターと細菌内毒素（１ｉｐｏｐｏ
ｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ）又はこれをアルカリ処理
等で弱毒化したもの（以下これらを「ＬＰＳ」と略称す
ることがある）を組合せた抗癌剤が知られている（ Ｕ
Ｓ Ｐ ４，４５４，１１９ ）。
しかしながら、天然コードファクターは、ＢＣＧ細胞等
から繁雑な処理により得られるため、収率が低く、製造
原価が高くなり、また得られたコード７アクター自体が
多くの同族体からなる混合物であるため、一定の品質の
ものが得られない等の欠点があった。
から繁雑な処理により得られるため、収率が低く、製造
原価が高くなり、また得られたコード７アクター自体が
多くの同族体からなる混合物であるため、一定の品質の
ものが得られない等の欠点があった。
本発明者は化学的方法により有利に製造することができ
、しかもＬＰＳと組合せた場合に天然コードファクター
以上に優れた抗癌作用を有する物ｌｘを得べく鋭意検討
を行なっていたところ、次の式（１） （式中、Ｒは炭素数１〜２１のアルキル基を示す） で表わされるα、α−トレハロース−６，６′−二指肪
酸エステルが上記要求を満足することを見出し、本発明
を完成した。
、しかもＬＰＳと組合せた場合に天然コードファクター
以上に優れた抗癌作用を有する物ｌｘを得べく鋭意検討
を行なっていたところ、次の式（１） （式中、Ｒは炭素数１〜２１のアルキル基を示す） で表わされるα、α−トレハロース−６，６′−二指肪
酸エステルが上記要求を満足することを見出し、本発明
を完成した。
従ッテ、本発明は、α、α−トレハロースー ６ 、６
’−二指肪酸エステル（１）とＬＰＳを含有する。抗癌
剤を提供するものである。
’−二指肪酸エステル（１）とＬＰＳを含有する。抗癌
剤を提供するものである。
本発明のα、α−トレハロース−６，６’−二指肪酸エ
ステル（１）は、特開昭５８−１８５５９９号に記載の
方法、すなわち、下に示す方法により製造される。
ステル（１）は、特開昭５８−１８５５９９号に記載の
方法、すなわち、下に示す方法により製造される。
以下余白
りＨ
（ｒ）
（式中、Ｒは前記した意味を有し、Ｂｎはペンシル基を
示す） このα、α−トレハロース−６、６’−二指肪酸エステ
ル（１）の代表的化合物について、その物理化学的性質
を示せば次の通りである〇なお、α、α−トレＩ〜ロー
ス−６，６′−二層肪酸エステルのうち、特に好ましい
ものとしては、脂肪ｒＪ／１．残基の炭素数が４〜１４
のもの、例えば（Ｉ）式中Ｒで示されるアルキル基ｄｉ
ブチル基、ヘプチル基、ノニル基、ウンデシル基、トリ
デシル基等であるもの力１げられる。
示す） このα、α−トレハロース−６、６’−二指肪酸エステ
ル（１）の代表的化合物について、その物理化学的性質
を示せば次の通りである〇なお、α、α−トレＩ〜ロー
ス−６，６′−二層肪酸エステルのうち、特に好ましい
ものとしては、脂肪ｒＪ／１．残基の炭素数が４〜１４
のもの、例えば（Ｉ）式中Ｒで示されるアルキル基ｄｉ
ブチル基、ヘプチル基、ノニル基、ウンデシル基、トリ
デシル基等であるもの力１げられる。
また）ＬＰＳは、エシェリヒア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ
ａ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｓｌｌｍ）％ シュー
ドモナス（Ｐｓｅｕｄｏｒｎｏｎａｓ）、セラチア（Ｓ
ｅ’ｒｒａｔｉａ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、１
０テ、クス（Ｐｒｏｔｓｕａ）、プルセラ（Ｂｒｕｃ＠
１１ｍ） 、 エンテロノ之りター（ｈ；ｎｔｓ ｒｏ
ｂａｃｔ＠ｒ）、クレブシェラ（Ｋ１ｅｂ山１１ｍ）、
ビブリオ（Ｖｌｂｒｉｏ）、等のダラム陰性桿菌若しく
はこ才りらの変異株又はナイセリア（Ｎ＠ｌｓｓ＠ｒ１
ｍ）等のダラム陰性球菌もしくはこれらの変異株から後
記の如くして得られるものであり、これらのうち、病原
性の低い点で、サルモネラ・ミネソタ （Ｓ、ｍ１ｎｎｅ＋ｏｔａ）、サルモネラ・チフイムリ
ウム（Ｓ、ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、サルモネラ・プ
ルセラセンス（Ｓ０ｍａｒｃ＊ｓｃｓ＋ｎｓ）及び大腸
菌（Ｅ、ｃｏｌ ｉ ）から得たＬＰＳが好ましい。
ａ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｓｌｌｍ）％ シュー
ドモナス（Ｐｓｅｕｄｏｒｎｏｎａｓ）、セラチア（Ｓ
ｅ’ｒｒａｔｉａ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、１
０テ、クス（Ｐｒｏｔｓｕａ）、プルセラ（Ｂｒｕｃ＠
１１ｍ） 、 エンテロノ之りター（ｈ；ｎｔｓ ｒｏ
ｂａｃｔ＠ｒ）、クレブシェラ（Ｋ１ｅｂ山１１ｍ）、
ビブリオ（Ｖｌｂｒｉｏ）、等のダラム陰性桿菌若しく
はこ才りらの変異株又はナイセリア（Ｎ＠ｌｓｓ＠ｒ１
ｍ）等のダラム陰性球菌もしくはこれらの変異株から後
記の如くして得られるものであり、これらのうち、病原
性の低い点で、サルモネラ・ミネソタ （Ｓ、ｍ１ｎｎｅ＋ｏｔａ）、サルモネラ・チフイムリ
ウム（Ｓ、ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、サルモネラ・プ
ルセラセンス（Ｓ０ｍａｒｃ＊ｓｃｓ＋ｎｓ）及び大腸
菌（Ｅ、ｃｏｌ ｉ ）から得たＬＰＳが好ましい。
ＬＰＳ ｉ収得するには、上記ダラム陰性菌の鉋全体ま
たはその細胞壁を、（１）フェノール−水抽出法〔ヴエ
ストフアール（Ｗｅｓｔｐｈａｌ）ら、ツアイトシュリ
フト・フェア・ナトウールフオルシュング（Ｚ、Ｎａｔ
ｕｒｆｏ ｒｓｅｈｕｎｇ） ７３ ＋１４８（１９５
２））、（２）液状フェノール−クロロホルム−石油エ
ーテル抽出法〔ガラノス（Ｇａｌａｎｏｓ）ら、ユーロ
ビアン・シャーナル・ォプ・バイオケミストリー（Ｅｕ
ｒ、Ｊ、Ｂｉｏｃｈ＠ｍ１ｓｔｒｙ）９．２４５−２４
９（１９６９））又は（３）クロロホルム−メタノール
抽出法〔チｘ ｙ （Ｃｈｅｗ ）ら、シャーナル・オ
プ・インフエクシャス・ディズイー女イズ（Ｊ、Ｉｎｆ
ａａｔ、Ｄｉｍ、） １２８ ＋８４２−８ ｓｔ （
１９７３））のいずれかの方法で処理すれば良い。更に
必要に応じ、上記方法で得られたＬＰＳを水酸化ナトリ
ウム、ヒドロキシルアミン、アンモニア、水酸化カリウ
ム、アルカリ性ヒドロキシルアミンあるいはヒドラゾン
等のアルカリ処理によって弱毒化し使用しても良い０ア
ルカリ処理の条件は使用するアルカリによって変化子る
が通常ｐＨ８で２０〜１００℃、３０秒〜数日間好まし
くは１分〜１時間行なわれる。アルカリ処理はｐＨ値あ
るいは温度が上昇するにつれ、その処理時間を短縮させ
ることができる。
たはその細胞壁を、（１）フェノール−水抽出法〔ヴエ
ストフアール（Ｗｅｓｔｐｈａｌ）ら、ツアイトシュリ
フト・フェア・ナトウールフオルシュング（Ｚ、Ｎａｔ
ｕｒｆｏ ｒｓｅｈｕｎｇ） ７３ ＋１４８（１９５
２））、（２）液状フェノール−クロロホルム−石油エ
ーテル抽出法〔ガラノス（Ｇａｌａｎｏｓ）ら、ユーロ
ビアン・シャーナル・ォプ・バイオケミストリー（Ｅｕ
ｒ、Ｊ、Ｂｉｏｃｈ＠ｍ１ｓｔｒｙ）９．２４５−２４
９（１９６９））又は（３）クロロホルム−メタノール
抽出法〔チｘ ｙ （Ｃｈｅｗ ）ら、シャーナル・オ
プ・インフエクシャス・ディズイー女イズ（Ｊ、Ｉｎｆ
ａａｔ、Ｄｉｍ、） １２８ ＋８４２−８ ｓｔ （
１９７３））のいずれかの方法で処理すれば良い。更に
必要に応じ、上記方法で得られたＬＰＳを水酸化ナトリ
ウム、ヒドロキシルアミン、アンモニア、水酸化カリウ
ム、アルカリ性ヒドロキシルアミンあるいはヒドラゾン
等のアルカリ処理によって弱毒化し使用しても良い０ア
ルカリ処理の条件は使用するアルカリによって変化子る
が通常ｐＨ８で２０〜１００℃、３０秒〜数日間好まし
くは１分〜１時間行なわれる。アルカリ処理はｐＨ値あ
るいは温度が上昇するにつれ、その処理時間を短縮させ
ることができる。
本発明の抗癌剤を調製するには、斜上の如くして得られ
たα、α−トレハロース−６゜６′−二層肪酸エステル
（ト）とＬＰＳ ’ｉ常法に従い、配合、製剤化すれば
良い。化合物（１１とＬＰＳの配合比は１０：１〜１：
１０、特に４：１〜１：４とすることが好ましい。また
、本発明の抗癌剤は、注射剤として腫瘍内、皮下、筋肉
内あるいは静脈内投与又は＠液等と混合して投与するこ
とができ、これに応じた公知の成分、例えば食塩等の等
張化剤；？リビニルピロリドン等の分散剤；鉱物油、植
物油等の油脂及びレシチン、界面活性剤等の乳化剤；炭
酸塩、リン酸塩等のｐＨ調整剤等を使用することができ
る。
たα、α−トレハロース−６゜６′−二層肪酸エステル
（ト）とＬＰＳ ’ｉ常法に従い、配合、製剤化すれば
良い。化合物（１１とＬＰＳの配合比は１０：１〜１：
１０、特に４：１〜１：４とすることが好ましい。また
、本発明の抗癌剤は、注射剤として腫瘍内、皮下、筋肉
内あるいは静脈内投与又は＠液等と混合して投与するこ
とができ、これに応じた公知の成分、例えば食塩等の等
張化剤；？リビニルピロリドン等の分散剤；鉱物油、植
物油等の油脂及びレシチン、界面活性剤等の乳化剤；炭
酸塩、リン酸塩等のｐＨ調整剤等を使用することができ
る。
斯くして得られた本発明の抗癌剤の投与量は症状に応じ
て増減するのが好ましく、通常０．０１〜１００即／に
り／日程度である。
て増減するのが好ましく、通常０．０１〜１００即／に
り／日程度である。
なお、古くから知られているように、天然コードファク
ターはラットやモルモットにはほぼ無害であるがマウス
に対しては極微量で致死毒性をもたらす〔シャーナル・
オプ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ８Ｍｅｄ、Ｃｈ
＊ｍ、）２３．８１９ （１９８０）等〕。しかしなが
ら本発明のび、α−トレノ曳ロース−６，６′−二層肪
酸エステル（１）は、 ＩＣＲマウスに１５０１１１
９／ ｋｇ（ｉ、ｐ） Ｘ ５という大量投与をおこな
った場合でも死亡例が認められなかった。また、ＬＰＳ
も雄性のマウスに対するＬＤ、。が１００１９／に９（
ｉ、ｐ）以上であり、しかもこの毒性値もＬＰＳを弱毒
化することにより毒性が数十分の−ないし数百分の−に
なるものである。したがって、α、α−トレハロースー
６＋６′−二脂肪酸エステルｌ）とＬＰＳを組合せた本
発明抗癌剤は天然コードファクターとＬＰＳを用いたも
のより毒性が低く、有用なものであることは明らかであ
る。
ターはラットやモルモットにはほぼ無害であるがマウス
に対しては極微量で致死毒性をもたらす〔シャーナル・
オプ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ８Ｍｅｄ、Ｃｈ
＊ｍ、）２３．８１９ （１９８０）等〕。しかしなが
ら本発明のび、α−トレノ曳ロース−６，６′−二層肪
酸エステル（１）は、 ＩＣＲマウスに１５０１１１
９／ ｋｇ（ｉ、ｐ） Ｘ ５という大量投与をおこな
った場合でも死亡例が認められなかった。また、ＬＰＳ
も雄性のマウスに対するＬＤ、。が１００１９／に９（
ｉ、ｐ）以上であり、しかもこの毒性値もＬＰＳを弱毒
化することにより毒性が数十分の−ないし数百分の−に
なるものである。したがって、α、α−トレハロースー
６＋６′−二脂肪酸エステルｌ）とＬＰＳを組合せた本
発明抗癌剤は天然コードファクターとＬＰＳを用いたも
のより毒性が低く、有用なものであることは明らかであ
る。
次に実施例及び参考例を亭げ本発明を説明する。
参考例１
２．３．２’、３’−テトラ−０−ベンゾルーα、α−
トレハロース２．Ｏ２にヒリシン２０ｄ及びジクロルメ
タン２０ｄを加えて溶かし、水冷下Ｏ℃において攪拌し
ながらステアロイルクロライド１．８２を滴加した。３
０分攪拌後室温において更に１時間攪拌し、反応混合物
を氷水中に江ぎ、クロロホルムで抽出した凸クロロホル
ムを減圧下留去し、残留物をシリカゾルカラムクロマト
グラフィーにより精製して２．３．２’、３’−テトラ
−０−ベンゾルー ６ 、６’−シー０−ステアロイル
−α、α−トレハロース２．９ｆｋ得た。無色ロウ状物
。
トレハロース２．Ｏ２にヒリシン２０ｄ及びジクロルメ
タン２０ｄを加えて溶かし、水冷下Ｏ℃において攪拌し
ながらステアロイルクロライド１．８２を滴加した。３
０分攪拌後室温において更に１時間攪拌し、反応混合物
を氷水中に江ぎ、クロロホルムで抽出した凸クロロホル
ムを減圧下留去し、残留物をシリカゾルカラムクロマト
グラフィーにより精製して２．３．２’、３’−テトラ
−０−ベンゾルー ６ 、６’−シー０−ステアロイル
−α、α−トレハロース２．９ｆｋ得た。無色ロウ状物
。
収率８３％。
〔α）”＋５８．８° （Ｃ＝１．１＋ 、クロロホル
ム）ＮＭＲ（６０ＭＨｚ 、重クロロホルム）δｐｐｍ
：０．８８ ｔ（６Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ ）、１．２３ｒｒ
ｌ（６０Ｈ） 。
ム）ＮＭＲ（６０ＭＨｚ 、重クロロホルム）δｐｐｍ
：０．８８ ｔ（６Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ ）、１．２３ｒｒ
ｌ（６０Ｈ） 。
２．１）−２，５ｍ（４Ｈ） 、 ３．３−４．３ｍ（
１２Ｈ） 。
１２Ｈ） 。
５．１４ （２Ｈ９Ｊ＝＝３．５１（ｚ ） 、４．
６６ ’（４Ｈ） ＋４．８６ （４Ｈ）、７．０−
７．４’″（２０Ｈ）参考例２ ２．３．２’、３’−テトラ−ｏ−ベンゾルー６．６′
−シー０−ステアロイル−α、α−トレハロース１．２
４ＰＫクロロホルム２Ｑｄ’ｉ加えて溶かし、触媒とし
て、ｅラジウム黒０．５ｆを加え、水素ガスを導入して
１時間接触還元した。反応赦をｆ過して触媒を除去し、
ｆ液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をイソゾロノＱノ
ールから再結晶して６．６’−シーｏ−ステアロイル−
α、α−トレハロースの無色針状晶０．５５ｆを得た。
６６ ’（４Ｈ） ＋４．８６ （４Ｈ）、７．０−
７．４’″（２０Ｈ）参考例２ ２．３．２’、３’−テトラ−ｏ−ベンゾルー６．６′
−シー０−ステアロイル−α、α−トレハロース１．２
４ＰＫクロロホルム２Ｑｄ’ｉ加えて溶かし、触媒とし
て、ｅラジウム黒０．５ｆを加え、水素ガスを導入して
１時間接触還元した。反応赦をｆ過して触媒を除去し、
ｆ液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をイソゾロノＱノ
ールから再結晶して６．６’−シーｏ−ステアロイル−
α、α−トレハロースの無色針状晶０．５５ｆを得た。
収率６３％。
融点１５７−１６０℃
〔α〕２も、＋８ｏ、ｓ （Ｃ＝ １．０ 、クロロ
ホルム）ＩＲＳＩＫＢｒｃｒｎ−’ ； １７３５
（＞ Ｃ＝ Ｏ）ＮＭＲ（１０ＱＭＨｚ、ｄ、−ビリシ
ン）δｐｐｍ；０．８８ ’ （６Ｈ＊ Ｊ＝６．５
Ｈｚ ）１．１−１．８ｍ（６０Ｈ） ２．２−２．４ｔ（４Ｈ１Ｊ＝７Ｈｚ）４．０−２．５
ｒｎ（４Ｈ） ４．５−５．２”（８Ｈ） ５．８４ｄ（２Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ） 参考例３ ＬＰＳの抽出（ｐｃｐ法） サルモネラ・ミネソタ １１６７−Ｒ５９５（Ｒｅ）（
ＦＥＲＭ ＢＰ −１３）のエタノール０アセトン・エ
ーテル乾燥菌体５０ｆを２００ｄのＰＣＰ 溶媒（液状
フェノール：クロロホルム二石油エーテル＝２：５：８
）に懸濁させ、５ 。
ホルム）ＩＲＳＩＫＢｒｃｒｎ−’ ； １７３５
（＞ Ｃ＝ Ｏ）ＮＭＲ（１０ＱＭＨｚ、ｄ、−ビリシ
ン）δｐｐｍ；０．８８ ’ （６Ｈ＊ Ｊ＝６．５
Ｈｚ ）１．１−１．８ｍ（６０Ｈ） ２．２−２．４ｔ（４Ｈ１Ｊ＝７Ｈｚ）４．０−２．５
ｒｎ（４Ｈ） ４．５−５．２”（８Ｈ） ５．８４ｄ（２Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ） 参考例３ ＬＰＳの抽出（ｐｃｐ法） サルモネラ・ミネソタ １１６７−Ｒ５９５（Ｒｅ）（
ＦＥＲＭ ＢＰ −１３）のエタノール０アセトン・エ
ーテル乾燥菌体５０ｆを２００ｄのＰＣＰ 溶媒（液状
フェノール：クロロホルム二石油エーテル＝２：５：８
）に懸濁させ、５ 。
〜２０℃で５分間ホモグナイズした。５０００ｒｐｍで
１５分間遠心させ、上清と菌体残渣を分離した。菌体残
渣はｐｃｐ溶媒で２回再抽出し、この抽出液を上清と合
せた。ロータリー・エバ？レータ−（３０℃〜４０℃）
ヲ用イ、この溶液中からクロロホルム及び石油エーテル
を留去し、残渣に水を加えて糖脂質を沈澱せしめ、沈澱
物をｆ取し、約５ ｗｌの８０％フェノールで２〜３回
洗浄した後、エーテルを加えてフェノールを除去した。
１５分間遠心させ、上清と菌体残渣を分離した。菌体残
渣はｐｃｐ溶媒で２回再抽出し、この抽出液を上清と合
せた。ロータリー・エバ？レータ−（３０℃〜４０℃）
ヲ用イ、この溶液中からクロロホルム及び石油エーテル
を留去し、残渣に水を加えて糖脂質を沈澱せしめ、沈澱
物をｆ取し、約５ ｗｌの８０％フェノールで２〜３回
洗浄した後、エーテルを加えてフェノールを除去した。
次いで、この残渣を減圧乾燥し、５０ｙｄ！の蒸留水を
加え、４５℃で加温溶解した。１００，０００ｘｒで４
時間遠心して透明なペレットを得、これを凍結乾燥して
ＬＰＳｌ、５２を得た。
加え、４５℃で加温溶解した。１００，０００ｘｒで４
時間遠心して透明なペレットを得、これを凍結乾燥して
ＬＰＳｌ、５２を得た。
参考例４
ＬＰＳの弱毒化：
（１）参考例３で得ｆＣＬＰＳを０．ＩＮ水酸化ナトリ
ウムのエタノール溶液で３７℃、３０分間処理し、弱毒
化した。
ウムのエタノール溶液で３７℃、３０分間処理し、弱毒
化した。
（１１）参考例３で得たＬＰＳを２％アルカリ（ＮＩＩ
ＯＨ）性ヒドロキシルアミンのエタノール溶液で３分間
処理し、塩酸で中和後凍結乾燥した０このものにクロロ
ホルムを加え、不溶部を水に溶解させ、再度凍結乾燥し
て弱壽化ＬＰＳを得た０ 実施例１ ジエチルニトロサミンで発癌させ継代したライン１０へ
、ｅトーマ細胞を、近文系ストレイン２モルモット（体
重３００〜４００Ｆ）の側腹部皮肉に１匹当りＩ Ｘ
１０’個の割合で注射した。注射７日後に腫瘍形成を確
認し、次いで腫瘍内に各被検薬を０，４ｄ注射した。
ＯＨ）性ヒドロキシルアミンのエタノール溶液で３分間
処理し、塩酸で中和後凍結乾燥した０このものにクロロ
ホルムを加え、不溶部を水に溶解させ、再度凍結乾燥し
て弱壽化ＬＰＳを得た０ 実施例１ ジエチルニトロサミンで発癌させ継代したライン１０へ
、ｅトーマ細胞を、近文系ストレイン２モルモット（体
重３００〜４００Ｆ）の側腹部皮肉に１匹当りＩ Ｘ
１０’個の割合で注射した。注射７日後に腫瘍形成を確
認し、次いで腫瘍内に各被検薬を０，４ｄ注射した。
癌細胞移植９０日後に治癒動物数を調べ治癒率を算出し
た。被検薬としては、本発明の代表的化合物であるα、
α−トレハロース−６，６′−ゾオクタノエート２００
μ？又は常法により結核菌より得た天然コード因子１０
０μｔとサルモネラ・ミネソタＲ変異菌より得たＬＰＳ
２００ ｐｔとを１％の鉱物油（ＶｉｏｌｅａｓＵ−
６：丸善石油＠製）を含有するｐＨ７，４の０．１５Ｍ
リン酸緩衝液（０，２％ツイーン８０含有）０．４−に
ホモジナイズしたものを用いた。この結果を下表に示す
。
た。被検薬としては、本発明の代表的化合物であるα、
α−トレハロース−６，６′−ゾオクタノエート２００
μ？又は常法により結核菌より得た天然コード因子１０
０μｔとサルモネラ・ミネソタＲ変異菌より得たＬＰＳ
２００ ｐｔとを１％の鉱物油（ＶｉｏｌｅａｓＵ−
６：丸善石油＠製）を含有するｐＨ７，４の０．１５Ｍ
リン酸緩衝液（０，２％ツイーン８０含有）０．４−に
ホモジナイズしたものを用いた。この結果を下表に示す
。
以上の如く、本発明のα、α−トレハロース−６，６′
−二層肪酸エステル（１）とＬＰＳとの併用は公知の天
然コード因子とＬＰＳとの併用に比して著しく抗癌作用
が強く抗癌剤として極めて有用である。
−二層肪酸エステル（１）とＬＰＳとの併用は公知の天
然コード因子とＬＰＳとの併用に比して著しく抗癌作用
が強く抗癌剤として極めて有用である。
実施例２
本発明の抗癌剤の組合せの効果を、近文系ストレイン２
モルモットに移植したライン１０へ、Ｖ ）−マの腫瘍
の大きさの変化により調べた。すなわち、１群５匹の平
均体重４５０ｔの近交系ストレイン２モルモットの側腹
部皮肉にハンクス液に懸濁させたライン１０へ、ｌ？）
−−ｒｉ胞液（２Ｘ１０”個／１ｕ）０．５ｄを移植し
た。
モルモットに移植したライン１０へ、Ｖ ）−マの腫瘍
の大きさの変化により調べた。すなわち、１群５匹の平
均体重４５０ｔの近交系ストレイン２モルモットの側腹
部皮肉にハンクス液に懸濁させたライン１０へ、ｌ？）
−−ｒｉ胞液（２Ｘ１０”個／１ｕ）０．５ｄを移植し
た。
一方最終濃度が下記組成となるように各組成物をガラス
ホモジナイザーに入れ、鉱物油Ｖｉｏｌｅｓｓ Ｕ −
６（丸善石油）も最終濃度１％となるように添加し、テ
フロン棒でホモジナイズし、ツイーン８Ｏ−ＰＢＳ’ｉ
加えて乳白色のエマルションを調製し、６５℃％３０分
間加温滅菌し抗腫瘍注射剤２．０ ｘｉを調製した。
ホモジナイザーに入れ、鉱物油Ｖｉｏｌｅｓｓ Ｕ −
６（丸善石油）も最終濃度１％となるように添加し、テ
フロン棒でホモジナイズし、ツイーン８Ｏ−ＰＢＳ’ｉ
加えて乳白色のエマルションを調製し、６５℃％３０分
間加温滅菌し抗腫瘍注射剤２．０ ｘｉを調製した。
この注射剤０．４ ＷＬｔを、移植後５日経過した前記
実験動物に投与した。投与後５日目から移植腫瘍の大き
さく長径（ｍｒｎ） Ｘ短径（ｍｍ ）、 ’）をノギ
スを用い測定した。この移植腫瘍の大きさ−の変化を対
照（腫瘍細胞は投与したが抗腫瘍剤を投与していない群
）と経時的に比較した結果を下に示す。
実験動物に投与した。投与後５日目から移植腫瘍の大き
さく長径（ｍｒｎ） Ｘ短径（ｍｍ ）、 ’）をノギ
スを用い測定した。この移植腫瘍の大きさ−の変化を対
照（腫瘍細胞は投与したが抗腫瘍剤を投与していない群
）と経時的に比較した結果を下に示す。
本発明品１：
α、α−トレハロース−６，６′−ゾプタノエート５０
０ ｐｔ〆ｄＬＰＳ ’
５００ｐｆ／ａｄ本発明品２： α、α−トレノ）ロース−６，６′−ゾオクタノエート
５００＃ｆ／謂１ＬＰＳ
５００ｐｆ／ｍｅ本発明品３： α、α−トレハロース−６，６′−ゾデカノエート
５００ｐｔ／ゴＬＰＳ
５００μｔ ／ｌｘｌ比較品１： α、α−トレハロース−６，６Ｌゾグタノエート
５００μｆ ／ｄ比較品２： α、α−トレハロース−６，６′−ゾオクタエノート
５００μｆ／ｒｒｔｌ比較品３： α、α−トレハロース−６，６′−ゾデカノエート
５００μｆ／ｘｉ比較品４： ＬＰＳ ５００μｆ／
ｍｌ（注） ＬＰｓは明細書の参考例３で得たものであ
る。
０ ｐｔ〆ｄＬＰＳ ’
５００ｐｆ／ａｄ本発明品２： α、α−トレノ）ロース−６，６′−ゾオクタノエート
５００＃ｆ／謂１ＬＰＳ
５００ｐｆ／ｍｅ本発明品３： α、α−トレハロース−６，６′−ゾデカノエート
５００ｐｔ／ゴＬＰＳ
５００μｔ ／ｌｘｌ比較品１： α、α−トレハロース−６，６Ｌゾグタノエート
５００μｆ ／ｄ比較品２： α、α−トレハロース−６，６′−ゾオクタエノート
５００μｆ／ｒｒｔｌ比較品３： α、α−トレハロース−６，６′−ゾデカノエート
５００μｆ／ｘｉ比較品４： ＬＰＳ ５００μｆ／
ｍｌ（注） ＬＰｓは明細書の参考例３で得たものであ
る。
以−１−小Ｌ４
実施例３
乳化製剤：
α、α−トレハロース−６，６′−ゾデカノエートｌ１
１１ｇ、サルモネラ・ミネソタＲ変異菌より得たＬＰＳ
１１１９にゴマ油１１００１ｔ、精製卵黄レシチン５■
を加え、攪拌しながら水を加えて乳化させて全量１０ｍ
Ｊの乳化製剤を得た。
１１ｇ、サルモネラ・ミネソタＲ変異菌より得たＬＰＳ
１１１９にゴマ油１１００１ｔ、精製卵黄レシチン５■
を加え、攪拌しながら水を加えて乳化させて全量１０ｍ
Ｊの乳化製剤を得た。
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは炭素数１〜２１のアルキル基を示す） で表わされるα，α−トレハロース−６，６′−二脂肪
酸エステルと細菌内毒素を含有する抗癌剤。 ２、細菌内毒素がアルカリ処理により弱毒化されたもの
である特許請求の範囲第１項記載の抗癌剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11738585 | 1985-05-30 | ||
| JP60-117385 | 1985-05-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6253926A true JPS6253926A (ja) | 1987-03-09 |
Family
ID=14710337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61123124A Pending JPS6253926A (ja) | 1985-05-30 | 1986-05-28 | 抗癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6253926A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5049664A (en) * | 1988-08-26 | 1991-09-17 | Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. | Trehalose derivatives |
| CN102203110A (zh) * | 2008-10-31 | 2011-09-28 | 大塚化学株式会社 | 海藻糖化合物、其制造方法以及含有该化合物的药品 |
-
1986
- 1986-05-28 JP JP61123124A patent/JPS6253926A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5049664A (en) * | 1988-08-26 | 1991-09-17 | Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. | Trehalose derivatives |
| CN102203110A (zh) * | 2008-10-31 | 2011-09-28 | 大塚化学株式会社 | 海藻糖化合物、其制造方法以及含有该化合物的药品 |
| US8741871B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-06-03 | Glytech, Inc. | Trehalose compound, method for producing same, and pharmaceutical product containing the compound |
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