JPS62502376A - 固定化細胞のような生物学的原料培養用リアクタ− - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 固定化細胞のような生物学的 原料培養用リアクター 本発明は、内部に固定された植物細胞や動物細胞のような生物学的原料を培養す るためのリアクター（ｒｅａｃｔｏｒ　）に関する。

生物学的系内でおこる複雑な化学反応が、化学製品の工業的製造方法の基礎とし て利用できることは古くから認められでいる。最近、植物細胞および該細胞から の化学的生成物の入手可能性が注目されるようになっている。

種々のりアクタ−系、例えば攪拌通気タンク、発酵槽、トリクルベッド（ｔｒｉ ｃｋｌｅ　ｂｅｄ　）、濾過フィルターおよび流体ベッド系等が生物化学的反応 に使用されでいる。原則的には、植物細胞もしくは動物細胞を使用する生物化学 反応に対しではこれらのりアクタ−系のいずれも適用できる。

しかしながら多くの植物細胞系においでは、製造系に対して十分と考えられる濃 度の原料を細胞から得るためには特別な条件が維持されなければならない。ある 種の植物細胞に関しでは、有効な濃度で生成物を得るだめには、リアクター内の 細胞の局部的濃度を高くしなければならないか、あるいは細胞を例えばアグレゲ ー）　（ａｇｇｒｅｇａｔｅ　）とじで相互に接触させなければならないことが 知られでいる。このような条件は、細胞が適当な機械的マトリックス上に支持さ れない限り、容易に達成することはできない。このような条件下においでも、細 胞は高剪断速度の影響を受ける。インペラーを用いる機械的な攪拌をおこなうと 、アグレゲートは破壊する。一方、ガス（通常は空気）を用いて攪拌をおこなう と、ガス気泡がサポートマトリックス中にトラップされ、次いでタンクの上部へ 浮遊するので、細胞への養分の供給速度が低下し、細胞増殖がおくれる。

ＥＰ−Ａ−０１２１９８Ｉ　Ｃコーニング・グラス・ワークス（Ｃｏｒｎｉｎｇ 　Ｇｌａｓｓ　Ｗｏｒｋｓ　））には、平行な溝束を有する表面積の大きな一体 化支持体である細胞培養装置が開示されでいる。固定化依存性の（ａｎｃｈｏｒ ａｇｅ　”ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　）細胞を該溝内へ入れると、該細胞は溝の壁部 上に固定されてフィルムを形成する。養分は該溝に沿つ°で供給され、固定され た細胞に吸収される。しかしながら、細胞が増殖すると溝内に集塊を形成し、該 集塊は養分の流れをさまたげるか、あるいは養分流の圧力によって流される。

ジエンセン（Ｊｅｎｓｅｎ）の論文〔バイオテクノロジー・アンド・バイオエン ジニアリング（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｎｄ　Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉ ｎｇ　）、第ｘｘｉ　巻、第２７０３頁以下参照〕には、培養容器に中空毛細管 を横断状に配設し。

該毛細管内に養分もしくはガス状媒体を流す細胞培養法が開示されている〔通気 管（ｓｍｏｋｅ　−ｆ　ｌｕｅ　）はスチーム発生ボイラーを横断する〕。細胞 は培養容器内のチューブの外壁上で増殖する。チューブ壁は選択的な透過性があ り、細胞への養分の拡散並びにガスのガスチューブへの拡散およびガスチューブ からの拡散が可能となる。

しかしながら、この様な構造にはいくつかの欠点がある。特に、重要な養分と接 触するのは細胞の界面領域であり、この領域はジエンセンによる系においでは。

養分が最も接近し難い細胞へ到達するために横切って移動する細胞マス内の距離 に起因しで小さくなる。さらに、細胞が汚染された場合には、全培養物を置換し なければならない。

本発明によれば、内部（（コロニー化された（ｃｏｌｏｎｉｓｅｄ　）生物学的 原料の培養用リアクターユニットであって、生物学的原料がコロニー化されかつ 該生物学的原料が通過できない境界壁によって限定された複数の第一のチューブ もしくはコンパートメントおよび該コンパートメントの少なくとも１つと並置し かつ第一のコンパートメントと第一の溝（ｃｈａｎｎｅｌｓ　）との間で液状お よび／またはガス状媒体を通過移動させる壁（６壁の通過移動は随意に同等でな （でもよい）によって該コンバートから分離された複数の第一の非クローン化溝 を有するサポートマトリックスを含むリアクターユニットが提供される。

本発明は内部にコロニー化された生物学的原料培養用リアクターであって、生物 学的原料が通過できない境界壁によって限定された生物学的原料をコロニー化す るための複数の第一の溝を有し、該第−溝の各々が第二溝と第三溝と隣接し、第 二溝と隣接する該境界壁の一部および第三溝と隣接する該境界壁の一部がそれぞ れ異なった物質を透過させるサポートマトリックスを含むリアクターを提供する 。

本発明によるリアクターを使用する場合には、生物学的原料を第一の溝内に配置 させ、液体および／またはガスを第一溝と第二溝との間で移動させでもよい。

従って、養分（ｎｕｔｒｉｅｎｔ　）は多孔性壁を通って、第一溝内に培養する ために保有された生物学的原料まで移動する。このため、養分は第一溝内を実際 上流通せず、細胞の増殖は妨げられない。さらに、第三の溝は、生物学的原料か ら発生する液状゛もしくはガス状の生成物の抽出に使用しでもよく、このような 生成物は多孔性の第−壁から第三壁を通って拡散する。これらの壁は必要に応じ て半透膜、例えば酢酸セルロースを用いで被覆してもよい。しかしながらガス状 生成物の場合には、第一の溝内にガス透過性チューブを配設するのが好ましい。

これによってガスの拡散行程（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎｐａｔｈ　）　が減少し、生 成物の移動性が改良される。さらに、不透過性壁を有する第四の溝をリアクター ユニット内に配設し、該溝に沿って熱移動流体（’　ｈｅａｔ　−ｔｒａｎｓｆ ｅｒ　ｆｌｕｉｄ　）　を供給することによって生物学的原料を最適温度に維持 しでもよい。

従って本発明によれば、上記のりアクタ−の第一溝を生物学的原料を用いてコロ ニー化し、養分を第二溝へ供給し、抽出流体を第三溝へ供給し、第四溝が存在す る場合にはこれに熱移動流体を供給し、さらに第五溝が存在する場合にはこれに ガスを供給することを含む生物学的原料の培養方法が提供される。さらにまた本 発明によれば、この方法によって生物学的原料を培養し、循環させた抽出流体か らその中に抽出された生成物を回収することによって生物学的生成物が得られる 。

このリアクターはいずれのタイプの生物学的原料の培養に使用しでもよいが、動 物もしくは植物の細胞の培養に特に適しでいる。このユニットはにんじんもしく はこしよう〔例えばせり科（ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｏｕｓ　）およびなす科（５ ｏｌａｎａｃｅｏｕｓ　）の種（５ｐｅｃｉｅｓ　）　３のような固定化依存性 の植物細胞に対して最も適しでいるが。

これはこのような細胞を養分流によって流し去ることなく相互に接触させた状態 、即ちアグレゲート状態で増殖させるからである。植物細胞の培養は幾分大きな アグレゲート状でおこなうのが最適であり、溝の断面積は少なくとも約５０１＋ Ｉ＋１２１例えば６４ｍ２　もしくはそれ以上にするのが好ましい。

生物学的原料はいずれの適当な手段によってリアクター内へ導入しでもよい。し かしながら一般的には。

生物学的原料を収容するための第−溝に少なくとも１っの開放端を設け、該開放 端から原料を導入しでもよい。次いで、これらの溝は所望によりいずれかの適当 な手段によって閉鎖しでもよい。

生物学的原料を培養するために使用するりアクタ−轡細胞の場合、好ましくは生 物学的原料を保留するりアクタ−の溝を養分の透過等のために必要に応じて多孔 性にするだけでなく、微視的なスケールで［ｒｏｕｇｈ　Ｊな状態にして生物学 的原料と溝（もしくはコンパートメント）の壁部との間の付着性を高める。

生物学的原料を保有するコンパートメントの断面のサイズは収容されるアグレゲ ートのサイズによって左右されるが、一般的には正方形の場合には幅が少なくと も５〜１０ｍｍ、例えば７　ｍｍもしくは８朋〜１０ｍｍにする。

リアクターのサポートマトリックスは、軸方向に平行に隣接して一緒に支持され た複数のチューブを含んでいでもよい。これらのチューブの一部のものは生物学 的原料用の第−溝を形成し、他の一部は養分等を供給するための別の溝を形成す る。チューブの壁材および／または壁厚は養分がチューブ壁を通って移動できる ように選択され、別のチューブ壁は他の関連物質のみを選択的に透過させるよう にする。

あるいは、リアクターのサポートマトリックスは押出し成形によって一体成形し でもよい。一体成形体は、構造体の対置壁間で相互に平行に延びたチューブ状も しくは溝状の開放端セルを有するハチの巣型（ｈｏｎｅｙｃｏｍｂ　−ｔｙｐｅ 　）の構造体が好ましい。

一体成形構造体のセルはそれらの長手方向に沿って一定の横断面を有するのが好 ましく、例えば断面形態は円形、正方形、矩形、三角形または六角形であっても よい。

一体成形構造体の材質はプラスチックスでもよいが、表面エネルギーのより大き な物質、例えばセラミック物質または金属−金属酸化物が好ましい。好ましいセ ラミック物質はアルミナ／シリカ（カーブライト／ムライト）混合物を含む。対 置面の間に延びたセルを組み込んだこのような材質から成る押出し成形された一 体成形ブロックであって、すべての点で理想的というわけではないが、さらに修 正を加えればリアクターに変更するのに適したものとなるブロックがＥＰ−Ａ− ０１２１９８１に記載されでいる。

このようなセラミック製一体成形体からりアクタ−を製造するためには、まず第 一に該セラミック体を酸もしくはアルカリ中での浸出処理に付して内部壁を多孔 性にしなければならないであろう。セルの一部を最終的に熱移動流体の供給用に 使用するためにはこれらの壁部は非多孔性でなければならず、従って一体成形体 をさらに処理しなければならない。この処理には、非多孔性にしようとする壁部 、即ち第四溝の壁部にグレーズ（ｇｌａｚｅ　）を塗布し、一体成形体を焼成す ることによって該グレーズを溶融する処理工程が必然的に含まれるであろう。生 物学的原料から生ずる生成物を抽出するための第三溝とじて最終的に使用される いずれの多孔性セルも半透膜、例えば酢酸セルロースを用いで処理しでもよい。

ガスを供給するための第五の溝が存在する場合には、これに希釈したグレーズを 塗布し、該グレーズを温和な条件下での浸出処理に付すことによってガス孔を形 成させでもよい。

リアクタ・−は種々の方法で使用してもよい。例えば。

一部の溝内に生物学的原料がコロニー化されたりアクタ−を適当な容器、例えば 振動させたタンクリアクター内の養分中に浸漬し、これによって該養分を第−溝 の少なくとも一部を流通させ、これらの壁部を通しで該養分を生物学的原料まで 送給しでもよい。しかしながらこのような方法には、リアクター全体を養分中に 浸漬しなければならないので多量の液体のホールドアツプ（ｈｏｌｄ−ｕｐ　） 　と殺菌の困難性という問題に付随する欠点がある。

本発明のより好ましい観点によれば、第二の溝の少なくとも一部を、養分をこれ らの第−溝へ供給するための入口コンジット手段（１ｎｌｅｔ　ｃｏｎｄｕｉｔ 　ｍｅａｎｓ　）および該溝から養分を移動させるための出口コンジット手段（ ｏｕｔｌｅｔ　ｃｏｎｄｕｉｔ　ｍｅａｎｓ　）と連絡させる。これらの入口お よび出口コンジット手段を共に多重にすることによって養分媒体を連続的に複数 の第一溝内を流通させてもよく、あるいは平行流配置を採用しでもよい。さらに 、第三溝の一部を生物学的原料から生ずる生成物の移動に使用しでもよく、この 目的のためにはこれらの溝の各々を、適当な抽出流体用の各々の（好ましくは多 重の）入口および出口コンジットと連絡させる。同様にしで、熱移動流体用の第 四溝のいずれにも熱移動媒体用の各々の（好ましくは多重の）入口および出口コ ンジットを配設する。

本発明のこのような態様によれば、リアクターを養分液体中に浸漬する必要はな い。

以上の記載内容を考慮することにより、本発明のいくつかの重要な利点として次 のことが挙げられる：１、養分は生物学的原料がコロニー化された溝に沿ことな く高速の養分流を使用することが可能となり、これによってリアクターの全長に わたって比較的一定な養分濃度が得られる。

２、　この系は細胞原料のより高いバッキング効率と移動表面とのより良い接触 をもたらす。断面が正方形もしくは三角形の溝を有する押出し成形した一体成形 体の場合には、これらの形態はいずれも最適なバッキング効率を与えるモザイク 状配列をもたらす。従って、リアクターの単位セクションあたりより多くの細胞 原料を収容することができる。一体成形体のコアが可撓性チューブから構成され るときも、これらのチューブを、高いバッキング効率を得るための至近空間充填 形状に配設しでもよい。この系は溝が、三角形、正方形もしくは六角形の断面に よって空間充填形状を形成する３個、４個もしくは６個の隣接溝を有するような 配置にすることができる。これによって、細胞と実用溝（養分用、抽出剤用およ び熱制御用）との間の領域を変化させると共に最大のバッキングフラクションを 維持するデザインに幅をもたせることができる。

３、細胞は予め決められたコンパートメント内に配置されるので、コアには異な ったタイプの細胞を導入することができる。従って、例えばあるタイプの細胞か ら排出された酵素が池の細胞反応をおこさせるのに必要な系のような同一のりア クタ−内においで連続的な生化学反応をおこなうことができる。

４、細胞は予め決められたコンパートメント内に閉じ込められるので、汚染の可 能性は最小限となる。

いずれかの溝が汚染された場合でも、これによって培養物全体の損失がもたらさ れることはなく、汚染されたコンパートメントを、コアの残りの部分の培養を妨 げることなく分離しで除去することができる。

５、　ここで提供されるコンパクトなコア構造体はより容易に殺菌処理に付すこ とができ、汚染の危険は最小限となる。細胞のユニットマスあたりの全反応体積 はより小さく、この特徴は分離コンパートメントの特徴と相俟つで殺菌状態の維 持を補助する。

６、リアクターの単位体積あたりの生成物に基づくりアクタ−の容量は、上記の 特徴（２）、（４）および（５）に関連した理由から、一体成形構造体の場合に はより大きくなる。

本発明を添付図のみに関する実施例によってさらに説明する。

第１図は植物細胞原料によってコロニー化されたサポートマトリックスを示す。

第２図および第３図は本発明によるリアクターの一態様を示す正面図である（供 給コンジットの細部は省略する）。

第４図は第２図に示すサポートマトリックスの溝への毛管コネクションを示す。

第１１図に示、すように、押出し成形されたセラミック製サポートマトリックス （１）は、溝（２）の端部が開放して断面が正方形のコンパートメントの列から 構成されるグリッドを含み、該溝の一部０υは植物細胞のアグレゲーＨ３１によ ってコロニー化される。第１図に示すように、いずれか１つの列の別のコンパー トメント（２）のみがコロニー化され、隣接する列のコロニー化されたセルは交 互交替的な関係で配置される。溝（２ａ）を制限する壁は、細胞（３）が該壁を 通過できないようなものであり、これによって細胞（３）の各アグレゲートは１ つの特定の溝（２ａ）内に配置される。しかしながら、コロー−化さｈ　たコン パートメント（２ａ）ト非コロニー化溝（２）との間の壁部は多孔性であって、 コンバートメン）　（２ａ）への養分の移動がおこなわれる。細胞（２）はイノ キュレーション（例えばポンピング）によって選択された溝（２）内へ導入され る。該細胞をマトリックス（１）内で増殖させ、コンパートメント（２ａ）゛の 端部をシールすることによって本発明（Ｃ係わるリアクターが得られる。

リアクターの使用例を第２図および第３図に示す。

第２図に示すように、サポートマトリックスＱＯ）　（該マトリックスは第１図 に示すサポートマトリックス（１）と同様であってもよい）はチェス盤のように 非コロニー化溝と交替的に配置された選択的コロニー化溝ＯＤを含む。コロニー 化溝（１１１はそれらの中に細胞を閉じ込めるためにそれらの端部の一方もしく は両方を随意に閉鎖しでもよい。マトリックスＱｌｌ中の非コロニー化溝は養分 用溝（Ｎ）、酸素用溝（０）、加熱もしくは冷却のための熱交換用溝（Ｈ）およ び抽出用溝（Ｅ）を含む。これらの溝は、一対のタイプが１つの列においで交替 し、残りの対のタイプが次の列においで交替し、所定の対タイプ自体の連続的な 列が交互交替的になるように配置される。コロニー化された６溝Ｑｌ）は各々の 壁部においで各タイプの非コロニー化溝Ｎ、Ｏ１ＨおよびＥと隣接し、各タイプ の非コロニー化溝の壁部はコロニー化溝のみと隣接する。これらの各々の壁部は それぞれの機能に適合した透過率を有する。従って、壁１１／Ｎは溝（Ｎ）から の養分をコロニー化溝０１１へ透過させる。

壁１１１０　はより小さな孔を有するのでガスは溝（０）からコロニー化溝ＯＤ へ透過するが、液体はコロニー化溝から溝（０）内へはしみ出さない。孔径をよ り小さくする代りに、孔に疎水性の被覆処理をほどこしでもよい。壁１１／Ｈは 非孔性、即ち不透過性であるので該壁は熱のみが透過し、マスは透過しない。こ れは溝（Ｈ）内の全体にグレーズを通過させることによって該壁をグレージング 処理に付すことによっておこなってもよい。最後に、壁１１／Ｅは溝ＯＤからの 代謝生成物を抽出溝（Ｅ）へ移動させるのに適合する。これらの移動は種々の相 における抽出溶媒の使用によりまたは浸透圧、物理的圧力および過酸素化（ｈｙ ｐｅｒｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ　）　が困難な壁１１１０に対しではガス分圧の 変化により補助することができる。

適当な特性を有する半透膜を使用してもよく、あるいは関連した壁部を適当な官 能基を有する処理剤によって被覆し、壁を透過する物質を適当に牽引するか離反 させる。このような配置を第３図に示す。第３図には、波形−補強厚紙シート技 法によって製造されたりアクタ−を示す（但し、半透膜を使用する）。

断面が三角形の溝は１つの三角形の高さの列で配置される。図中で下方にとがっ た別の三角形群はコロニー化された溝（１１）を示す。溝Ｎ、Ｏ１ＨおよびＥは 、一対のタイプが１つの列において交替し、残りの対のタイプが次の列においで 交替するように配置される。従って、各々のコロニー化溝は非コロニー化溝の各 タイ接する。

′　溝Ｎはそこへ養分を供給し、またそこから養分を移動させるために多重にし でもよい。同様に、抽出用溝Ｅも、熱移動用溝Ｈと同様に多重にしでもよい。多 重化はＮ、０、ＨおよびＥの各々に対して次の２つの原理のうちの１つによって おこなうことができる。第１の可能性においでは２例えば養分を溝Ｎの一方の端 部へ供給し、これを他端から排出させ、該他端において小さなＵ字形のダクトに よって使用された養分の一部を第二の溝Ｎの一方の端部へ戻す。第二の溝の他端 から養分を排出させるに際しで、これをダクトによって第三の溝へ送給する。以 下、同様にして養分を一連のすべでの溝Ｎ内を通過させる。

第２の可能性においでは、例えば酸素をマニホルド内へ供給して酸素流を多数の 小流に分割し、これらを並列式で各溝Ｏ内へダクトによって送給する。ダクトの 配列は、例えば直並列および並直列のような組合せでもよく、また適当な場合に は養分、酸素、熱移動流体および抽出剤用のダクト間の配列を変えでもよい。

さらに改良するためには、種々の流体を最良と考えられでいた向流に対する共流 （ｃｏ　−ｃｕｒｒｅｎｔ　）として流しでもよい。同様に、類似の多重コンジ ットを熱移動用溝Ｈに設けるように、抽出用溝Ｅに多重の入口および出口コンジ ットを設ける。

流体を溝Ｎ、Ｏ，ＨもしくはＥのいずれかに供給するかもしくはこれらから流体 を排出させるためて適したコネクションを第４図に示す。毛管コネクション０２ ）は樹脂もしくはシリコンゴム０４１によって溝ｕ３に固定される。

従って、第１図〜第３図に示すリアクターには細胞の増殖および該リアクターか らの生成物の抽出に必要なすべでの付帯設備を具備する。養分用溝Ｎ、・ガス用 溝Ｏ２熱流用溝Ｈおよび抽出用溝Ｅの各々には多重毛管コネクションを通しで必 要な流体が供給されるので。

サポートマトリックスを液体中に浸漬する必要はない。

養分はグルコース水溶液であってもよい。植物細胞はニンジンもしくはカブサイ シンであってもよい。抽出剤はオイルであってもよい。熱移動流体は不透過性壁 から成る溝のみを流通するのでいずれの流体であってもよい。ガスは空気であっ てもよい。

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Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. １．生物学的原料によつてコロニー化される溝であつて該生物学的原料が通過で きない境界壁によつて限定された複数の第一溝を有するサポートマトリツクスを 具備し、該第一溝の各々が第二溝と第三溝と隣接し、第二溝と隣接する該境界壁 の一部および第三溝と隣接する該境界壁の一部がそれぞれ異なつた物質に対する 透過性を有する、内部にコロニー化された生物学的原料を培養するためのリアク ター。
2. ２．該第一溝の各々がさらに第四溝と隣接し、第四溝と隣接する該境界壁の一部 が不透過性である第１項記載のリアクター。
3. ３．該第一溝の各々がさらに第五溝と隣接し、第五溝と隣接する該境界壁の一部 がガスに対する透過性を有するが、その透過率が他の透過率とは異なつたもので ある第１項または第２項記載のリアクター。
4. ４．第二溝、第三溝、第四溝が存在する場合には第四溝、および第五溝が存在す る場合には第五溝が、いずれの溝からも他の溝へ物質の透過がおこらないような 溝である第１項から第３項いずれかに記載のリアクター。
5. ５．第二溝、第三溝、第四溝が存在する場合には第四溝、および第五溝が存在す る場合には第五溝が、相互に隣接しないように配置された第４項記載のリアクタ ー。
6. ６．異なつた透過率が孔径の相違によつて付与される第１項から第５項いずれか に記載のリアクター。
7. ７．異なつた透過率が該境界壁の各部分の選択的表面処理によつて付与される第 １項から第６項いずれかに記載のリアクター。
8. ８．サポートマトリツクスが一体成形構造体であつて、該構造体が、その対置面 間で延びた複数の平行溝を有する第１項から第７項いずれかに記載のリアクター 。
9. ９．一体成形体の溝がその全長にわたつて一定の横断面を有する第８項記載のリ アクター。
10. １０．サポートマトリツクスがセラミツクから成る第８項または第９項記載のリ アクター。
11. １１．第二溝が養分の供給および排出のための入口コンジツト手段および出口コ ンジツト手段に接続され、第一溝と第二溝との境界壁が養分に対して透過性を有 する第１項から第１０項いずれかに記載のリアクター。
12. １２．入口コンジツト手段および出口コンジツト手段が、養分が複数の第二溝を 通つて連続的に供給されるように配置された第１１項記載のリアクター。
13. １３．入口コンジツト手段および出口コンジツト手段が、養分が第二溝を通つて 並列式で供給されるように配置された第１１項記載のリアクター。
14. １４．第三溝が、生物学的原料から生ずる所望の生成物を移動させるための抽出 用溝であり、第一溝と第三溝との境界壁が、第一溝と第二溝との境界壁とは違つ て該所望生成物に対して透過性を有する第１項から第１３項いずれかに記載のリ アクター。
15. １５．第三溝が半透膜を具有する第１４項記載のリアクター。
16. １６．第三溝が、第一溝内に存在する透過性壁部を有するチユーブである第１項 から第１３項いずれかに記載のリアクター。
17. １７．第三溝が、抽出流体の供給および排出のための入口コンジツト手段および 出口コンジツト手段に接続された第１４項から第１６項いずれかに記載のリアク ター。
18. １８．抽出流体用の入口コンジツト手段および出口コンジツト手段が、複数の第 三溝を通つて該抽出流体が連続的に供給されるように配置された第１７項記載の リアクター。
19. １９．抽出流体用の入口コンジツト手段および出口コンジツト手段が、該抽出流 体が第三溝を通つて並列式で供給されるように配置された第１７項記載のリアク ター。
20. ２０．すべての溝が実質上同じ断面積を有する第１項から第１９項いずれかに記 載のリアクター。
21. ２１．溝の断面積が少なくとも５０ｍｍ２である第１項から第２０項いずれかに 記載のリアクター。
22. ２２．溝の断面積が少なくとも６４ｍｍ２である第２１項記載のリアクター。
23. ２３．第１項から第２２項いずれかに記載のリアクターの第一溝を生物学的原料 を用いてコロニー化し、養分を第二溝へ供給し、抽出流体を第三溝へ供給し、第 四溝が存在する場合には熱移動流体を第四溝へ供給し、第五溝が存在する場合に はガスを第五溝へ供給することを含む、生物学的原料の培養方法。
24. ２４．生物学的原料が固定化依存性細胞である第２３項記載の方法。
25. ２５．生物学的原料が植物細胞である第２４項記載の方法。
26. ２６．植物細胞がナス科の種またはセリ科の種である第２５項記載の方法。
27. ２７．抽出流体がオイルである第２３項から第２６項いずれかに記載の方法。
28. ２８．養分が砂糖水溶液である第２３項から第２７項いずれかに記載の方法。
29. ２９．生物学的原料を第２３項から第２８項いずれかに記載の方法によつて培養 し、循環する抽出流体からその中に抽出された生成物を回収することを含む、生 物学的生成物の入手方法。