JPS62289579A - 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔童東上の利用分野〕 本発明は有用な薬理学上の活性を有するピラゾロピリジ
ン、その製法及び抗炎症剤としてのその用途に関する。

〔従来の技術〕

ヨーロッパ特許出願第０１５２９１０号明細書は式％式
％ ［式中Ｒ１は水素、０１〜６アルキルであるか又はハロ
ゲン、ＣＦｓ　、Ｃ１〜４アルコキシ又ｋｌ　Ｃ１〜４
アルキルにより任意に置換さ几ていてもよいフェニルで
あり；ｌ尤２：ズ Ｒ２は水素又は０１〜６アルキルであり；Ｒ３ｉヒドロ
キシ、Ｃ１〜４アルコキシ、チオール、０１〜４アルキ
ルチオ又はＮＲ，Ｒ，Ｌ式中Ｒ７及びＲ８は独立して水
素又は０１〜６アルキルである力）又：１一緒になって
０３〜６ポリメチレンである）により１換さｆＬ　ｆＣ
Ｃｚ〜１ｏアルケニル又ハＣ１〜、Ｏアルキルであり； Ｒ４　及びＲ，は独立し工水素又はＣ１〜４アルキルで
あり；そして Ｒ６　は水素であるか又は窒素原子ｌ又は２に結合Ｌ　
念Ｃｔ〜４アルキル又はベンジルである〕の化合物を開
示している。

こｎらＯ化合物は抗炎症性を有すると記載されている。

〔発明の概要〕

ピラゾロピリジン誘導体の他の群が見い出さｎそｎｉｚ
抗炎症（抗リウマチを含む）及び／又は抗アレルギーの
活性？有する。

従って、本発明は 式（１） 〔式中Ｒ。はボ累又はＣ１〜６アルキルであり；Ｒ１　
　及びＲ２　はともに水素であるか；又は Ｒ１　　は水素、Ｃｚ〜６アルキルであり；そしてＲ２
はＣＮ　；　ＣＲｓＲｓＹ　　（式中ＲＳ　及びＲ６　
は独立して水素及び０１〜４アルキルから選ば几そして
Ｙは水素、ＯＲ？又はＳＲ？　Ｃ式中Ｒ７ハ水素、０１
〜４アルキル又はＣ！〜４アルカノイルである）セして
ＮＲＩＲｇ（式中Ｒ８及びａｌｈ独立して水素、ＣＩ〜
４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル又はＣ２〜４アルカノ
イルであるか又は一緒になって０４〜６ポリメチレンで
ある）から選げ几る）；又はＣＯＲ】ｏ　（式中ＲＩＯ
はＯＨ又ハＣ］〜４アルキルである〕又はＣＯＲ１。は
製薬上許容しうるエステル又はアミドであるか；又は Ｒ２　は水素、Ｃｌ〜６アルキルであるか又はノ・ロゲ
してＲ】　は前記のＲ２　について規定−ｇｉｒｔたＣ
Ｎ。

ＣＲｓ　Ｒｅ　Ｙ又ｎ　ＣＯＲ＋ｏであるか；又は Ｒ１及びＲ２　’ｌ’Ｘ　　ＮになってＣ１〜４アルキ
ルり任意に置換されていてもよい０３〜６ポリメチレン
を形成し： Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ　Ｃ０５Ｒｏ　＊　−（ＣＨｌ　
’）、、Ｃ０ＮＲｎＲｓｓ　ｅ−（ＣＨ，）ｎ○Ｊ　＊
　−（ＣＨｌ　）ｍＮＨｃＯＲｔ４＊−（ＣＨりｍ−０
ｅｅ−Ｒ＋４゜ （式中ａ＃　ｂ　−ｎ　−ｍ及びｐは整数でありそして
ｎは１〜１０であり、ｍは２〜１０であり、ｐは３〜５
であり、ａは１〜３であり、そしてｂは１〜３であり、
セしてＲ１１は水素、Ｃ１〜Ｓアルキル、ベンジル又は
フェニルであり、Ｒｔｔ　’ｄ及びＲｌｓ　ｔ’Ｘ独立
して水素、ＣＩ〜６アルキル、ベンジル又ｔｆｆ７エ二
ルであるか又は一緒になってＣ３〜Ｓアルキレン！形成
し、Ｒ１４ＦＸ　ＣＨ〜４アルキル、ベンジル又ハフェ
ニルであり、ヤしてＸは酸素、硫黄、ＮＨ又はＮ−Ｃ１
〜４アルキルである）であり、そしてＲ４は水素；又は
Ｃ１〜４アルキルであるか又は１又は２個のハロゲン、
ＣＦｓ、Ｃ３〜４アルコキシ又は０１〜４アルキルによ
りフェニル環において任意に置換さｎていてもよいベン
ジルでありそして窒素原子１又は２ｖｃ結合している】 の化合物又はその塩又は溶媒和物を提供する。

Ｒｏ　の適当な基は水素、メチル、エチル、ｎ−及びイ
ソーグロビル好ましくは水素を含む。

Ｒ１／Ｒｚの適当なＩＥ、は水素、メチル、任意にＮ置
換さｎていてもよいアミノメチル及びアセトアミドメチ
ル又は一緒になって０３　又は０４　　ポリメチレンを
形成するもの？含む。

Ｒｓ／＆がＣ０ＲｔｏでありそしてＣＯＲ１ｏが製薬上
許容しうるエステル又はアミドであるときのＲＩＧの適
当な基ＦＸＣ１〜、アルコキシ、Ｃ１〜６アルケニルオ
キシ、フェノキシ又はベンジルオキシ（式中フェニル／
ベンジル環は１又は２伽の）１０ゲン、ＣＦ・３．０１
〜４アルコキシ及びＣＩ〜４アルキルにより任意にｆ攬
さ几ていてもよい）を含むか又はＲ１（ｌはＮＲ，Ｒ１
，（式中Ｒ１ｏ及びＲ１１は独立して水素、０３〜．ア
ルキル、０２〜６アルケニル、前述の如く任意に置換ぢ
ｎていてもよいベンジル又はフェニルである）である。

Ｒ３の適当な基に３−エトキシカルボニルプロピル、３
−（１−（２−オキソピロリジニル）〕プロピル、３−
ペンタノイルオキシエチル、２−（Ｎ−モルホリノ〕エ
チル、３−アセトキシプロピル、２−（Ｎ−モルホリノ
）エチル、３−アセトキシプロピル、２−ベンゾイルオ
キシエチル、３−ペンジルアミノ力ルポニルブロビル、
２−ペンタノイルオキシエチル、２−プロピオニルオキ
シエチル、３−（ｎ−アミルアミノカルボニル）プロピ
ル及び３−（イソ−アミルオキシカルボニル）プロピル
を含む。

Ｒ４の適当な基は水素、メチル、エチル、ｎ−及びイソ
−プロピル及びベンジルを含む。一層適当にはＲ４は水
素又は２−メチルである。好ましくはＲ４は水素である
。Ｒ４が累累以外のときそｎは好ましく汀窒素原子２へ
結合す−る。

Ｒ４が水素のとき式ＣＩ）の化合物は互変異性体として
存在し即ちＲ４水素は反応活性を有することは理解され
よう。Ｒ４が水素である化合物は従って式（Ｕａ）及び
（Ｉｌｂ）のものである。

（Ｉｌａ　）　　　　　　　　　（Ｉｌｂ　）式（１）
の化合物は酸例えば従来の製薬上許容しうる酸例えば塩
酸、臭化水素酸、りん酸、酢酸、７マー）Ｌ’ＷＬ”ｊ
ルチル酸、くえん酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸及びメ
タンスルホン酸との酸性７）０塩を形成する。このよう
な化合物は式（１）の化合物の溶媒和物例えば水和物又
はその塩と同じく本発明の一部を形成する。

式（Ｉｌｌ） の式（１）内の一群の化合物がある。

式ＣＰｉ） の式（１）内の一群の化合物がある０ 式（Ｉ）内の他の群の化合物は式（Ｖ）のものがある。

式ＣＩＩＩ）　、　（Ｉ’ｌｌ’）及び（Ｖ）において
Ｒｏ　ｅ　Ｒｔ　−Ｒｚ　−Ｒｓ及びＲ４そしてこ几ら
置換基の適当且好ましい基は式（１）において記載さｎ
ている通りである。

式（１）内の好ましい群の化合物において、ＲＯは水素
であり、 Ｒ１及びＲ８ハ水素、メチル又はエトキシカルボニルで
あり、 Ｒｓｔ２３−エトキシカルボニルプロピル、３−（１−
（２−オキソピロリジニル）〕プロピル、３−ペンタノ
イルオキシエチル、２−（Ｎ−モルホリノ）エチル、２
−ベンゾイルオキシエチル３−ベンジルアくノカルボニ
ルプロビル、２−ペンタノイルオキシエチル、２−プロ
ピオニルオキシエチル、３−（ｎ−アばルアばノカルボ
ニル〕プロピル又は３−（イソ−アミルオキシカルボニ
ルチルである。

本発明は文武（１）の化合物又はその塩又は溶媒和物を
製造する方法を提供しその方法は式（Ｍ） （式中Ｑは脱離基であり、Ｒ’ｌ　ｅ　Ｒｚ　　及びＲ
４１はＲ１−　Ｒｚ及びＲ４　であるか又はそれに転換
しうる基又は原子である） の化合物と式（■） 研化・／Ｒ，＋　　　　　　（■） （式中ＲｏＩ及びＲｓ’　ｌ−２式（１）で規定したＲ
Ｏ及びＲ３　であるか又はそｎに転換しうる基又は原子
である） の化合物と？反応きせて式（ｌａ） の化合物が得られ次に１種以上の下記の段階：（ａ）１
個以上のＲｏ＃　、　Ｒ，＃　、　Ｒ１　、　ｇ　ｉｌ
ａ　Ｒ４’がそ几ぞれＲｏ＊ＲｔｓＲｔｅＲｓ又はＲ４
　ではないとき、前記の１個以上の置換基をＲ。ａ　Ｒ
１　＊　Ｒ２　ｅ　Ｒ３又はＲ４へ転換して式（１）の
化合物を得る； （ｂ）　　Ｒｅ’　＊　Ｒ１’　＊　Ｒ＊’　＊　Ｒ３
’及びＲ４′がＲ６　ｅ　Ｒ１　−　Ｒｚ　−　Ｒｓ及
びＲ４　のとき、１個以上のＲｏ　−　Ｒｔ　−　Ｒｚ
　−　Ｒ３　　ば及びＲａ？他のＲＯ　Ｓ　Ｒ１　＊　
Ｒ宜Ｉ　Ｒ１又はＲ４へ転換して式（１）の化合物を得
る； （ｃ）　　式（１）の得らｎた化合物の塩及び／又は溶
媒和物を形成する を行うことよりなる。

式（Ｉａ）の化合物又は式（１）の他の化合物ハ適当な
置換基の相互転化により式ＣＩ）の化合物へ転化さｎる
ことは理解さｎよう。従って式（１）の成る化合物は本
発明の他の化合物を形既するのに有用な中間体である。

式（１）の化合物の塩又は、溶媒和物例えば水和物は好
ましくは製薬上許容しつるが製薬上許容ざｎないものは
製薬上許容しうる塩又は溶媒和物の製造に中間体として
有用であろう。従ってこのような塩又は溶媒和物は又本
発明の一部を形成する。

適当な脱離基Ｑはハロゲン例えば塩素及び臭素好ましく
は塩素を含む。

反応は溶媒としての過剰の試薬を用いるか又は不活性溶
媒例えばトルエン、キシレン、エタノール、ジメチルホ
ルムアばド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン又は水
中で常温又は高温度で求核的芳香族置換の従来の条件下
で行わｎよう。もし式ＣＭ）の化合物が低沸点のもので
あｎば反応は好ましくは密封さＡ７’を管又は圧力容器
中で生ずる。

Ｒｏ＊累のＲｏＣ＋〜６アルキル基への転化は従来のア
ばンアルキル化又はアシル化（例えばホルばル化）次い
で還元により行わｎよう。

Ｒ＋　’　／　Ｒ２’のＲ１／Ｒ２への転化は従来の官
能基の転換により行わｎよう。従って例えば： （１）ＣＮ基は好ましくは五酸化りんによるアミド基の
脱水によりもたらさｎよう。

（１１）ヒドロキシメチル基は好ましくは金属水素化Ｔ
ｈ　ｆｌＪえばＬｉＡｇＨ４によるアルコキシカルボニ
ル基の還元により提供されよう◎この場合適当な保護基
例えば２−メトキシ−２−プロピルによりピラゾールＮ
−Ｈを保護する必要がある。

（ｉｉｉ　）アルカノイル基は有機金属試案例えばグ＋
７　二ヤール試薬によるＣＮ基の反応により提供されよ
う。

（１■）第二級アルコール基は好ましくは金属水素化物
によるアルカノイル基の還元により提供さｎよう。

（Ｖ）第三級アルコール基は有機金属試案例えばグリニ
ヤール試薬によるアルカノイル基の反応により提供され
よう。

（■１）−級アミノメチル基は好ましくは金、萬水素化
物による又はｐ　ｔ　Ｏ２／ＨＣ６−Ｈｚ　を用いるＣ
Ｎ基の還元により提供さｎよう。

（Ｖｌ＋）アばツメチル基は好ましくは金属水素化物に
よる対応するアミドの還元によｐ提供式ｎよう。

（ｖｎＤアルカノイルオキシアルキル基り好まシくハ高
温度でトリフルオロ酢酸中で適切な酸無水物を用いて対
応するアルコールのアシル化により提供さｎよう。

（ＩＸ）アルカノイルアミノアルキル基は好ましくは温
和な条件下で適切な酸無水物を用いて対応するアミノア
ルキル基のアシル化により提供さｎよう。

（×）特に６位のメチル基は好ましくはりチウムアルき
ニウムヒドリドによるアルコキシカルボニル基の還元に
より提供さｎよう。

（×１）アミノアルキル基は対応するアルコールのヒド
ロキシを脱離基に転化させそして適切なアミン好ましく
は第−級又は第二級アミンとの反応により提供てれよう
。

（Ｘ！Ｉ）文武ＣＨ（Ｒｓ　）　ＮＲｓＲ＊のアミノア
ルキル基は好ましくは適切なアミンとの反応による対応
するケト基ＣＯＲｓ　の還元的アミノ化次いで水素化に
より又はアミン及びナトリウムシアノボロヒドリドとの
反応により提供さｎよう。

（Ｘｌｉ＋）　　アルコキシアルキル基は好ましくは適
切な沃化アルキルによるアルコールのナトリウム塩の反
応により対応するアルコールのアルキル化によりもたら
嘔ｎよう。

（Ｘ■）アルキルチオアルキル基は適切なアルキルチオ
ールによる対応する誘導体化１ＪｆＬ念ヒドロキシアル
キル又はノ１０アルキル基の反応により提供ぢｎようＯ Ｒ１又はＲ２０ＲＩＯヒドロキシル基は従来のエステル
化法により　Ｒ１，アルコキシ基へ転化されセしてＲ１
（１ヒドロキシル基は脱水剤例えばジシクロへキシルカ
ルボシイばドの存在下ＨＮＲａ　Ｒｙとの縮合によりＮ
Ｒａ　Ｒ７基へ転化さｎよう０ＣＯＲｓｏ基はアミドの
ときエタノール性Ｈ（Ｊ中の従来の加水分解／エステル
化によηＣＯＲ＞ｏエステル基へ転化Ｉｎる０１個のＣ
ＯＲ１ｏエステル基は従来のエステル又換法により他の
ＣＯＲ１Ｇエステルに転化さｎる。Ｒ２がエステル基の
とき式（■）の化合物と式（■）の化合物との反応は又
ＲＩＧを置換しその場合Ｒ１゜の次の転化が前述の如く
必要である。

Ｒ３又ａＲｚ　はメチルであってもよくその場合そｆ′
Ｌは酸化剤例えば過マンガン酸力１］ウムによる従来の
酸化によりＣ（ｈＨ基へ転化さｎようｏしかしこの転化
は好ましくは式ＣＭ）の中間体又は早い段階で行われる
。

式ＣＭ）の化合物が比較的非反応性のアばンのときＲ１
が水素である式（１）の化合物を得るために式（Ｍ）の
Ｒ１’　７４アルコキシカルボニル最も好ましくけエト
キシカルボニルであるのが有利である。

Ｒ１′アルコキシカルボニルは次に従来の塩基加水分解
次に脱カルボキシル化によりＲ１水素へ転化さ几よう。

Ｒｘ／　Ｒｓ　’　　置換基の転化は又好ましい。

Ｒ３が−（ＣＨ２）ｎｃＯＮＲ＋ｚＲｔｘのときそれは
Ｒｓ−（ＣＨｚ　）ｎ　Ｃ０ｔＲｎＡＥと適切なアばン
との反応により得らｔ”Ｌようｏ　Ｒｓ　−（ＣＨｚ　
）ｎ　Ｃ０ｚＲＢ基はＮＨ２−（田！　）ｎ　−Ｃ（ｈ
Ｒｏとの反応により式ＣＭ）の化合物から直接製造さｎ
よう。Ｒ３が の化合物から直接製造てれよう。Ｒ３′が−（ＣＨｔ）
ｎ−■２の式（Ｉａ）の化合物はアシル化されてＲ３が
−（ＣＨ雪諧ＮＦＩＣＯＲｔａの化合物を得る。

Ｒ３が−（（Ｔｈ　）ｍ　０００Ｒ１４である化合物は
Ｒ３ｔが−（ＣＨｘ　）ｔｎ　−ＯＨである化合物のア
シル化に：ｖ製造されよう。

Ｒ４が水素のときそｎは又Ｒ３のアシル化中にアシル化
きれよう。Ｒ４はアルコールとの処理にに よりＲｓＪｆ影響することなく容易に脱アシル化されよ
う。

Ｒ３が−（ＣＨｔ　）ｒｉ　ｃＮのときの化合物は対応
するアミンへの還元次にアシル化により −（ＣＨｘ　）ｍ　−ＮＨＣＯＲｔ４−　トしテＯＲｓ
　Ｏ中間体トシテ働く。又ニトリルの部分的加水分解は
第一級アミンを与えるか又は一層激しい加水分解は標準
的方法によりエステルへ転化嘔九る酸へ導びかｎる。

Ｒ３が−（ＣＨｓ　）ｎｃＯ＊Ｒｏ　（式中Ｒ１１ｕ水
素である〕の化合物は対応する環式アミンへの環化次に
適切なアミン又はアルコールとの反応に！　り　Ｒｓ　
が−（Ｃ１（ｘ　）ｎｃＯＮＲｕＲｔｓ又は−（ＣＨｔ
　）ｎ　ＣＣｈＲｚｓ　Ｃ式中Ｒ１１はアルキルである
）の中間体として働く。

同じ環式中間体が従来ＯＲ＊’／　Ｒｚ’からＲ１／　
Ｒ１への官能基相互交換中Ｒｘ−（ＣＨｓ　）ｎ　ＣＯ
ＯＨ１１の保護基として働くことは理解さｎようＯ Ｒ４水素原子は従来のアルキル化法によりＲ，Ｃ，〜６
アルキル基へ転化さｎよう。

と几らの転化は任意の所望又は必要な屓序で生ずること
は理解されよう。転化特にアミメ置換を含むものは又Ｒ
４水素を置換しそれはアばン保護基例えば２−メトキシ
−２−プロピル又ハバ５−メトキシベンジルを用いて保
護さｎる必要があり次に酸例えばトリフルオロ酢酸の存
在下加熱により除去されることは理解さｎよう。

式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩は適切な酸との
反応により従来通り形成されよう＠溶媒和物例えば水和
物は適切な溶媒からの結晶化により形成されよう。

式（Ｖｌ）の化合物は周知の化合物であるか又は構造上
同様な周知の化合物を製造する方法例えばビーチャム中
グループのヨーロッパ特許出願第０１１９７７４号明細
書に記載されたものとの類推により製造さ九る。

例えばＱが塩素である式（Ｖｌ）の化合物は式（■〕Ｈ の化合物のオキシ塩化りんの１累化により製造でｎよう
。

Ｒ４が水素である式（■〕の化合物が式（’ｖｌｌｔａ
）の主な互変異性体の形で存在することは理解さ几よう
。

式（■）の化合物は周知の化合物であるか又は構造上同
様な化合物を製造する方法〔例えば「Ｊ。

ケム、ソサ、パーキン、トランス（Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。

Ｐｅｒｋｉｎ、Ｔｒａｎｓ　）　Ｊｌ　＊　１９７６（
３）　、　５０７］　　との類堆忙より製造される。

新規な化合物である本明細書に開示さｎ−にこ几らの中
間体はその開示された製法とともに本発明の様相を形成
する。

本発明の化合物は関連のある薬理学上のモデルのその活
性により活性治療剤として示される。

他の様相において本発明は式（１）の化合物又はその製
薬上許容しうる塩又は溶媒和物及び製薬上許容しうる担
体よりなる製薬組成物を提供する。

本組成物は局所、経口、腔、盲腸又は注射の経路による
投与に適合さｎよう。本発明の組成物は従来の方法で担
体そして任意に希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、香味
料、着色剤、滑沢剤、・保存剤と活性剤との混合により
製造さｎよう。こｎらの従来の添加物は従来の方法例え
ばケトプロ７エン、インドメタシン、ナプロキセン、ア
セチルサリチル酸又は他の抗炎症剤の組成物の製造にお
ける方法で用いらｎよう。

本発明の化合物は局所抗炎症活性を有しそｎ数式（１）
の化合物は通常皮１又は粘膜への局所投与用の局所的に
有効な、媒体に分散されよう。

式ＣＩ）の化合物用の局所媒体として用いられるクリー
ム、ローション、リニメント、ゲル、ゲルスティック、
軟膏、局所用溶液、湛液、洗液、スプレィ又はエロゾル
処方は当業者に周知の従来の処方例えば製薬学及び化粧
品学の標準の教科書例えばレオナード書ヒル嗜ブックス
（Ｌｅｏｎａｒｄ　ＨｉｌｌＢｏｏｋｓ　）により出Ｊ
′Ｊｉさ几た「ハリーズ嗜コスメチコロジー（Ｈａｒｒ
ｙ’８Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇ７　）　Ｊ、マツク嗜
パブリッシング拳カンパニー（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇＣｏ、　）により出版さｆＬｏｒレミントンズ
・７アーマシユーチカル・サイエンスズ（Ｒｅｍｉｎｇ
ｔｏｎｌ’ｓＰｈａｒｍａｅｅｕｔｉｅａｌ　５ｃｉｅ
ｎｃｅｓ　）　Ｊ及び英国及び米国の薬局方に記載され
たものである。標準の乳化軟膏ベース又はグリセロール
又は無水ボリニチレングリコールは適当な媒体の簡単な
例である。水溶液又は分散液は例えば腔の湛液又は口腔
又は咽喉の洗液として用いら几よう。

標準の乳化軟膏ペースに含まｎるのに適した油の例は鉱
油、植物油、合成脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、
ラノリン及びその誘導体を含む。

ζｎらの組成物は通常適当な乳化剤を含む。組成物ハエ
マルジョンのタイプ及び存在してもよい任意の濃化剤の
量に応じて液状、半液状からゲルのタイプに及ぶ。乳化
剤の例は多価アルコールエステル例えばソルビタンモノ
ステアレート、脂肪酸エステル例えばグリセリルモノス
テアレーメト及び脂肪酸又は脂肪族アルコールのポリエ
ステル誘導体を含む。

組成物は又抗酸化剤及び池の従来の成分例えば保存剤、
保湿剤、香料及びアルコールを含んでもよい。有利には
侵透剤例えばアゾンも含まれよう。

局所治療用の組成物は又他の治療剤例えば抗感染症及び
／又は抗ウィルス剤も言ま１よう。適当な抗感染症剤は
局所に適用しうる抗Ｗ１抗イースト、抗かび及び抗ヘル
ペス剤を含む。

こ几らの組成物はアトピー、アレルギー及び接触皮膚炎
、乾せん、アクネ、湿疹及び他の炎症性皮Ｉイ炎及び炎
症の症状例えば目、耳、鼻、のど、陀及び直腸特に粘膜
の病変の局所的な治療に用いら１よう。しかし皮膚及び
粘膜の炎症の治療は又前述したように本発明の経口組成
物を用いて行ゎ九よう。

用いらｎる式（１）の化合物の量は多数のファクター例
えば治療さ九る障害の性質及び程度そして用いられる特
定の化合物に依存することは理解さｆＬ：う。代表的な
処方は適当には０．１〜２０　％　一層適当には０．５
〜５チの式ＣＩ）の化合物を含むだろう。

本発明の組成物はリウマチ及び関節炎の治療さらに痛み
及び他の炎症の症状の治療そして気管支ぜん息、鼻炎、
枯草熱及びアレルギー性湿疹の予防又は治療に有用であ
る。適当には本発明の経口組成物は単位投与例えば錠剤
、カプセル又はパック内の再溶解しうる粉末の形であろ
う。この：うな単位投与は一般に１０〜１ｏｏｒ４の活
性成分を含みそして一層適当には約３０１Ｗ〜５００９
例えば５０■〜２５０■例えば的５０　＊　１００　＊
　１５０　＃２００．２５０．３００．３５０．４００
．４５０　　又は５００■を含む。こｎらの組成物は１
日１回以上例えば１日２，３又は４回投与されて７０ｋ
１７の成人に対して１日当りの全投与量は通常２０〜３
０００１ｑの範囲そして一層普通には４０〜１０００■
の範囲にあるだろう。又単位投与は２〜２０キの活性剤
を含みそしてもし所望ならば複数で投与さｎて前述の投
与量？与える。

アレルギー性障害の治療又は予防に用いら几る念めにす
べての前述の処方において適自な投与単位は０．０１〜
５００ｖの活性成分を含み一層適当には経口経路による
使用には１〜５００η吸入では０．０１〜１０ｑ（これ
が好ましい）ｔ−含むだろう。化合物の有効投与量は用
いら几る特定の化合物、患者の症状及び投与の頻度及び
屍路に依存するが一般に患者の体重１ｋｇ当、すｏ、ｏ
ｏ１ｍｔｙ／日〜１１００ｒＲ／日の範囲である。

有害な毒性宇土の作用はすべての前述の投与量の範囲で
は示さｆｉない。

適切であ九は少量の他の抗ぜん息剤及び気管支拡張剤例
えば交感神騒作用アミン例えばインプレナリン、イソエ
タリン、サルブタモール、フェニルエフリン及びエフェ
ドリン；中サンチン誇導体例えばテオフィリン及びアミ
ノフィリン及びコルチコステロイド例えばグレドニゾロ
ン及び副腎刺激剤例えばＡＣＴＨが含ｉｎよう。

本発明の経口組成物の好ましい形は活性剤を含む錠剤で
ある。活性剤は滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム
、充填剤例えば微結晶セルロース及び崩壊剤例えばナト
リウムでん粉グリコラートと密接に混合でｎ大酒性成分
の再圧縮顆粒の形であろう。

炎症性疾患用の本発明の特定の組成物は滑沢剤例えばス
テアリン酸マグネシウム、充填剤例えば微結晶セルロー
ス及び崩壊剤例えばす）　ＩＪウムでん粉グリコラート
と密接に混合さ九た粉末又は顆粒の形の本発明の化合物
を所要量含む硬ゼラチンカプセルである。

呼吸器管への投与に特に適した製品は例えばかぎ薬、エ
ロゾル、鼻薬用の溶液又はそｎ単独又は不活性担体例え
ばラクトースと組合わざっ大阪入用の微粉末を含む。こ
のような場合活性化合物の粒子は適当には５０ミクロン
以下好ましくは１０ミクロン以下の直径を有する。

非経口投与として式（１）の化合物又はその製薬上許容
しうる塩及び滅菌媒体を用いて液体単位投与の形が製造
される。用いらｎる媒体及び濃度に応じて化合物は媒体
中に懸濁されるか又は溶解さ几る。溶液の製造に当って
化合物は注射用に溶解さｎそして滅菌濾過され次に適当
なバイアル又はアンプルに充填さ几密封さｎる。有利に
は助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及びバッファー剤は媒
体中に溶解される。非経口懸濁液は実質的に同一の方法
で製造さ九るが念だし化合物は溶解さ几る代りに媒体に
懸濁さｎそして滅菌媒体に懸濁される前にエチレンオキ
シドへ曝露することにより滅菌さｎる。有利には界面活
性剤又は湿潤剤が組成物に含まれて化合物の均一の分布
を助ける。

本発明はヒトを含むは乳動物の炎症及び／又はアレルギ
ー症状の治療又は予防を行う方法を提供しその方法は患
者に式（１）の化合物又はその１４薬上許容しうる塩又
は溶媒和物を投与することよりなる＠ 本発明は又活性治療物質としての用途特には乳動物の炎
症及び／又はアレルギー症状を治療する用途に式ＣＩ）
の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は溶媒和物を提
供する。

又本発明に含まれるのは炎症及び／又はアレルギー症状
の治療用の薬剤の製造のため０式（Ｉ）の化合物又はそ
の製薬上許容しうる塩又は溶媒和物の用途である。

このこうにして治療されるは乳動物はヒト及び家庭内又
は農場の動物例えばイヌ、ネコ又はウマを含む。

最も適当には薬剤は１日１．２．３又は４回投与さｎて
前述の１日当りの投与量のレベルを達成しよう。

〔実胞例〕

下記の実施例は本発明の化合物及び七Ｏ刹造を説明し参
考例はそれへの中間体の製造を説明し、そして薬理学上
のデータは本発明の化合物の生々宇土の活性を説明する
。

実施例１ ジエチル７−（３−（１−カルボキシ）プロピルアミノ
〕−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジン−６−カ
ルボキシレート（Ｅｌ） エタノール（４０ｍ）中のエチル４−アミノブチレート
塩酸塩（２，４２５１，１４，４ｍモル］及び粉末状水
酸化ナトリウム（０，５８ｇ、　１４．５ｍモル）の混
合物を３０分間室温で攪拌し次にエチル７−クロニ７０
−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　Ｅピリジン−６−カル
ボキシレート（１，５８！ｉ’、７ｍモル）〔ヨーロッ
パ特許出願第０１５４２２０号明細書（ビーチャム゛グ
ループ）参考例５参照〕を加えそして攪拌を４０時間続
は念。溶媒を減圧下蒸発させそして残り念油を水ととも
に砕いて表題化合物（１，６６９゜７４チ）を得た。融
点１２０〜１２２℃（酢酸エチル）。

δ（ＣＤＣｌｓ）：　１．３５（６Ｈ，ｍ）２．１０（
２Ｈ，ｍ） ２．５５　（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　）３．８５（
２Ｈ，ｍ） ４．３０（４Ｈ，ｍ） ８．２０（ＩＨ，！Ｉ） ８．９０（ＩＨ，ｓ） ９．４０（ＩＨ，ｂｒ−ｓ） 参考例１ ７−（１−（２−オキソピロリジニル）］−］１Ｈ−ピ
ラゾロ　４．３−　ｂ　）ピリジン（Ｄｌ）水（３５ｍ
）中のジエチル７−（３−（１−カルボキシ）プロピル
アミノ〕−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂコピリジン−６
−カルボキシレート（Ｅｌ　）　（１，５ｇ−４，７ｍ
モル）及び水酸化ナトリウム（７５０■ｍ１８．７ｍモ
ル〕の溶液を６０分間還流下加熱した。溶液を冷却しそ
して２Ｎ塩酸によ、り声６へ調節した。固体を炉去しそ
して水洗して７−（３−（１−カルボキシ）プロピルア
ミノ〕−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジン−６
−カルボン酸（１，０１９，８２％）を得た。融点２４
６〜２４９℃（分解）。さらに精製することなく二酸を
沸とうしかけているダウサム（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ　）　
Ａ　（５０ｒｄ　）に加えそして混合物を３０分間窒素
下還流下加熱した。６０〜８０′″石油エーテル（２０
０Ｉｎｔ）を冷却した反応混合物に加えそして沈でんし
た固体を戸去しそしてベトロールにより充分に洗って表
題化合物（６６０■、８７チ）を得な。Ｍ点１６５〜１
６６℃（酢酸エチル／エタノール）。

冥測値：　Ｃ，５９，４８；Ｈ，４，９７；Ｎ、２８．
０２゜Ｃｌ０Ｈ１ＯＮ４０　　としてＣ，５９，４０；
Ｈ，４，９８；Ｎ、２７．７１％。

δ（ＩＩＭＳＯｄｓ　）　：　　２．２　　（２Ｈ、ｒ
ｎ　）２．６１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ　） ４．０２　（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　）７．２５（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ　） ８．３０（ＩＨ，ｓ） ８．４８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） １２．７５（ＩＨ，ｓ） 実施例２ し エチル４−（７−（ＩＨ−ピラゾロ〔４，３−り〕ピリ
ジル）アミノコブタノニー）　（Ｅ２）水（２０ｄ）中
の７−（１−（２−オキソピロリジニル）］−］１Ｈ−
ピラゾロ　４．３−　ｂ　）ビリジ７　（ＤＩ　）　（
５５０’？、　２．７ｍモル）及び水酸化ナトリウム（
０，３３９，８ｒｎモル）の溶液ｔ−２−２時間還流熱
加熱。溶液を冷却しそして２Ｎ塩酸により聞６に調節し
念。沈でんし念固体を水洗しそして表乾燥して４−（７
−（ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ］ピリジル）アミノコ
ブタン酸（５４０■、９０％）″Ｉｉ！：得念。融点２
２８〜２３８℃（分解）。言らに精製することなく酸を
エタノール性塩化水素（２０ｄ）に憑濁しそして３日間
室温で攪拌しえ。溶媒を減圧下蒸発すると黄色の固体が
残りそｆｉを水（２５ｍ）に溶解した。溶液を１０％炭
酸ナトリウム溶液によりｐＨ９に調節しそして酢酸エチ
ルにより抽出した。抽出物を塩水により洗い乾燥ＣＭ＆
ＳＯａ　）　Ｌそして減圧下蒸発して油が残りそｎは徐
々に固体となつ念。粗面体を酢酸エチルにより再結晶し
て表題化合物（３６０■、５９チ）を得た。融点１２９
〜１３１℃。

実測値：　Ｃ，５７，７４；Ｈ，６，４６；Ｎ、２２．
７９゜Ｃｌ２Ｈ，、Ｎ４０．としてＣ−５８，０５；）
（、６，５０；Ｎ−２２，５７％。

δ（■Ｃら）：　　１．２０　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）１．９０　　（２Ｈ，ｍ） ２．３５　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）３．３５　　（
２Ｈ，ｍ） ４．１０　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）６．３５　　（
］Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）６．４５　　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ
　） ８．１０　　（ＩＨ，ｓ） ８．３０　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ，ｚ）１２．１０　
　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ　） 実施例３ ５−メチル−７−（３−（１１２−オキソピロリジニル
））プロピルアミン〕−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　
］ピリジン（Ｅ３） 乾燥キシレン（１ｓ＊）中の７−クロロ−５−メチル−
ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジン（１，５ｇ、
　８．９５ｒｎモル〕〔ヨーロッパ特許出願第１１９７
７４号明細書（ビーチャム・グループ）参考例１（ｄ）
参照〕及び１−（３−アミノプロピル）−２−オキソ−
ピロリジン（２，５ｍｓ　１７．８ｍモル）の溶液を３
日間還流下加熱した。上澄み溶液をデカンテーションし
そして油をエタノールに溶解しそしてエタノール性塩化
水素により酸性とした。

減圧下溶媒を除去した後残渣をエタノール／酢酸エチル
により結晶化した。固体を少号の水に溶解しそして溶液
を１０％炎殺ナトリウム溶液によ、すｐＨ８に調節し次
に塩化ナトリウムに：！７鉋和しそして酢酸エチルによ
り抽出し念。抽出物を乾燥透化合物を得た。融点１８３
〜１８７℃。

δ（ＩＢｉＳＯｄｓ）　　　１．７−２．０（４Ｈｓｒ
ｎ）２．２５　（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）２．４
０（３Ｈ，ｓ） ３．２−３．５（６Ｈ，ｍ） ６．２（ＩＨ，ｓ） ６．３５（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ） ７．９（ＩＨ，５） １２．５（ＩＨ，ｂｒｓ） 実施例４ ７−〔３−ペンタノイルオキシプロピルアミノ〕−５−
メチル−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　］ピリジン（Ｅ
４） ７−（３−ヒドロキシプロビルアミノ］−５−メチル−
ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジン（０，１５ｇ
−０，７３ｍモル）〔ヨーロッパ特許出Ｈ第０１５２９
１０号明細書（ビーチャム嗜グループ）実施例２参照〕
を乾燥ピリジン（２ゴ）及び１．４−ジオキサン（２−
）に乃濁しそして水浴中で冷却し念。ジオキサン（１，
５ｍ）中の塩化バレリル（０，１８ｍ、　２．１当量〕
の溶液を役拌しつつ滴下し次に１晩室温で放置した。メ
タノール（１０ｄ）！”加え得らｆ’Ｌ＆溶液を１時間
攪拌し次に溶媒を減圧下除去し念。残渣金塩基注アルミ
ナのクロマトグラフィにかけ最初酢酸エチル次に３０％
メタノール／酢駿エチルに上げて溶離した。溶媒を除去
すると無色の油が得ら几エーテルにより砕いて白色の固
体として表題化合物を得た。融点９２〜９５Ｃ。

δ（ＭｅＯＨ−ｄ４）　　　　０．６−２．６（１１Ｈ
，ｍ）外部標準としてＣ０Ｃｅ５　２．４７（３Ｈ，ｓ
）中のＴＭｆ３　　　　　　　３．３６　（２Ｈ，ｔ　
、　Ｊ＝６．Ｈｚ　）４．１４（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝６
Ｈｚ　）６．１９（ＩＨ，ｓ） ７．８７（ＩＨ，ｓ） 実測値：　Ｃ，６１，９２；Ｈ，７，６９；Ｎ、１９．
１６Ｃ，ＳＨ，Ｎ、Ｏ，としてＣｅ６２．０５：Ｈ，７
，６４；Ｎ、１９．３０％。

実施例５ ７−（２−（Ｎ−モルホリノ）エチルアミノコ−５−メ
チル−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　］ビリジン二水和
物（Ｅ５） キシレン（５５ｍ）中の７−クロロ−５−メチル−ＩＨ
−ピラゾロ（４，３−ｂ　］ピリジン（１，５ｇ）。

２−Ｎ−モルホリノエチルアミン（３，５９）の混合物
を２日間窒素下で還流加熱した。放冷して溶媒を減圧下
除去して褐色のガムが得ら九そｎは中和（メタノール水
溶液へ加えた１当量の１０％ＮａＯＨそして溶媒除去）
後溶鳩液として初め酢酸エチル（メタノールのチを徐々
に上げて２５チとした）を用ｒる塩基性アルミナのクロ
マトグラフィにより精製した。分析が少割合の塩素の存
在を示したので生成物を水／メタノールに再溶解しさら
に１０％水酸化ナトリウムにより処理しそして４℃で放
！して結晶化した。表色化合物の得ら几九淡黄色の結晶
（ｏ、３６３Ｌｉ６％）を集め水洗しそして真空下乾燥
した。８５′″で炊化し２２５〜２２６℃で溶融した０ 実測値：　Ｃ＝　５２．３６　；Ｈ−７，８１；Ｎ−２
３，６６。

Ｃ１５Ｈ１ｓＮｓ０．２ＨｉＯとしてＣ，５２，５０；
Ｈ，７，７９；Ｎ、２３．５５チ。

δ（ＣＤｓＯＤ）２．４９（３Ｈ，ｓ）２．５５（４Ｈ
，ｂｒ　ｔ　） ２．７２　（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　）３．４
７　（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　）３．７２　（
４Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝５Ｈｚ）実施例６ ７−〔３−アセトキシプロピルアミノゴー５−メチル−
ＩＨ−ピラゾロ［４，３−ｂ　］ピリジン（Ｅ６〕６ｍ
化合物を下記の添加により実施例４の一；役的な方［に
従って７−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−５−メ
チル−ＩＨ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１，１
２５ｇ）及び塩化アセチルから製造し念。減圧下溶媒の
除去後粗反応混合物を水に溶層しそして１０％水酸化ナ
トリウムによりｐＨ９とし念。得らｆ−念固体を集めそ
して乾燥し次に実施例４で用いた条件下でカラムクロマ
トグラフィにより精製し念。透明なガムが得ら几そｆ’
Ｌはエーテルによる粉砕で白色固体としての表通化合物
を与え念。融点１１５〜１１９℃。

実測値：　Ｃ＊　５８．２３　；Ｈ，６，６７；Ｎ、　
２２．６５　。

Ｃ３１Ｈ１６Ｎ４０２としてＣａ　５８．０５；　Ｈ＋
　６．５０　；　Ｎ　、２２．５７喝。

δ（ＩＩ’／ｌ５Ｏ−ｄｓ）　　１．９−２．１（ｍ−
２Ｈ）３ヱＬ 丼（ｓ、３Ｈ） ２．４９（ｓ、３Ｈ） ３．４５ｔｑ、２Ｈン ４．１５（ｔ、２Ｈ） ６．４０（ａ、ＩＨ） ７．９８（ｂｒｓ−ＩＨ） ８．０７（ｓ、ＩＨ） １３．６　（ｂｒｓ　、　ＩＨ） 実施例７ ７−（２−ベンゾイルオキシェチルアは）〕−〕５−メ
チルー１Ｈ−ビ２シス　４．３−　ｂコピリジン（Ｅ７
） 表題化合物をメタノールの添加なしに実施例４の一般的
な方法に従って７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−
５−メチル−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　］ピリジン
（２！ｉ’）及び塩化ベンゾイルから製造した。粗反応
混合物を大過剰の水に注ぎそして酢酸エチル（×３〕に
より抽出した。合わせた有機層を水洗（ｘ２）Ｌ、無水
硫酸ナトリウムにより乾燥し戸遇し蒸発乾固した。得ら
ｆ′Ｌｆｃ中間体ジベンゾイル化化合物含四塩化炭素／
６０〜８０℃ベトロールにより再結晶して淡黄色の固体
を得た。融点１３６〜１３８℃０ 実測値：　Ｃ，６８，７５；Ｈ，５，０６；Ｎ；１３．
８９゜ＣＨＨｍＮ４０３としてＣ−６８，９９；Ｉ（−
５，０３；Ｎ、１３．９９％。

再結晶したジベンゾイル化合物（１，９１９）″！Ｊ：
メタノール（２５ｍ１）に懸濁しそして２２時間室温で
攪拌した。溶媒を減圧下除去しモして残渣をエーテル／
ペンタンから結晶化し念◇表礁化合物を淡黄色の固体と
して得た。融点１６８〜１７０℃。

実測値：　Ｃ＝　６４．７０　；Ｈ−４，９４；Ｎ−１
８，８２。

Ｃｚｓ’ＨｚａＮ４０ｚとしてＣ，６４，８５；Ｈ，５
，４４；Ｎ、１８．９１傷。

実測値：　Ｍ＋２９６．１２７３　。

Ｃ１５ＨｔｓＮａＯｚとして２９６．１２７３゜δ（必
侶０−ｄ６）　　２．４０（ｇ、３Ｈ）３．７１（ｑ、
２Ｈ） ４．５１（ｔ、２Ｈ） ６．４０　（ｓ　、　ＩＨ） ６．６　　（ｂｒｓ　、ＩＨ） ７．４６７．５８（ｍ、２Ｈ） ７．６１−７．７２＜ｍ−ＩＨ） ７．９０（ｓ　、ＩＨ） ７．９４−８．０２（ｍ、２Ｈ） １２．５０（ｂｒｓ、ＩＨ） 実施例８ （７−（１■＋−ピラゾロ（４，３−ｂ　］ピリジル）
アミノ〕フ゛メン酸ベンジルアミド（Ｅ８）乾燥キシレ
ン（１５ｍ）中の７−（１−（２−オキソピロリジニル
））−１Ｈ−ピラノＯＣ４，３−ｂｌｌビリジンＣＤ）
（４００η〕及びベンジルアミン（５ゴ）の溶液を２週
間還流下加熱した。

溶媒を減圧下蒸発させそして得らルた油を２爆メタノー
ル／クロロホルムにより溶、−にするアルミナのカラム
クロマト２ラフイにより鮪製し念。得らｆした固体をエ
ーテル／メタノールにょｆ）再結晶して白色固体（２９
２Ｗ）として表題化合物を得た。

融点１４４〜１４５℃口 実測値：　Ｃ，６５，８０，Ｈ，６，３８；Ｎ、２．２
．１６゜Ｃ１７Ｈ１９ＮＳＯ（！：しテｃ　−６６，０
０；Ｈ−６，１９；Ｎ−２２，６４％。

実測値：　Ｍ＋３０９．１５８９　。

Ｃ１７Ｈ１９ＮＳＯとして３０９，１５９３゜δ（ＩＢ
ＤＯ−ｄａ）　　　１．９０（ｑ、２Ｈ）２．３０（ｔ
、２Ｈ） ３．２７（ｔ、２Ｈ） ４．２５（ｄ、２Ｈ） ６．３１（ｄ、ＩＨ） ６．５０　（ｔ　、ＩＨ） ７．１５−７．３０（ｍ、５）Ｉ） Ｓ、０２（ｓ、ＩＨ） ８．１０（ｄ、ＩＨ） ８．５４（ｔ、ＩＨ） １２．６０　（ｂｒｓ、ＩＨ） 実施例９ ７−（２−ペンタノイルオキシエチルアミノ）−５−メ
チル−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジン（Ｅ９
） 表題化合物ケ実施例４の一般的な方法により７−（２−
ヒドロキシエチルアミノ）−５−メチル−ＩＨ−ピラゾ
ロＣ４，３−ｂ　］ピリジン（２，５ｉ〔ヨーロッパ特
許出題第０１５２９１０号明細書（ビーチャム・グルー
プ〕ちモ施９！１３参照］及び塩化バレリルから製造し
た。得ら几た生成物を実施例４に記載し九カラムクロマ
トグラフィにより精製し次に酢酸エチルと水との間に分
配し水性層を１０多水酸化ナトリウＡによりｐＨ９とし
た。酢酸エチル層を分離しそして水性層を酢酸エチル（
×３）により抽出し九。合わせた有機層を乾燥（無水硫
酸ナトリウム）しそして蒸発乾固して淡黄色ガムが得ら
ｎそｆＬをエーテルにより粉砕しさらに得られた固体を
酢酸エチル／エーテルにより洗うと淡黄色固体（１，４
８９，４１％）として表題化合物を得穴◇融点１１７〜
１１９℃。

実測値：　Ｃ，６０，６１；Ｈ，７，１７；Ｎ、２０．
５９゜Ｃ１ａＨｘｏＮ＜ＯｓとしてＣ，６０，８５；Ｈ
，７，３０；Ｎ、２０．２７％。

実測値：　Ｍ”　２７６．１５８６゜ Ｃ１４Ｈ２ｏＮ４０２として２７６．１５８６゜δ（Ｃ
ＤＣｌ５　）　　　０．８５　（ｔ　−３Ｈ）１．０−
１．７５（ｍ、４Ｈ） ２．２　（ｔ、２Ｈ） ２．６　（ｓ、３Ｈ） ３．５８（ｂｒｔ、２Ｈ） ４．３０（ｔ、２Ｈ） ６．２５（ｓ、ＩＨ） ７．９７（ｓ、ＩＨ） ８．００（ｂｒ＋ｓ、ＩＨ） 実施例１０ ７−〔２−プロピオニルオキシエチルアミノ〕−５−メ
チル−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　］ピリジン（ＥＩ
Ｏ） ｅ 表題化合物を実施例４の方法により７−（２−ヒドロキ
シエチルアミノ）−５−メチル−ＩＨ−ピラゾロ（４，
３−ｂ　］ピリジン（２ｇ）及び塩化プロピオニルから
製造した。溶離液として酢酸エチル次にメタノールの％
を多くしたものを用いる塩基性アルミナのカラムクロマ
トグラフィＶｃ：る＜１製後表題化合物を白色１体（１
，７Ｆ、６６チ）として得士。融点１８７〜１９０℃。

実測値：　Ｃ，５８，１８；Ｈ，６，６０；Ｎ、２２．
５１゜Ｃ１雪Ｈ１６Ｎ４０ｍとしてＣ，５８，０５；Ｈ
，６，５０；Ｎ、２２．５７％。

実測値：　Ｎｉ”２４８，１２７２゜ Ｃｘ＊Ｈ＞ｓＮ４０ｇとして２４８，１２７３゜δ（Ｃ
ＤＣＩｓ＋ＤＭＳＯ−ｄｓ） １．１２（ｔ　、３Ｈ） ２．３７（９，２Ｈ） ２．５３（ｓ、３Ｈ） ３．４−３．８（ｍ４Ｈ） ４．３５（ｔ、２Ｈ） ６．２５（ｓ、ＩＨ） ６．３５（ｂｒｍ　、ＩＨ） ７．９０（ｓ、ＩＨ） １２．３５（ｂｒｓ、ＩＨ） 実施例１１ （７−（ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジル）ア
ミノコブタン酸アミルアミド（Ｅｌｌ　）乾燥キシレン
（５ｄ）中のエチル４−（７−ＩＨ−ピラゾロ（４，３
−ｂ　）ピリジル）アミン〕ブタノニー）（Ｅｌ　）（
２５０■）及びｎ−アミルアミン（５ｄ）の溶液を５時
間還流加熱した。

溶液を冷却し得らｎた白色固体を集めペンタンにより洗
いそしてエーテル／メタノールにより再結晶して表題化
合物（１４０岬）を得た。融点１８３〜１８４℃。

実測値：　Ｃ，６２，２３；Ｈ，８，２２；Ｎｅ２３．
７７゜Ｃ謁ＨコＮＢＯとしてＣ，６２，２６；Ｈ２Ｓ、
０１　；Ｎ、２４．１９チ。

実測値：　Ｍ”２８９．１８９９゜ Ｃ１５ＨｎＮｓＯとして２８９．１９０２゜δ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄａ）　　　　０．８５（ｔ、３Ｈ）１．１−１．
５　（ｍ、６Ｈ） １．８７（ｄｄ、２Ｈ） ２．２５（ｔ、２Ｈ） ３．０５（ｄｄ、２Ｈ） ３．３　　（ｄｄ、２Ｈ） ６．３　　（ｄ、ＩＨ） ６．５２（ｔ、ＩＨ） ７．８２（ｔ、ＩＨ） ８．０１（ｓ、ＩＨ） ８．１０（ｄ、ＩＨ） １２．６（ｂｒｓ　、ＩＨ） 実施例１２ イソアミル（７−（ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピ
リジル）アミノコブタノエート１１２）触媒としての１
滴の濃塩酸を加えｆｃ乾燥キシレン（１０ｍ）中のＥ２
に示さ几た方法により装造された４−（７−（、ＩＨ−
ピラゾロ（４，３−ｂ　］ピリジル）アミノ】ブタン酸
（５０１１Ｆ）及びイソアミルアルコール（２ｄ）の溶
液を２時間還流下加熱し念。溶液を冷却し溶媒を減圧下
蒸発でせな。残渣をメタノール／水に溶解し１０％炭酸
ナトリウム溶液によりｐＨ９に調節し次に酢酸エチル（
３Ｘ５０ｍ）により抽出し乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ、そ
して減圧下蒸発乾固して淡黄色の油が得ら九そｎは徐々
に固体となった＠固体をエーテル・メタノールにより再
結晶して白色の結晶性固体として表題化合物（２００■
）を得た。融点９８〜１０１℃Ｏ 実測値：　Ｃ，６１，９３；Ｈ，７，８８；Ｎ、１９．
３２゜ＣｕＨｒｓＮ４０２としてＣ，６２，０５；Ｈ，
７，６４；Ｎ、１９．３０％。

実測値：　Ｍ”２９０，１７４６゜ Ｃ１５ＨｎＮ＜Ｏｘとして２９０．１７４３゜δ（ＤＭ
ＳＯ−ｄａ）　　　　０．８５（ｄ、６Ｈ）１．３５（
ｄｄ、２Ｈ） １．５２−１．７０（ｍ、　ＩＨ） １．９０（ｑ、２Ｈ） ３．４５（Ｃ１，２Ｈ） ４．０６（ｔ、２Ｈ） ６．３４（ｄ、ＩＨ） ６．５５（ｂｒｓ、ＩＨ） ８．０１（ｓ、ＩＨ） ｓ、ｏ９（ｄ、１Ｈ） １２．６５（ｂｒｓ、ＩＨ） 参考例２ ７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）　−２，５−ジメ
チルピラゾロ（４，３−ｂ　］ピリジン（Ｄ２〕乾燥キ
シレン（１０ゴ）中の７−クロＯ−２，５−ジメチルピ
ラゾロ（４，３−′ｂ）ピリジン〔ヨーロッパ特許出願
瀉ｏ１ｓｚ９ｉｏ号明？３畜（ビーチャムｅグループ）
参考例２参黒］　（１，４９５’　）及びエタノールア
ミン（２ｄ）を１２時間還流加今島／水（５ｄ）に溶解
しそして１０％炭酸ナトリウム溶液によりｐＨ９に塩基
性にして粘稠なガムを得た。こｆＬｔ−酢酸エチルに抽
出し乾燥しそして蒸発乾固して黄色の油を得た。これｔ
−１０％メタノール／酢酸エチルにより溶離する塩基性
アルミナのクロマトグラフィにかけて白色固体（５７０
岬）として表題化合物ｔ−得た。融点１６３〜１６５℃
。

実測値：　Ｍ＋２０６．１１７７゜ ０１０Ｈ１４Ｎ４０として２０６，１１６８゜δ（ＣＤ
Ｃｌｓ）　　２．５０（ｓ、３Ｈ）３．４８（（１，２
Ｈ） ３．９４（ｔ、２Ｈ） ４．０９（ｓ、３Ｈ） ５．６５　（ｂｒｓ　＊　ＩＨ） ６．０５（ｓ、ＩＨ） ７．８３（ｓ、ＩＨ） 実施例１３ ７−（２−ペンタノイルオキシエチルアミノ）−２，５
−ジメチルピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジン―　（Ｅ
１３　　） 表題化合物を実施例４の一般的な方法により７−（２−
ヒドロキシエチルアミノ）　−２，５−ジメチルピラゾ
ロ（４，３−ｂコピリジン（Ｄ２）（４００ｑ）及び塩
化バレリルから製造した＠得らｎ念固体をエーテル／メ
タノールにより再結晶して表題化合物（３００η、７４
％）を得た。融点７８〜８０℃。

実測値：　Ｃ−６１，７７；Ｈ＝　７．７５　；Ｎ、　
１９．２０　。

Ｃｌ５Ｈ！Ｎ４０ｇとしてＣ−６２，０５；Ｈ−７，７
５；Ｎ−１９，３０％。

実測値：　Ｍ”２９０，１７４３゜ Ｃｓ５Ｈ＊Ｎａ０ｔとして２９０，１７４３゜δ（ＣＤ
Ｃｌ５　）　　　　０．９０　（ｔ　、　３Ｈ）！、２
８−１．４０（ｚｎ、２！（） １．５６−１．６８（ｍ、２！（） ２．３５（ｔ、２Ｈ） ２．５７（ｓ、３Ｈ） ３．６３（（１，２Ｈ） ４．１７（ｓ、３Ｈ） ４．３８（ｔ、２Ｈ） ５．５０（ｔ、ＩＨ） ６．１５（ｓ、ＩＨ） ７．９８（ｓ、ＩＨ） 化合物をスウイングル（Ｓｗｉｎｇｌｅ　）　、ライタ
ー（Ｒｅ１ｔｅｒ　）及びシュワルツミラー（Ｓｃｈｗ
ａｒｔｚｍｉ−１１ｅｒ）（ｒフルカ争インター７アー
マコデイン（Ａｒｃｈ、ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙ
ｎ、　）　Ｊ　２５４　、１６８〜１７６　。

１９８１１から修正さｆ″Ｌ念カンタリジン・マウス耳
スクリーンにおいて局所的抗炎症活性についてテストし
た。

２５μ９のカンタリジン（１０μｅのテトラヒドロ７ラ
ン：メタノール、１　：　ｌｖ／ｖ　）を体重２５ｇの
ＣＤＩオス２マウスの両方の耳に適用する。８匹の勘＋
／ｌを実験グループ当り用いる。化合物を左の耳のみに
適用さｎる刺激溶液に含ませる。負のコント鴛−ルの動
物は各耳の１０μｌの溶媒以外は処置を受けない。２４
時間後動物を殺しそして耳をヘアラインに沿って切断す
ることＫより除き次に重量を計る。カンタリジンにより
誘発１ｆｌｌ腫脹は溶媒により処理さｆ’Ｌ７ｊ右耳の
重量の割合として溶媒により処理され念コントロール動
物の右耳の重量と比べて右耳の重量が増えたことを評価
する。

テスト化合物の存在下の同一の動物で誘発さ几た腫脹は
溶媒により処理された左耳の重量の割合として示される
溶媒により処理さｎたコントロール動物の左耳の重量と
比べた左耳の重量の増加である。この値は充分な（右耳
）腫脹のチとして示さｎ従ってテスト化合物の抑止チが
計算さする。

平均重量右コントロール耳 この方法は炎症刺激に応する動物内の変化の寄与を減少
させセして又左及び右耳の切断におけるすべての固有の
偏りを相殺する。抑止の有意差は比例する重量増加の２
つの値の一組となったｒｔ」テストを用いて計算さする
。

簀畳ｐ（０，０１；剣罎ｐ（０，００１，スチューデン
トｒｔ」テスト。

マウス・オキサシロン争テスト 化合物をディートリツヒ（Ｄｉｅｔｒｉｃｈ　）及びヘ
ス（Ｈｅｗｓ　）　（ｒインタ・アルカ会アレルギー（
Ｉｎｔ。

Ａｒｃｈ、Ａ１１ｅｒｓｒ７）Ｊ　３８．２４６（１９
７０）］の方法を修正し念方法によりオキサシロンに感
作性のあるマウスを用いてモデルシステムで局所的抗炎
症活性についてテストした。

マウスｔ−腹部の毛を七つ念領域でオキサシロン＜２０
ｐｌの７七トン中２ｆｆｉＰ）により感作させる。

体重的２５ｇのＣＤ　Ｉオスマウス（１詳８匹）を用い
る。５′Ｉ３後動物は右耳に１０μｇのテトラヒドロフ
ラン：メタノール（１：１７／Ｖ）を受けそして左耳に
１０μｊの同じ溶媒中のテスト化合物を受ける。１時間
後動物は各耳に１０μｌのアセトン中の１００μ９のオ
キサシロンを受ける。負のコントロール動物は最初の時
点の１０μｇのテトラヒドロフラン：メタノールを除い
て処理を受けない。

２４時間後動物を殺しそして耳をヘアラインに沿って切
断することにより除き次に重量を計る。オキサシロンに
より誘発てｎた腫脹は溶媒により処理さｆ′Ｌｆｃ右耳
の重量の割合として溶媒により処理さｎたコントロール
動物の右耳の重量と比べ之右耳の重量の増加として評価
１　ｒ、る。テスト化合物の存在下同じ動物にシいて誘
発され大腫脹は同様に溶媒により処理された左耳の重量
の割合として示ざｎる溶媒により処理されたコントロー
ル動物の左耳の重量と比べ念左耳の重量の増加である。

この値は充分な（右耳〕の腫脹のチとして示さｎ従って
テスト化合物による抑止チは計算される。

従って 平均重量右コントロール耳 この方法は炎症刺激に応する動物内の変化の寄与を低下
させそして又左及び右耳の切断におけるすべての個有の
偏りを相殺する。抑止の有意差は比例するＭ量の増加の
二つの値の一組のｒｔＪテストを用いて計算さｎる。

養Ｐ＜０．１　；　４ｋｌ）　ｐ＜０．０１　；骨４）
肴ｐ（０，００１。

スチューデント「ｔ」テスト。

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿０は水素又はＣ＿１〜＿６アルキルであり；
   Ｒ＿１及びＲ＿２はともに水素であるか； 又は Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１〜＿６アルキルであり；そしてＲ
   ＿２はＣＮ；ＣＲ＿５Ｒ＿６Ｙ｛式中Ｒ＿５及びＲ＿６
   は独立して水素及びＣ＿１〜＿４アルキルから選ばれそ
   してＹは水素、ＯＲ＿７又はＳＲ＿７（式中Ｒ＿７は水
   素、Ｃ＿１〜＿４アルキル又はＣ＿２〜＿４アルカノイ
   ルである）およびＮＲ＿８Ｒ＿９（式中Ｒ＿８及びＲ＿
   ９は独立して水素、Ｃ＿１〜＿４アルキル、Ｃ＿２〜＿
   ４アルケニル又はＣ＿２〜＿４アルカノイルであるか又
   は一緒になつてＣ＿４〜＿６ポリメチレンである）から
   選ばれる｝；又はＣＯＲ＿１＿０（式中Ｒ＿１＿０はＯ
   Ｈ又はＣ＿１〜＿４アルキルである）又はＣＯＲ＿１＿
   ０は製薬上許容しうるエステル又はアミドであるか；又
   は Ｒ＿２は水素、Ｃ＿１〜＿６アルキルであるか又はハロ
   ゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１〜＿４アルコキシ又はＣ＿１〜
   ＿４アルキルにより任意に置換されていてもよいフェニ
   ルであり；そしてＲ＿１は前記のＲ＿２について規定さ
   れたＣＮ、ＣＲ＿５Ｒ＿６Ｙ又はＣＯＲ＿１＿０である
   か；又は Ｒ＿１及びＲ＿２は一緒になつてＣ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   ルにより任意に置換されていてもよいＣ＿３〜Ｃ＿６ポ
   リメチレンを形成し； Ｒ＿３は−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯ＿２Ｒ＿１＿１、−（
   ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＮＲ＿１＿２Ｒ＿１＿３、−（ＣＨ
   ＿２）＿ｎＣＮ、−（ＣＨ＿２）＿ｍＮＨＣＯＲ＿１＿
   ４、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ａ、ｂ、ｎ、ｍ及びｐは整数でありそしてｎは１
   〜１０であり、ｍは２〜１０であり、ｐは３〜５であり
   、ａは１〜３であり、そしてｂは１〜３であり、そして
   Ｒ＿１＿１は水素、Ｃ＿１〜＿８アルキル、ベンジル又
   はフェニルであり、Ｒ＿１＿２及びＲ＿１＿３は独立し
   て水素、Ｃ＿１〜＿６アルキル、ベンジル又はフェニル
   であるか又は一緒になつてＣ＿３〜＿８アルキレンを形
   成し、Ｒ＿１＿４はＣ＿１〜＿４アルキル、ベンジル又
   はフェニルであり、そしてＸは酸素、硫黄、ＮＨ又はＮ
   −Ｃ＿１〜＿４アルキルである）であり、そしてＲ＿４
   は水素；又はＣ＿１〜＿４アルキルであるか又は１又は
   ２個のハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１〜＿４アルコキシ又
   はＣ＿１〜＿４アルキルによりフェニル環において任意
   に置換されていてもよいベンジルでありそして窒素原子
   １又は２に結合している〕 の化合物又はその塩又は溶媒和物。
2. （２）Ｒ＿０は水素、メチル、エチル、ｎ−又はイソ−
   プロピルから選ばれる特許請求の範囲第（１）項記載の
   化合物。
3. （３）Ｒ＿１及びＲ＿２は水素、メチル、アミノメチル
   、Ｎ−置換アミノメチル及びアセトアミドメチル又はＣ
   ＯＲ＿１＿０（式中Ｒ＿１＿０は特許請求の範囲第（１
   ）項で規定した通りである）から選択されるか又はＲ＿
   １及びＲ＿２は一緒になつてＣ＿３又はＣ＿４ポリメチ
   レンを形成する特許請求の範囲第（１）又は（２）項記
   載の化合物。
4. （４）Ｒ＿３は３−エトキシカルボニルプロピル、３−
   ｛１−（２−オキソピロリジニル）｝プロピル、３−ペ
   ンタノイルオキシプロピル、２−（Ｎ−モルホリノ）エ
   チル、３−アセトキシプロピル、２−ベンゾイルオキシ
   エチル、３−ベンジルアミノカルボニルプロピル、２−
   ペンタノイルオキシエチル、２−プロピオニルオキシエ
   チル、３−（ｎ−アミルアミノカルボニル）プロピル及
   び３−（イソ−アミルオキシカルボニル）プロピルから
   選ばれる特許請求の範囲第（１）〜（３）項の何れか一
   つの項記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿４は水素、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−
   プロピル及びベンジルから選ばれる特許請求の範囲第（
   １）〜（４）項の何れか一つの項記載の化合物。
6. （６）Ｒ＿０は水素であり、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素、
   メチル又はエトキシカルボニルであり、Ｒ＿４は水素又
   は２−メチルでありそしてＲ＿３は特許請求の範囲第（
   ４）項で規定された通りである特許請求の範囲第（１）
   〜（５）項の何れか一つの項記載の化合物。
7. （７）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿０、Ｒ＿１、Ｒ＿３及びＲ＿４は特許請求の
   範囲第（１）〜（６）項の何れか一つの項で規定された
   通りである）の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
   。
8. （８）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿０、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は特許請求の
   範囲第（１）〜（６）項の何れか一つの項で規定された
   通りである）の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
   。
9. （９）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＿０、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は特許請求の
   範囲第（１）〜（６）項の何れか一つの項で規定された
   通りである）の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
   。
10. （１０）ジエチル７−〔３−（１−カルボキシ）プロピ
    ルアミノ〕−１Ｈ−ピラゾロ−〔４，３−ｂ〕ピリジン
    −６−カルボキシレート、 エチル４−〔７−｛１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリ
    ジル｝アミノ〕ブタノエート、 ５−メチル−７−〔３−｛１−（２−オキソピロリジニ
    ル）｝プロピルアミノ〕−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ
    〕ピリジン、 ７−〔３−ペンタノイルオキソプロピルアミノ〕−５−
    メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジン、 又は ７−〔２−（Ｎ−モルホリノ）エチルアミノ〕−５−メ
    チル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジン二水和物 である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
11. （１１）７−〔３−アセトキシプロピルアミノ〕−５−
    メチル−１Ｈ−ピラゾロ−〔４，３−ｂ〕−ピリジン、 ７−〔２−ベンゾイルオキシエチルアミノ〕−５−メチ
    ル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジン、〔７−｛
    １Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジル｝アミノ〕ブタ
    ン酸ベンジルアミド、 ７−〔２−ペンタノイルオキシエチルアミノ〕−５−メ
    チル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジン、 ７−〔２−プロピオニルオキシエチルアミノ〕−５−メ
    チル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジン、 〔７−｛１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジル｝アミ
    ノ〕ブタン酸アミルアミド、 イソアミル〔７−｛１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリ
    ジル｝アミノ〕ブタノエート 又は ７−〔２−ペンタノイルオキシエチルアミノ〕−２，５
    −ジメチルピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジンである特許
    請求の範囲第（１）項記載の化合物。
12. （１２）特許請求の範囲第（１）〜（１１）項の何れか
    一つの項記載の化合物の製薬上許容しうる塩又は溶媒和
    物。
13. （１３）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｑは脱離基であり、Ｒ＿１′、Ｒ＿２′及びＲ＿
    ４′はＲ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿４であるか又はそれに転
    換しうる基又は原子である） の化合物と式（VII） ＨＮＲ＿０′Ｒ＿３′（VII） （式中Ｒ＿０′及びＲ＿３′は式（ I ）で規定したＲ
    ＿０及びＲ＿３であるか又はそれに転換しうる基又は原
    子である） の化合物とを反応させて式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） の化合物を得て、次に１種以上の下記の工程即ち、（ａ
    ）１個以上のＲ＿０′、Ｒ＿１′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′
    又はＲ＿４′がそれぞれＲ＿０、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿
    ３又はＲ＿４ではないとき、前記の１個以上の置換基を
    Ｒ＿０、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３又はＲ＿４へ転換して
    式（ I ）の化合物を得る工程；（ｂ）Ｒ０′、Ｒ＿１
    ′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′及びＲ＿′’がＲ＿０、Ｒ＿１
    、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４のとき１個以上のＲ＿０、
    Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４を他のＲ＿０、Ｒ＿
    １、Ｒ＿２、Ｒ＿３又はＲ＿４へ転換して式（ I ）の
    化合物を得る工程； （ｃ）式（ I ）の得られた化合物の塩及び／又は溶媒
    和物を形成する工程； を行うことよりなる特許請求の範囲第（１）項記載の化
    合物を製造する方法。
14. （１４）脱離基Ｑがハロゲンである特許請求の範囲第（
    １３）項記載の方法。
15. （１５）特許請求の範囲第（１）〜（１２）項の何れか
    一つの項記載の化合物及び製薬上許容しうる担体よりな
    る製薬組成物。
16. （１６）活性治療物質として用いられる特許請求の範囲
    第（１）〜（１２）項の何れか一つの項記載の化合物。
17. （１７）ほ乳動物の炎症及び／又はアレルギー症状の治
    療に用いられる特許請求の範囲第（１）〜（１２）項の
    何れか一つの項記載の化合物。
18. （１８）炎症及び／又はアレルギー症状の治療用の薬剤
    における特許請求の範囲第（１）〜（１２）項の何れか
    一つの項記載の化合物の用途。