JPS62283993A - 抗癌および抗肥満剤として有用なステロイド - Google Patents

抗癌および抗肥満剤として有用なステロイド

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 3、発明の詳細な説明 [産業上の利用分野] 本発明は、新規ステロイド、とりわけ抗癌、抗肥満、抗
糖尿病および抗高脂血症剤として有用なアンドロステロ
ン誘導体に関する。
[従来技術] ジヒドロエビアンドロステロン(D HEA)およびD
 HE A−スルフェートは、ヒトの主要な副腎分泌産
物である。コレステロールに次いでヒトの最ら豊富なス
テロイドであるD HEA−スルフェートの血漿濃度は
、年齢を増すに従って、既知のステロイドの内で最ら著
しく低下する。
D I(E A−スルフェートは、胎盤エストロゲンの
主な面駆体であり、末梢組織において活性アンドロゲン
に変わり得るが、D HE AらD )[E A −ス
ルフェートも、それ自体は通常は明らかな生物学的機能
を持っていない。これまでの幾つかの研究により、この
ようなステロイドのレベルが正常でない女性は乳癌にな
り易いと提案されている。
例えば、以下の文献を参照のこと:ブラウンセイ(B 
rownsey)ら、「プラズマ・デヒドロエピアンド
ロステロン・スルフェート・レヘルズ・イン・ペイシャ
ンツ・ウィズ・ビナイン・アンド・マリグナント・プレ
スト・ディシーズ(P lasma  dehydro
epiandrosterone  5ulrate 
 1evels  in  patients   w
ith   benign   and   mali
gnant   breast   disease)
J、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・カンサー(E 
ur、  J 、  Cancer)、8,131〜1
37頁(1972年);バルブルック([3ulbro
ok)ら、[リレイション・ヒトウィーン・ウリナリー
・アンドロゲン・アンド・コルチコイド・イクスクリー
ンヨン・アンド・サブシークエンド・プレスト・カンサ
ー(Relation  between  urin
ary  androgen  and  corti
coid  excretion  and  5ub
sequent  breast  cancer)J
、ランセット(L ancet)、2.385〜398
頁(1971年):ローズ(R。
se)ら、「プラズマ・デヒドロエピアンドロステロン
・スルフェート、アンドロステンジオン・アンド・コル
デシル、アンド・ウリナリー・フリー・コルデシル・イ
クスクリーション・イン・プレスト・カンサー(Pla
sma  dehydroepiandrosLero
nesulfate、 androsLenedion
e  and  cortisol、 and  ur
inary  free  cortisol  ex
cretion  1nbreast  cancer
)J、ヨーロピアン・ジャーナル・オン・カンサー、!
3.43〜47頁(1977年):ワン(Wang)ら
、「スタディーズ・オン・ザ・スルフェート・エステル
ズ・オン・デヒドロエピアンドロステロン・アンド・ア
ンドロステロン・イン・ザ・ブラッド・才ブ・ウィミン
・ウィズ・プレスト・カンサー(S4udies  o
f  the  5ulrate   esters 
  of   dehydroepiandorste
rone   andandrosterone  i
n  the  blood  orwomen  w
ijh  breast  cancer)J、ヨーロ
ピアン・ジャーナル・才ブ・カンサー、10.477〜
482頁(1974年);およこ′ズモフ(Z umo
Lf)ら、[アブノーマル・24−アワー・ミーン・プ
ラズマ・コンセントレーションズ・オン・デヒドロイソ
アンドロステロン・アンド・デヒドロイソアンドロステ
ロン・スルフェート・イン・ウィミン・ウィズ・プライ
マリ−・オペラブル・プレスト・カンサ−(A bno
rmal    24−hr   mean   pl
asma   concenjraLions   o
r  dehydroisoandrosterone
   and   dehydroisoandros
Lerone  5ulfate  in’ wome
n  withprimary  operable 
 breast  cancer)J、カンサーーノサ
ーチ(Cancer  Re5earch)、4113
360〜3363頁、1981年9月。
D HE Aは、ホ乳類のグルコース−6−ホスフェー
トデヒドロゲナーゼ(G6PD)[)の非競合抑制物質
であることもわ痣・っている。例えば、以下の文献を参
照のこと:エルテル(Qertel)ら、「ジ・イフエ
クツ・オン・ステロイズ・オン・グルコース−6−ホス
フェート・デヒドロゲナーゼ(Theeffects 
 of  5teroids  on  glucos
e−6−phosphate  dehydrogen
ase)J、ジャーナル壷才ブ・ステロイド・バイオケ
ミストリー(J 、 S teroidB ioche
m、 )、1.493〜496頁(19,72年)およ
びマーゲス(Marks)ら、「インヒ〈ジョン・オン
・ママリアン・グルコース−6−ホスフェート・デヒド
ロゲナーゼ・パイ・ステロイズ(Inhibition
  or  mammalian  glucose−
トphosphatedehyclrogenase 
 by  5teroids)J、プロシーディンゲス
・オン・ナンコナル・アカデミ−・オン・サイエンス(
Proc、 Nat’l  Acad、 5ci)、米
国、上l、477〜452頁(1960年)。更に、エ
ン(Yen)ら、「プリペンション・オン・オペシティ
・イン・Avy/a・マイス・パイ・デヒドロエピアン
ドロステロン(P revention  orobe
sity  in  Avy/a  m1ce  by
  dehydroepiandrosLerone)
」、リビッズ(L 1J)ids)、■、409〜41
3頁(1977年)には、DHEAをV Y −Avy
/aマウスに長期間投与すると、食欲を抑制すること無
く、肥満を防止できることが報告されている。
更に、C3HマウスをD I−jE Aで長期間処置す
ると、食欲の抑制無く体重増加を抑えるだけでなく、乳
癌を顕著に抑制し、老化を遅らせることら知られている
。DHEAは、I[il!瘍プロモーター(12−0−
テトラデカノイルホルボール−13−アセテート)の作
用に拮抗して、マウス表皮およびラット腎上皮細胞ライ
ンにおいて、3′!■−チミジンの取り込みを刺激する
4とがわかっている。以下の文献を参照のこと:シュヴ
1ルツ(Schwartz)、[インヒビジョン・オン
・スボンテイニャス・プレスト・カンサー・フィーメー
ノヨン・イン・フィーメール−C3H−Avy/a・ラ
イス/バイ・ロングークーム・トリートメント・ウィズ
・デヒドロエピアンドロステロン(I nhibiti
on  orspontaneous  breast
  cancer  rormaLion  in  
ramale  (Jl(−Avy/a  m1ce 
 by  long−term  treaLment
  with  dehydroepiandrosL
erone)J、カンザー・リサーチ(Cancer 
 Res、 )、3911129〜1132頁(397
9年);およびンユヴアルツら、「デヒドロエピアンド
ロステロン アンド・アンヂーオベンティ・アンド・ア
ンチーカーンノゲニツク0エージェント(D ehyd
roepiandrosLerone: and  a
nti−obesity  and  anti−ca
rcinogenicagent)J、ナト・カンサー
(Nut、 Cancer)3.46〜53頁(198
1年)。
ベン−デビット(B en−D avid)ら、[アン
チーハイパーコレステロレミック・イフェクト・オブ・
デヒドロエピアンドロステロン・イン・ラップ(Ant
i−hypercholesterolemic  e
rfect  or  dehydr。
epiandrosLerone  in  rats
)J、プロシーディンゲス・オブ・ソサエティ・フォー
・エクスペリメンタル・バイオロジー・アンド・メディ
ンン(Proc、 Soc、 Expt、 Biol、
 Med、 )、+25,1136〜1140頁(19
67年)には、D [−1EAは、マウスに対して抗高
コレステロール血症作用を示すと記載されている。一方
、コレマン(Coleman)ら(ダイアヒーティーズ
(D 1abetes) 31.830頁、1982年
)は、C57B L/ KsJ −db/dbマウスに
D I−I EAを投与すると、顕著な血糖低下作用が
あらイつれると報告している。後者の著者は、D HE
 Aの処置効果は、そのエストロゲンへの代謝によるし
のであり得ると提案している。
更に、D I−I E Aおよび16α−ブロモエビア
ンドロステロンは、ニブシュタイン−パール(Epst
ein−Barr)ウィルスによって誘発されるヒトリ
ンパ球の幼弱化の抑制物質であること、および16α−
ブロモエビアンドロステロンは、DHEAよりも強力な
、ポ乳類G 6 P D I−fの抑制物質であること
ら知られている。ノユヴアルツら、カーンノゲンシス(
Carc inogens is)、第2巻、第7号、
683〜686頁(1981年)。
D I−I E Aが前記のように有効であることが見
出されたが、長期間投与後にエストロゲン性作用が見ら
れることは明らかである。D HE A自体はエストロ
ゲンではないが、エストロゲンに変換し得ることが知ら
れている。更に、D I−1E Aの処置用虫はかなり
高い。従って、前記と同様のD )I E Aの利点を
有していながら、より強力で、エストロゲン性作用を示
さないステロイドが非常に望ましい。
[発明の記載] 本発明は、新規ステロイドを提供ずろ。
本発明のステロイドは、顕著な望ましい薬理学的性質を
示し、隔子防剤として特に有用である。
本発明のステロイドは、抗肥満剤、抗高血糖症剤、抗老
化剤および抗高コレステロール血症剤としても有用であ
る。
本発明は、エストロゲン性作用の無い、抗癌、抗肥満、
抗高血糖庁、抗老化および抗高コレステロール血症剤と
して有用なステロイドをも提供する。
本発明は、癌、肥満、老化、糖尿病および高脂血症の治
療および/または予防方法をも提供する。
本発明は、自己免疫疾患、例えばクーム(Coomb)
陽性溶血性貧血および紅斑性狼瘉の治療および/または
予防に有用なステロイドをも提供する。
本発明は、式: %式%) [式中、R1,Rt、R1、R5、R8およびR7は、
同一または異なりそれぞれ個別に水素または低級アルキ
ル: Xは、ハロゲン、ヒドロキシ、水素、低級アルキルまた
は低級アルコキシ: Zは、低級アルキルまたは水素を表し;lは、B環が不
飽和の場合はlであり、B環が飽和の場合は2であり、
ただし XおよびZのうち少なくとも一つは水素ではない。
] で示される新規ステロイドを提供する。
前記式中、(Ra)y (aは−1,2,4,5,6ま
たは7の整数である。)は、ステロイド環上の特定の数
字で示される位置に置換基が2個存在することを示す。
それぞれの位置の各11aは、同一または異なりそれぞ
れ個別に水素または低級アルキルである。例えば、(n
−、)tは、各R1か同一または異なりそれぞれ個別で
、水素または低級アルキルであることを示す。
前記式中、それぞれの環は、式: のように示され、化合物(IA)に関しては、B環は飽
和でも不飽和でもよい。→+←モーは、エキストラ(余
分)の結合が存在し得ることを示す。B環が2型詰合を
有する場合はnは!であり、式:に示すように、本発明
のステロイドのB環に結合しているR1は1個だけであ
る。B環が飽和である場合はnは2であり、式: : に示すように、R3置換基2個がB環に結合している。
α位にある置換基は、置換基とステロイド核とを連結す
る破線(・・・・・)で示される。β位にある置換基は
、置換基とステロイド核とを連結する実線(−)で示さ
れる。α位またはβ位に複数の置換基がある場合は、置
換基を破線と実線を並べてステロイド核に連結して示す
。更に、IUPAC命名法によると、本発明のステロイ
ドは、式:で示されるように炭素原子に番号が付けられ
、IUPAC規定立体構造を有する。
本発明は、患者(例えばポ乳動物)に本発明の新規ステ
ロイドの処置有効量を投与することを含んで成る、癌、
肥満、老化、糖尿病、高脂血症および自己免疫疾患、例
えば紅斑性狼癒およびクーム陽性溶血性貧血の予防方法
を提供する。
本発明によると、驚くべきことに、前記の特定の構造を
有するステロイド(以下、詳細に記載する。)は、毒性
または望ましくないエストロゲン性作用か無く、重要な
薬理学的性質を有することがわかった。すなわち、驚く
べきことに、本発明のステロイドは、隔子防、抗肥満、
抗糖尿病、抗老化、抗自己免疫疾患および抗高コレステ
ロール血症剤として有用であるが、D HE Aよりら
強力であり、DHEAとは異なって、エストロゲン性作
用をほとんどまたは全く示さないことがイっかった。そ
の上、本発明の化合物は、D HE Aとは異なって、
肝肥大を起こさず、カタラーゼ活性を高めることらな、
い。
本発明において、アルキル基は、好ましくは、炭素原子
を5個まで有する直鎖または分岐状であってよい低級ア
ルキルである。メチル、エチル、プロピル、イロブロピ
ル、ブチル、イソブチル、ペンチル、アミルなどが例示
される。最ら好ましいアルキル基は、メチルである。
ハロゲン原子は、好ましくはBr、FまたはCQ、とり
わけFである。
処置効果を著しく変えずに、前記化合物の構造を修飾す
ることがてきろ。例えば、アルキル基を、ヒドロキシ、
ハロゲン、アルコキシなどのような1個またはそれ以上
の種々の置換基で置換することができる。
化合物(IA)の−態様は、式: [式中、R1、R2、R4、R6、R6およびR9は、
同−または異なりそれぞれ個別に水素または低級アルキ
ル; Xは、ハロゲン、ヒドロキシ、水素、低級アルキルまた
は低級アルコキシ:および Zは、低級アルキルまたは水素を表し、XおよびZのう
ち少なくとも一つは水素ではない。
] て示される。
化合物(IA)の他の態様は、式。
[式中、R,、R,、R,、R1、R11およびR7は
、同一または異なりそれぞれ個別に水素または低級アル
キル; Xは、ハロゲン、ヒドロキシ、水素または低級アルキル
;および Zは、低級アルキルまたは水素を表し、XおよびZのう
ち少なくとも一つは水素ではない。
コ で示される。
化合物(IA)の好ましい態様は、式:[式中、Zおよ
びXは前記と同意義である。コで示される。
好ましい化合物(II)は、5α−アントロスタン−1
7−オン誘導体である。特に好ましい化合物は、式。
で示される。
本発明の特に代表的な化合物には、次のようなものがあ
る: 16α−ヒドロキン−5−アンドロステン−17−オン
: 16α−フルオロ−5−アンドロステン−17−オン。
16α−フルオロ−16β−メチル−5−アンドロステ
ン−17−オン。
16α−メチル−5−アンドロステン−17−オン。
16β−メチル−5−アンドロステン−17−オン; 16α−ヒドロキシ−5α−アントロスタン−17−オ
ン: 16α−フルオロ−5α−アントロスタン−17−オン
; 16α−フルオロ−16β−メチル−5α−アントロス
タン−17−オン; 16α−メチル−5α−アントロスタン−17−オン; 16β−メチル−5α−アントロスタン−17−オン。
本発明のステロイドは、従来の有機合成法に従って合成
される。以下に説明する幾つかの方法は、本発明のステ
ロイドの合成に用いろことができる。
例えば、本発明のステロイドを、既知または容易に入手
し得るステロイド(例えばノヒドロエピアンドロステロ
ン(DI−IEA))から、当業者既知のアルキル化、
ハロゲン化、ヒドロキシル化または置換の方法によって
合成することができろ。アルキル基とハロゲンまたはヒ
ドロキシ基との両方を有する最終生成物を得るために、
種々の置換基をどのような順序でステロイドに加えても
よいが、ハロゲン化、ヒドロキシル化または置換工程の
前にアルキル化を行うことが好ましい。
以下に示す反応において、所定の試薬を、反応媒体、例
えば生成物および反応物質に対して不活性で、反応物質
を溶解する溶媒に入れる。溶媒の例には、エーテル、例
えばノエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ピリジンなどがあるが、これらに限定される乙ので
はない。反応は、以下に記載する所定の環置換を行−2
のに充分な温度および圧力で行う。l aLmの圧力で
は、l温度は一809C〜還流温度である。
アルキル化 炭素−■のアルキル化 炭素−1におけるアルキル化の代表例、とりわけ1α−
メヂルーデスオギシD I−1[E Aの合成法を反応
式Iに示す。
17β−アセトキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3
−オンlを、例えばN−プロモサクンンイミド(NBS
)でアリル臭素化した後、亜鉛で処理して、非共役エノ
ン9を与える。有機金属アルキル化剤、例えばジメヂル
リチウム銅によってアルキル化を行うと、lα−メチル
ケトン士曵ユか得られろ。この段階で、logのケト基
を、ウォルフーキシュナー(WoHf−Kishner
)反応またはそのフ7ンーミンロン(t−1uang 
−iVt 1nlon)改良法によってメチレンに変換
し得ろ。このような激しい反応条件によって炭素−17
アセテートの加水分解が起こり、ヒドロキンデスオキン
誘導体17β−ヒドロキシ−1α−メチル−5−アンド
ロステンか得られろ。ピリノン中の三酸化クロムのよう
な酸化剤で酸化することによって、デスオキノ誘導体を
最終生成物(II)に変換することができる。
炭素−2のアルキル化 炭素−2のアルキル化の例を、以下の反応式2テストス
テロン(1)を、強塩基、例えばt−BuOK、ナトリ
ウムt−ペントキッド、リチウムノイソプロピルアミド
(L D A)、N a N Ht、E t t Ni
、n−ブヂルリチウムなどの存在下に、ヨウ化メチルの
ようなアルキル化剤でアルキル化すると、2α−および
2β−アルキル−17β−ヒドロギン−4−アンドロス
テン−3−オンの混合物(2および1)か得られる。こ
の混合物を、メタノール中のナトリウムメトキシドのよ
うな強塩基で処理すると、2β−アキシャルアルキルが
エピマー化して、2α−エカトリアル配置(1)となる
。名を、トルエン中の酢酸無水物(ActO)およびp
−トルエンスルホン酸(p−TSA)のようなアセチル
化剤でアセチル化することによって、2α−アルキル−
3,5−アンドロスタジエン−3,17−ジアセテート
(±)が得られる。ジアセテート(±を、95%エタノ
ール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理すると、2α−
メチル−3β−ヒドロ碑シー5−アンドロステン−17
−アセテート(1か得られる。−5−を、酸化剤、例え
ばジョーンズム薬(ピリジン中の酸化クロム)などで酸
化すると、ケトン(6)が得られる。−9−のケト基は
、ウォルフーキシュナー反応またはそのファンーミンロ
ン改良法によってメチレン基に変換される。この生成物
を加水分解した後、三酸化クロムのような酸化剤で酸化
すると、対応する17−ケトン(L)か得られる。
また、反応式2八に示すように、別の経路てΣから7を
生成すること乙できる。5をO−フエニレンポスポロク
ロリジト(OPPC)と反応さけると、lα−メチル−
3−ヨード−5−アントクステノー17−アセテート(
1)が生成する。影を罹鉛および酸で還元し、加水分解
し、二酸化クロムのような酸化剤で酸化すると、最終生
成物りか得られろ。
〉 反応式2A 一 炭素−4のアルキル化 炭素−4のアルキル化および4α−メヂルDHEAの合
成法を反応式4に示す。
反応式4に示すように、テストステロン1aを、例えば
カリウムt−ブトキシドおよびヨウ化メチルを用いてア
ルキル化すると、4−メチルテストステロンIbが得ら
れる。4−メチルテストステロンを、四塩化炭素中のN
−プロモサクンンイミドでアリル臭素化すると、6β−
ブロモ−4−メチルアンドロスタ−4−エン−17−オ
ール−3−オン(斐)が得られる。当業者既知の標準的
な保護基、例えばt−ブチルジメチルノリル誘導体でC
−17アルコールを保護すると、3が得られる。
lのケトンを、例えば水素化リヂウムアルミニウムで還
元すると、臭素が脱離し、二重結合の位置が移動鳴て、
先が得られる。先をoppcと、次いでヨウ素およびZ
口/AcO[−[と反応させろと、デスオキシ生成物5
が得られる。保護基を除去し、得られるC−17アルコ
ールを酸化することによって、C−17ケトン、2−が
得られる。
炭素−6のアルキル化 ウー・シュタラへ(U 、 S tache)およびヴ
工−・フリソシュ(W 、  F ritsch)、リ
ービッヒス・アナーリン(L iebigs  Ana
len) l 9 G 6年、69工、204頁の方法
により、ステロイドを炭素−6においてアルキル化し得
る。炭素−6のアルキル化の方法を以下に示す 3α、5−シクロステロイド、例えば3α、5−シクロ
−5α−アントロスタン−6,17−ジオン1フーケタ
ールIは、ステロイド5−エン−3β−トシレートおよ
びメシレートを加溶媒分解し、次いでC−6水酸基を酸
化することによって容易に得られる。例えばヴイッティ
ッヒ反応によって1をアルキル化すると、6−メチレン
−3α、5−シクロ−5α−アントロスタン−17−オ
ン17−ケタール−?ユが生成する。1を水性酸で処理
すると、水が付加し、3β−ヒドロキノ−6−メチルア
ンドロスタ−5−エン−17−オン灸が生成する。lを
0PPC/ヨウ素で、次いで希酸(例えばAcO!−1
)中の亜鉛で処理すると、最終生成物4が得られる。
炭素−7のアルキル化 炭素−7のアルキル化方法を以下に示すアンドロスタ−
4,6−ノエンー3.17−ジオン1フーケタールとを
、塩化銅のようなルイス酸の存在下に、臭化メチルマグ
ネノウムでアルキル化すると、共役付加によって、7α
−メチルアンドロスタ−5−エン−3,17−ジオン1
7−ケタール棗が生成する。四塩化炭素中のN−ブロモ
ザクノンイミドを用いて主をアリル臭素化すると、6β
−プロモーフα−メチルアンドロスタ−4−エン−3,
17−ジオン1フーケタール、3−が得られろ。l)ケ
トンを水素化リチウムアルミニウムで還元すると、二重
結合の移動および臭素の脱離を共なって士が得られる。
水性酸でC−17ケトンを脱保護すると、3β−ヒドロ
キシ−7α−メチルアンドロスタ−5−エン−17−オ
ンiが得られろ。置換グリニヤール試薬(すなわち、R
=CI!1、C,H,、CzH7)を用いると、より炭
素数の多い同様の化合物を合成することができろ。■を
DDQ(ノクロロノンアノキノン)で処理してC−7に
オレフィンを形成して、7β−エピマーを合成すること
かてきる。このオレフィンを触媒還元は、ステロイドの
α而から起こり、7β−メチルステロイド、すなわち7
β−メチルアンドロスタ−5−エン−3,17−ジオン
17−ケタールが得られる。前記のような幾つかの反応
によって、3β−ヒドロキシ−7β−メチルアンドロス
タ−5−エン−17−オン(h)が得られろ。iまたは
hを当業者既知の置換反応に付すことによって、例えば
、コレ−(Corcy)およびアンダーノン(A nd
erson)、JOC,32,4160頁(1967年
)の方法に従って、5または5aをO−フエニレンホス
ホロクロリジトおよびヨウ素と反応さけることによって
、デスオキノ誘導体が合成される。
次いで、生成物を酸(例えば酢酸)中の亜鉛と反応させ
ろと、7−メヂラー5−エン〜17−オン誘゛導体が得
られろ。
炭素−■1のアルキル化 炭素−11のアルキル化方法は、以下の通りである: C−11ケトンの障害の故に、水素化物によるアンドロ
スタ−5−エン−3,11,17−トリオンlの選択的
還元によって、C−3,C−17ノヒドロキシステロイ
ド2a(R=H)が得られ、これを保護すると、ビス−
(ジメチル−t−ブチルシリル)エーテルλb(IN 
= S i(CtIi)tt  B’u)が得られろ。
C−5オレフインに、HC&のようなハロゲン化水素を
付加すると、5α−クロロ−3β。
17β−ジヒドロキンアンドロスタ−5−エン−1!−
オン、3.17−ビス=(ジメチル−7−ブチルシリル
)エーテルlが得られる。メチルリチウムのようなアル
キルリチウムによるアルキル化は、障害のより少ない部
分から起こり、5−クロロ−11β−メチル−アンドI
・スタン−3β、llβ、17β−トリオ−ルー3.1
7−ビス(ツメチル−1−ブチルシリル)エーテル工が
得られろ。
先を塩化チオニル−ピリジンを反応させると、脱水生成
物iか得られる。iの触媒水素化により、11β−メチ
ル生成物見が得られる。クロロシリルエーテル6を塩基
で、次いでテトラブヂルアンモニウムフルオリドで処理
すると、11β−メチル−5−アンドロステン−3β、
17β−ジオールLが得られる。選択的シリル化により
、11β−メチル−5−アンドロステン−3,17−シ
オールー3−ツメチル−1−ブチルノリルエーテルlが
得られる。■のC−17アルコールを酸化すると9か得
られ、3−アルコールの脱保護により、11−メチルア
ンドロスタ−5−エン−3β−オールー17−オン匹(
IIβ−メチルD 1.1 E A )が得られる。置
換および転位反応によって、例えば水酸基をoppc、
ヨウ素および福酸中の亜鉛と反応させることによって、
最終生成物1上(11β−メチル−5−アンドロステン
−17−オン)が得られる。
炭素−16のアルキル化 炭素−16のアルキル化方法は以下の通りである: D I4 E A 3−テトラヒドロピラニルエーテル
の17−ケドジメチルヒドラゾンを、塩基としてローブ
チルリチウムを用い、ハロゲン化アルキルRXを反応さ
せることによって、16α−アルキル化ステロイドが得
られる。水性テトラヒドロフラン中の塩化銅でヒドラゾ
ン分解することによって、テトラヒドロピラニルエーテ
ルの分解を伴ってC−17ケトンが再生され、16α−
アルキル−3−ヒドロキシ−アンドロスタ−5−エン−
【7−オン(2)か得られる。当業台既知の方法によっ
て、例えばlをoppc、ヨウ素および酸中の亜鉛と反
応させることによって、点を1に変換する。
炭素−16のヒドロキノル化 炭素=16のヒドロキノル化方法は以下の通りである。
3−デスオキシD )t E Aをα−ハロゲン化剤(
例えば臭素、塩素、ヨウ素、メタノール中の臭化銅など
)でハロゲン化すると、16α−ブロモDHEA2が得
られる。これを、酸素の存在下に水性塩基で加水分解す
ると最終生成物が得られる。
炭素−16のハロゲン化方法は以下の通りである: 16β−ヒドロキン−5−アンドロステン−!7−オン
(1)を、7ノ素化剤、例えばノエヂル(2−クロロ−
1,1,2−トリフルオロエヂル)アミンと反応さU゛
ると、16α−フルオロ−5−アンドロステン−1フー
オンiが得られる。
また、例えば式3で示されるエンミドを、パークロリル
フルオリドのようなフッ素化剤で処理することによって
1を合成することらできる。フルオロエンミドアセテー
トを水性酸で加水分解すると土が得られる。当業者既知
の方法によって、例えば工をOP P C/ r *と
反応させることによって、工の3−水酸基をハロゲンで
置換して1を得ることができる。5を、金属の存在下に
酸で還元すると、例えば酢酸中の亜鉛で還元すると、2
が得られる。
最後に、フィンケルシュタイン(F 1nkelsLe
in)反応条件下に以下のように合成される対応するハ
ロゲン化物から・、当業者既知のフッ素化剤、例えばN
−メチルピロリドンまたはテトラメチレンスルホン中の
AgF、HgFt、KFなどを用いて、2aを合成する
ことかできる。
アンドロスタ−5−エン−17−オンlを臭化銅と反応
させることによって、16α−ブロモ−アンドロスタ−
5−エン−17−オン2cが得うれる[イー・アール・
グラシアー(E、 R,Glazier)、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー(J、 Org、
  Chem、 )、1962年、27゜4397頁]
。1を、塩化銅および塩化リヂウムと反応させると、1
6α−クロロ−アンドロスタ−5−エン−17−オン2
b[イー・エム・コソワ−(E、 M、 Kosowe
r)ら、ジャーナル・イブ−1−ガニツク・ケミストリ
ー、1963年、λl、632頁]が得られる。
 O き−・ d 17−ヒトロキシアンドロスター5.16−ノ次いでヨ
ウ素カリウムで処理すると、C−16α−ヨウ化物が得
られ、これを酸で加水分解すると、16α〜ヨードアン
ドロスタ−5−エン−17−オンλ旦か得られる。−2
dとフン化銀との反応により、16α−フルイソアンド
ロスタ−5−エノー1フーオン2aか得られる。
更に、2cをNal/アセトンと一晩反応させると、1
6α−および16β−r−アンドロスタ−5−エン−1
7−オンの混合物か得られる。
同様に、適当な出発物質を使用して、以下の生成物をも
合成できろ: 16β−メヂルーI6α−フルオロアンドロスタ−5−
エン−17−オン。
アルコキシ化 アルコキン基は、対応するアルコールから誘導される。
例えばメトキノ置換基は、カセリオ(Caserio)
ら、JACS、80.2584頁(1958年)の方法
に従って、対応するアルコールを塩化メチレン中で三フ
ッ化ホウ素およびエーテル性エトキノ置換基は、対応す
るアルコールを、塩化メチレン中で三フッ化ホウ素およ
びエーテル性ノアゾエタンと反応させると生成する。ま
た、ウィリアムソン反応条件下に、アルコールをRX(
Xは、ハライドトリレートまたはメシレートのような有
機脱離基、およびRは低級アルキルである。)と反応さ
けることによって、アルコキシ置換基をステロイド環に
付加することらできろ。アルコールの脱プロトン化に通
例使用する塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウム
アミド、ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルア
ミノまたはンイソブロピルエチルアミンのいずれを用い
てもよい。
反応温度は、−78°C〜還流温度である。反応は、反
応物質のいずれをも溶解し、反応物質にら生成物にら不
活性な溶媒中で行う。溶媒の例としては、ノエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、N、N−ツメチルホルムア
ミド、塩化メチレンなどが挙げられろが、これらに限定
されろ乙のではない。
ウィリアムソン合成において、当業者既知の保護基を用
いてケトンを保護する。使用可能な多くの保護基の例は
、[プロテクティブ・グループ・イン・オーガニック・
ンンセシス(P rotect 1veGroups 
 in  Organic  5ynthesis)J
、ティー・ダブりニー・グリーン(T、 W、 Gre
en)、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(J oh
n  W 1leyand  S ons)、1981
年に記載されている。例えば、ケトンをエヂリンケクー
ルとして保護する。
木股匿 当業者既知の合成経路によって、本発明のアントロスタ
ン−17−オン誘導体を合成することができる。例えば
、対応する5−アンドロステン−17−オン誘導体を、
水素、パラジウム、プラチナまたはニッケルのような還
元剤で触媒水素化ケることによって、種々の5−アント
ロスタン−17−オン誘導体が得られる。16−ハロお
よび16−ヒドロキン−5−アントロスタン−17−オ
ンは、5−アンドロステン−17−オンを5−アントロ
スタン−17−オンに代えて、面記「炭素−16の水素
化」および[炭素−16のハロゲン化−の方法に従って
合成できる。
5−アントロスタン−17−オンは、3−デスオギノD
 I−I EAの触媒水素化によって合成される。
3−デスオキシ化合物は、対応する3−ヒドロキン化合
物から当業者既知の方法によって得られる。
例えば、 テトラヒドロフランのような不活性溶媒に溶解したDト
IEAを、0−フエニレンホスホロクロリジトと反応さ
せる。得られる生成物をヨウ素を反応させて、3−ヨー
ド誘導体を得、これを、酢酸中の亜鉛のようなルイス酸
と反応させて対応する3−デスオキシ化合物を得る。
以下に実施例を示し、本発明を更に詳細に説明する: [実施例] 17−オン C2コ8コ3N0] 317.50 ピリジン1201N&中のオキシム30.0g溶液に、
10℃で撹拌しながら、p−アセトアミドベンゼンスル
ホニルクロリド30.0gを加えた。温度を10±2℃
に保ちながら、溶液を2時間撹拌した。
透明な橙黄色の反応混合物を氷水IQに加え、得られた
橙色油状@濁液を、塩化メチレン5001で抽出した。
有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウムに通し、蒸発乾固
した。トルエンを数回加えた後、減圧乾燥して、ピリジ
ンを殆ど除去した。橙色半結晶性残渣を塩化メチレン5
00x(!でとかした。不溶性フラクションを濾過し、
塩化メチレンで洗い、廃棄した。濾液に等容量のエタノ
ールを加えた。空気流中で約300tsQに濃縮すると
、黄色針状品21.Lgが得られた。融点228〜23
0°Co@液の分別結晶化によって、更に1.90gの
結晶か得られた。融点227〜230°C0収量23.
0g(76,7%)、λmax3320.1530(N
  HCOC+(3)、  1 732 、  l 2
40 、 1030c次−1(3β−アセテート)。
B、ピリジン中における17−アセトアミド−5,16
−アンドロスタツエン−3B−オールア[ニス・ナカ二
)(S、 Nakanishi)、ジャーナル・オブ・
メディカル・ケミストリー(J、Med。
Chem、 7.108頁(1964年)参照]C2コ
Hコ2F03N 189.49 ピリノン400mQ中のエナミド750gの溶液に、パ
ークロリルフルオリドを、0〜5℃で4分間通した。反
応混合物を氷水1500zgに加え、撹拌しなから濃塩
酸をゆっくりと加えてpH1〜2とした。無色結晶性沈
澱を濾過し、充分に水洗した。塩化メチレン−イソオク
タンから再結品すると、淡黄互角柱状晶11.40gが
得られた。融点165〜169℃、λmax3250、
+635(N1−1cOcH3)l 735.1240
.1030c厘−1(3B−アセテート)。母液の分別
結晶化によって、更に0.52gの結晶が得られた。融
点162〜165°C0収量4.92g(66%)。最
終母液残留物3.03gは、酸加水分解して16α−フ
ルオロ−17−オンを得るのに充分に純粋であった(C
参照)。
C19H27ro2 306、’41 無水テトラヒドロフランおよび水容150+f2中のフ
ルオロエナミドアセテート4.20gの溶液に、濃塩酸
15x(を加えた。混合物を14時間還流した後、塩化
メチレンおよび水に分配した。有機相を水洗し、無水硫
酸ナトリウムに通し、蒸発乾固させた。アセトン−イソ
オクタンから結晶化すると、細かい針状晶3.16gが
得られた。融点145〜147℃、収率96%、λma
x3350(ヒドロキシル)、I 752cx−’(l
 G−フルオロ−17−オン)。
ノドロステン−1フーオンの合成 400.31 [コレ−(Corey)およびアンダーソン(A nd
ers。
n)、JOC32,4160頁、1967年参照]無水
THFlORQ中のビ’Jジ:、z0.41zlJおよ
び0−フエニレンホスポロクロリジト06zQの溶液に
、0℃で、’rHF’ l 0x(l中ノヒドロギシフ
ルオロケトン153 g(5mmo12)を加えた。室
温で2時間撹拌後、塩化ピリジニウムを濾過し、’rT
IFで洗った。溶媒を減圧除去後、祖亜リン酸エステル
を塩化メチレン25xQに溶解し、室温で3時間、ヨウ
素1.27gで処理した。15m&のIN水酸化ナトリ
ウムおよび水で反応混合物を充分に洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムに通し、塩化メチレン/メタ  。
ノールから結晶化した。収量1.85g(92,5S)
、融点165〜167°C(分解)、λmax l 7
55 c屑−’(16−フルオロ−17−オン)。
290.4.1 氷酢酸40x(l中の3β−ヨード−16α−フルオロ
−5−アンドロステン−1フーオン【31Ox9(3、
28mmo□の溶液に、亜鉛粉末2.62gを加えた。
混合物を50〜55℃で1時間撹拌後、塩化メチレンお
よび水に分配した。有機相を希水酸化ナトリウムおよび
水で洗い、無水硫酸すトリウムに通し、蒸発乾固した。
塩化メチレン−メタノールから結晶化すると、無色板状
晶030x9が得られた。融点167〜169℃、、 
IJ液の分別結晶化によって、更に+40j1gの結晶
か得られ〕こ。
融点165〜167℃。収fff770M9(81,0
%);λmaxl 752cz−’(16−フルオ〔)
−17−オン)。
実施例2 オンの合成 メタノール212中の5−アンドロステン−17−オン
I O,88g(40mmo&)の溶液を、CuBr2
26.8g(120mmof2)と共に17時間還流し
た。
反応混合物を水2Qに加え、生成した結晶性懸濁液を5
℃で数時間撹拌した。生成物を濾過し、水洗し、無色針
状晶としてメタノールから再結晶したニア、95y、融
点172〜174℃、2.009、融点165〜1(i
8℃。溶出剤として酢酸エチル/n−ヘキザンを用いて
高速液体クロマトグラフィー(1−(PLC)を行うと
、16α−プロミド0.58gが更に得られ、収量がI
 O,539<75.0%)に上がった。更に、!6β
−ブロモー5−アンドロステン−17−オン800mg
(5,7%)(融点!49.5〜152°C)が得られ
た。1 G、I G−ジブロモ−5−アンドロステン−
17−オン7511tl(融点194〜195°C)ら
得られた。
実施例3 7−オンの合成 C19H2802 288,41 酸素雰囲気中で、ピリジン300!(lおよび水641
1Q中の16α−ブロモ−5−アンドロステン−17−
オン7.929C20mmo12)の溶液に、lN−N
a0I−136i1!(36mmoのを加えた。混合物
を酸素雰囲気中で室温で15分間撹拌後、濃HCC33
0m(lを含有する氷水!eに加えた。生成した結晶沈
澱物を濾過し、水洗し、メタノールから再結晶して葉状
品2.809(融点IG8〜172℃)を得た。溶出剤
としてイソプロピルアルコール/n−ヘキザンを用いて
、母液をノリ力ゲル力ラムによろI−I P L Cに
付すと、淡黄色角柱状物1..1g(融点170〜17
4°C)か更に得られた。16α−オールの全収量は3
.949(68,4%)であった。
実施例4 0−5−アンドロステン−17−オンの合成−プレフナ
ノニン−20−オンーオキンム(L)の合成 ヒドロキノルアミン塩酸塩3 、50 g(50mmo
f2)を含有する、エタノール100IllQおよびピ
リノン1ouQの混合物中の16−メチル−3β−アセ
トキノ−5,16−プレグナジェン−20−オン3゜7
09(I OmmoL2)の溶液を1時間還流した。反
応混合物を水に加え、岨生放物を濾過し、水洗した。
塩化メチレンに溶解し、無水酸酸ナトリウムに通し、減
圧下に蒸発乾固して、祖オキンムを得た。
■、Iのヘソクマン転位 ピリノン15+11(!中の20−オン3.70gから
の祖オキンムを、p−アセトアミドベンゼンスルボニル
クロリド3.75gで、10℃で2時間処理した。反応
混合物を氷水に加えると、濾過可能な固体か生成し、こ
れを充分に水洗した。乾燥した生成物は、17−アセト
アミド−16−メヂルー5゜16−アンドロスタツエン
−3β−オールアセテL/リ 00−1−イニーJ− の反応 実施例IBと同様に、ピリジン1ooxQ中の16−メ
チルエナミドアセテート!、94gの溶液を、FCQO
zで4時間処理した。反応混合物を氷水に加え、冷O+
−+CCを加えて反応混合物のpHを1にした。生成し
た沈澱を濾過し、水6シシた。生成物を塩化メチレンに
溶解し、無水硫酸ナトリウムに通すと、祖フルオコメチ
ルエナミドアセテート(±)か得られた。
■、!6β−メヂルー16α−フルオ【1〜3−ヒドロ
キシ−5−アンドロステン−17−オン(LL)の合成 テトラヒドロフランl001および水100.v(中の
(先)の溶液を、濃塩酸10i&中で! −1時間還流
した。反応混合物を塩化メチレンよjよび水に分配し、
有機相を;II!を水酸酸ナトリウムに通した。mヒド
ロキシメチルフルオ〔1ケトンを、イソプロピルアルコ
ール/n−ヘキザンを用(1だノリ力ゲル力ラム1.(
P L Cに付した。主生成物をメタノールから再結晶
すると、長針状品(420mg、融点177〜1808
C;90M、融点170〜+73°C)が得られた。結
晶生成物からの母液残留物350mgを次の工程に使用
した。
■、16−メヂルー16−フルオロ−5−アンドロステ
ン−17−オンの合成 前工程で得られた粗3−オール4(350m9)を、0
°Cで、ピリジン90μaおよびO−フェニレンホスポ
ロクロリット130μQを含有する塩化メチレン51!
Qに加えた。室温に2時間放置後、#fi=lニスファ
イトをヨウ素280.W9で処理し、得られた混合物を
室温で2.5時間撹拌した。反応混合物をlN−NaO
H6虹および水lO膚Qで充分に洗い、硫酸ナトリウム
に通し、乾燥した。担3−ヨウ化物(+ 2)混合物1
40+yを、酢酸2x&中で、亜鉛粉末30(Jrgて
65〜70°Cで1時間処理した。反応混合物を塩化メ
チレンおよび水に分配後、粗生成物を、酢酸エチル/ヘ
キサンを用いたシリカゲルカラムHPLCに付した。水
性アセトンから、より移動性の大きい副生成物が板状晶
I2519(融点122〜123℃)として結晶化した
この赤外スペクトルは、I6α−メチル−!6β−フル
オロー5−アンドロステン−17−オンの構造と一致し
ていた。より移動性の小さい主生成物は、メタノールか
ら針状晶(48,5xy、融点173〜175℃)とし
て結晶化した。この赤外スペクトルは、16β−メチル
−!6α−フルオロー5−アンドロステン−17−オン
(13)と一致していた。
■、16−αおよび16−β−メチル−5−アンドロス
テン−17−オンの合成 T I−I Fおよび水C5100sQ中で、祖メチル
エナミド’yセテート1.94gを、濃HC&l0zQ
と共に3.5時間還流した。通常の処理をした後、祖ヒ
ドロキノメチルケトン(1および6)を3−アセテート
として分析した。イソオクタン/酢酸エチル(21:4
)中で、極性生成物(RfO,I7)と移動性生成物(
R「0.21)との比は約31であった(それぞれ、1
6α−メチルおよび16β−メチル−17−オンをゼす
。)。最初の3−ヒトミキノ混合物を結晶化すると、純
16β−メヂルー5−アンドロステン−17−オン(1
)(融点168〜170℃)425zgか得られた。母
液残留物6601119は、16αおよび16β−メチ
ル−3−ヒドロキシ−17−オン(iおよびi)の混合
物であった。この混合物と塩化メチレン61の溶液を、
ピリノン180μりおよび0−フェニレンホスポロクロ
リット260μaを含有する塩化メチレン6mQに0℃
で加え、混合物を室温で2時間放置した。ヨウ素560
Bを粗ホスファイトに添加後、室温で2.5時間反応さ
せた。反応混合物をIlN−Na0HIOaおよび水1
0if2で洗った。ヨウ化物(7および8)の混合物を
、酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲル力ラムトI
PLcに付した。
より移動性の大きい生成物16α−メチル−・3β−ヨ
ード−5−アンドロステン−17−オン、(7)を、針
状晶(+2077i?、融点150〜151.5’C)
としてメタノールから結晶化した。λmax1728c
1N−’(16a−メチル−17−オン)[ニーフ(N
eer)ら、ンヤーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー(JOC)=13.4579頁、1978年参照
]。
移動性の小さい生成物16β−メチル−3β−ヨード−
5−アンドロステン−17−オン(8)は、メタノール
から針状物(200ttr9)として結晶化した。融点
151〜153°C1λmax l 73−1 cm−
’(16β−メチル−17−オン、ニー)にょろり。
酢酸2 、5 、wQ中の16α−メチル3β−ヨード
−5−アンドロステン−17−オン(7)を、亜鉛粉末
180TIgで、65〜70°Cて1時間処理した。
生成物を水性アセトンから結晶イヒずろと、)ト状品4
0!9か得られた。融点92〜95℃。赤外分針は、1
6α−メチル−5−アンドロステン−17−オン(9)
と一致した。
yの合成と同様に、酢酸5lIc中の16β−メチル3
β−ヨードー5−アンドロステノー17−オン(!L)
を、亜鉛粉末400R9で処理すると、メタノールから
板状晶95mgか得られた。融点102〜!03℃。赤
外分IFは、I6β−メチル−5−アンドロステン−1
7−オン(■)の構造と一致した。
実施例5 I6α−ブロモ−5−アントロスタン−17−オンの合
成 A、方法1 3α−ヨード−5α−アントロスタン−17−オンの合
成 エビアンドロステロン14 、5g(5mmoυおよび
’I’l(FlOgiを、ピリノン0.41R&、0−
フエニレンホスホロクロリジトQ、60FIQおよびT
 I−IPIOm(lに0℃で加えた。混合物を室温で
2時間撹拌した。沈澱した塩化ピリジニウムを濾過後、
溶媒を減圧除去すると、粗ホスファイトエステルか得ら
れた。残渣を塩化メチレン25酎中でヨウ素1.27g
(5,Ommo&)で処理し、混合物を室温で25時間
撹拌した。15i&のlN−NaOHおよび水で充分に
洗い、有機相を無水ヂオ硫酸ナトリウムに通すと、祖3
α−ヨウ化物誘導体が得られた。メタノールからの結晶
化、および母液のト【PLCにより、面記生成物が全部
で0.82g得られた。融点124〜127℃。主なデ
ヒドロハロゲン化副生成物は、2−アンドロステン−1
7−オンおよび3−アンドロステン−17−オンであっ
た。
方法2 3β−ヨード−5α−アントロスタン−17−オンの合
成 ピリノンl2rn(l中のエビアンドロステロン1゜6
gの溶液に、TSCρ1.6gを加えた。混合物を室温
で13時間放置した。水の添加後、生成物を塩化メチレ
ンで抽出した。有機相を冷希[−IC(で洗い、次いで
水で洗うと、担手結晶性トンレートが得られた。この物
質を、ヨウ化す)・リウム10g含有アセトン100z
C中で22時間還流した。
反応混合物を、塩化メチレンおよび水に分配し、粗生成
物をメタノールから結晶化すると、3β−ヨード−5α
−アントロスタン−17−オンの不透明な角柱状結晶9
201119が得られた。融点147〜150°C0結
晶物質およびイソオクタン/酢酸エチル(22:3)中
のその母液のTLCにより、結晶物質は均質(nfO、
I 6)であることがわかった。この物質は、254n
mでUv吸収を有していた(tJV陽性)。
母液は三元混合物から成り、結晶生成物は最ら極性(R
1’最低)であった。第2のUV陽性成分のRFか同様
(RI’0.20)の第2のUV陽性成分は3α−ヨウ
化物として、およびRfの大きい、より移動性の第3の
成分(nrO,25)は方法1のオレフィン性混合物と
して単離された。
B、5α−アントロスタン−17−オンの合成方法1 酢酸25IRQ中の3α−ヨードアントロスタン−17
−オン0.84gを、亜鉛粉末1.68gと共に、撹拌
しながら70〜75°Cに1時間加熱した。反応混合物
を冷却し、水で希釈し、生成した結晶沈澱を濾過し、水
洗した。残留物を塩化メチレンと共に濾過し、生成物を
板状物として水性メタノールから結晶化した。収ff1
480x!?(83,5%)。
融点」2【〜121.5°C0酢酸中の、3β−ヨード
−5α−アントロスタン−17−オンと亜鉛との同様の
反応により、5α−アントロスタン−17−オンが同様
の収率で得られた。
エタノール500mg中の5−アンドロステン−17−
オン2.5gの溶液に、5%パラジウム・オン°カーボ
ン500mgを加え、混合物を25時間撹拌しながら水
素雰囲気中に置いfこ。触媒を濾過すると、al液から
の残渣はBの方法1の生成物と同じ赤外スペクトルを有
していたつ C,16α−ブロモ−5α−アントロスタン−17−オ
ン メタノール450酎中の、Bの生成物2.5gをCuB
rt6.06g(27,18mmo0.)と共に17.
5時間還流した。等容Mの水を添加後、結晶沈澱を濾過
し、水洗した。塩化メチレン/メタノールから結晶化す
ると、無色角柱針状物として臭化物203gが得られた
。融点194〜196°C0収率63%。
面記実施例5Bの方法に従って、25%パラジウム・オ
ン・カーホンで、16α−ブロモ−5−アンドロステン
−17−オンを触媒水素化することによっても前記生成
物を合成し得る。
実施例6 実施例5で合成した16α−ブロモ−5−アントロスタ
ン−17−オン706 z9c 2 +++mo12)
の、ピリジン60村および水16xi2中の溶液を、酸
素の存在下に、IN水酸化ナトリウム3.6iI2(3
,6m1llo12)で処理した。酸素存在下に室温で
15分間撹拌後、生成した黄色透明の反応混合物を、o
r−tcQ66tnQ含有氷水に加えた。生成物を塩化
メチレンで抽出し、大きな角柱状物(375m9)とし
てメタノールから結晶化した。融点157〜158℃。
実施例7 16α−フルオロ−5α−アントロスタン−!7−オン 方法l 実施例5で合成したI6α−ブロモ−5−アンドoスタ
フー17−オン500ffg(7)、DMSOIO籾溶
液に、撹拌しなから18−クラウン−6エーテル500
R9およびKF1500mgを加えた。
溶液を85〜90℃に加熱した。6時間後、混合物を塩
化メチレンおよび水に分配し、酢酸エヂルーヘキサン勾
配系のトIPLCに付した。より移動性の成分をメタノ
ールから結晶化して出発物質23幻を得た。融点188
〜190°C0より移動性の小さい成分をメタノールか
ら結晶化して、板状晶41uを得た。この赤外スペクト
ルは、方法2の最終生成物のものと一致した。
エタノール50xi2中の16β−フルオロ−5α−ア
ントロスタン−17−オン250xyを、5%パラジウ
ム・オン・カーボン50mgおよび水素ガスで2.5時
間処理した。反応混合物は、赤外分析によると、16β
−フルオロ−5α−アントロスタン−17−オンであっ
た。この粗生成物を、メタノール5順およびINメタノ
ール性K Otr 5村で1時間処理した。混合物を塩
化メチレンおよび水に分配し、前記のように1−[P 
L Cに付した。
より移動性の小さい成分をメタノールから結晶化して、
16α−フルオロ−5α−アントロスタン−17−オン
30Hを角柱性針状晶としてiすた。
融点148〜150°C0 方法3 メタノール220酎中の16α−フルオロ−5α−アン
トロスタン−17−オンll100iの溶液に、5%パ
ラジウム・炭素220yを加えた。
混合物を水素雰囲気中で室温で1時間撹拌した。
触媒を濾過し、エタノールで洗った。合した濾液からの
残渣をメタノールから再結晶して、生成物770mgを
得た。融点146〜l /l 8.5℃。この赤外スペ
クトルは、前記のように合成した16α−フルオロ−5
α−アントロスタン−17−オンのものと同じであった
H益 16.16−シメチルー5−アンドロステン−17−オ
ン(20)および16.IG−ジメチル−5α−アント
ロスタン−17−オン(2I)L−プヂルアルコールお
よびカリウムL−ブトキシド中の3−デスオキシ−5α
−アントロスタン−17−オンを、過剰のヨウ化メチル
で処理すると、ジメチル−1フーオンが得られる。
同様に、前記ように、3−デスオキソ−5−アンドロス
テン−1フーオンを過剰のヨウ化メチルで処理すると、
対応するジメチル−1フーオン(20)が得られる。
実施例9 l6α−および16β−メトキシ−5−アンド力セリオ
(Caser io)ら、ジャーナル・オン・ジ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイアテイ(JAC5)80.2
584頁、1958年の方法に従って塩化メチレン中の
適当なl6α−または16β−オールを、三フッ化ホウ
素およびエーテル性ジアゾメタンで処理すると、対応す
るメチルエーテルが得られる。
とりわけ、塩化メチレンl0011Q中の16α−ヒド
ロキシ−5α−アントロスタン−17−オン290ff
g(1mmoのおよび塩化メチレン中の新しく蒸留した
BF、−エーテラート(1:40希釈)l収を、黄色か
持続するまで過剰のエーテル性ジアゾメタンで処理した
。反応混合物を希水酸化ナトリウムで洗い、水相を無水
硫酸マグネシウムに通した。粗反応混合物をノリ力ゲル
力ラムHP L C1,:。
付した。このクロマトグラフィーは、0〜20%酢酸エ
チル/ヘキサンの勾配で、流速1OxQ1分で行った。
滞留時間7.5分の主生成物を集めた。
溶媒を蒸発させ、乾燥した。粗生成物をメタノールから
結晶化して、無色針状物を得た。融点87〜8g’C0
赤外分析によると、1200cm−’にエーテルバンド
かあり、01−1バンドは無かった。
実施例IO ソー・エッヂ・ロビンソンCC,Il、 Itobin
son)ら、ジャーナル・オン・オーガニツタ・ケミス
トリー(J 、  Org、  Chew、 )28.
 975 L’i、1963年の方法に従って17−オ
ンを生成して、16−ヒドロキシメチレンを得る。
5または6を触媒水素化することににって、ヒドロキシ
メチル17−オン7が得られる。
2、 5ヴH t−ブチルアルコール/カリウムL−ブトキシド系中の
ヒドロギンメチレ゛ンー17−オン(ステ〔1イド1モ
ル当たり、ブト上916モル)を、パークロリルフルオ
リドでフッ素化しくジャーナル・オン・オーガニック・
ケミストリー(JOC)2B、975頁、1963年)
、シ’) カゲ/L、 I−I P L Cl、。
付すと、ジフルオリド8および主が得られる。
[ダブりニー・シー・ジエイ・ロス(W、C,J。
Ross)、ジャーナル・オン・ケミカル・ソザエティ
(J 、 Chcm、 S・oc、 )、25頁、【9
45年参照コH4 アセトンIOJ!7!およびメタノール10112中の
5−アンドロステン−17−オン2.0gの溶液を、水
酸化カリウム2.0gと共に1時間還流した。反応混合
物を冷却し、水で希釈した。生成物を塩化メチレンで抽
出し、メタノールから結晶化すると、針状晶1.48g
(64,5%)が得られた。融点【83〜185℃。赤
外分析によると、カルボニルバンドかl 701Cx−
’に、強いオレフィン性バンドがl G 28 cm−
’lこ見られた。生成した16−イツプロピリノンーア
ンドロステナーI7−オン(2n++++n17−62
A mq)fy−パール・シェイカ−(P 1ArS 
haker)中で、40psiで10分間、エタンの存
在下に、5%パラジウム・炭素と水素で水素化した。触
媒を濾過した。混合物を直接結晶化して、長い針状物3
90i9を得た。融点97.5〜98℃。
母液を、シリカゲルのフラッソコタ[/ −/ l・グ
ラフィーに付し、8%酢酢酸エチル−ヘキシン溶出した
。収量20R9、融点98〜99°C0従って、全収量
は460o(収率7:L2%)であった。赤外分析によ
ると、D環のカルボニルは非共役で、1731CJI−
’にバンドかぁ−、た。
以下の化合物を、以下の生物学的アッセイにおいて試験
した。これらの化合物の番号は以下の通りである: G 6 P D I−1の阻害 以下に挙げる化合物を、隔子防剤である、精製牛副腎G
6PDH活性の阻害剤として試験する。
精製牛副腎06 P D H阻害のアッセイは、エルテ
ル、ゲー・ヴ工−(Oertelj、 G、 W、 )
およびレヘライン、アイ(Rebelein、  I 
、 )、バイオキミカ・エト・バイオフィン力・アクタ
(B iochem。
B 1ophys、 Acta)、184.459〜4
60頁(1969年)の方法に従って行う。結果を第1
表に示す: 第1表 に6pl)II  阻害試験 化合物               阻害%8   
10−6M               66、69
エストロゲン性および抗エストロゲン性作用生後26〜
27日の雌CDラットに、プロピレングリコール中の本
発明化合物(60m9/ kg)を3日間皮下注射した
。対照群には、プロピレングリコールのみを注射した。
4日目にラットを殺し、子宮を摘出して重量を測定した
。結果を以下の表に示す: 第2表 化合物2について、エストロゲン性および抗エストロゲ
ン性作用を試験した。
対照     2.02±0.28(n=6)1   
   4.17±0.48(n=6)+2      
2、+5±0.17(n=6)*対照群よりら有意に大
きい値である;p<o。
第2a表 化合物3について、エストロゲン性および抗エストロゲ
ン性作用を試験した。
化合物      平均子宮重重±S、D。
対照  l、95±0.22(n=6)1(60o/k
g)  3.93±0 、71(n= 5 )+3(6
0u/kg)  1.93±0.29(n=5)*対照
群よりも有意に大きい値である;p<0゜DM[3Aお
よびTPAの作用に関する記載7、!2−ジメチルベン
ジルアントラセン(DME3A)のような発癌物質を毎
週投与するか、または限界量の発癌物質を1回投与した
後にテトラデカノイルホルボール−13−アセテート(
TPA)のような癌プロモーターを週毎に2回投与する
ことによって、マウスに皮膚癌を起こすことができる。
発癌作用をあられすためには、DMI’3Aは、N A
 D P I−1〜依存性混合機能オキンダーゼによっ
て代謝されて化学的に活性な中間体となり、DNAに共
有結合して、悪性腫瘍を導く突然変異を起こさなければ
ならない。デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)
および3β−メチルアンドロスタ−5−エン−17−オ
ンは、7.+2−ジメチルベンズ(ザ)アントラセン(
DMBA)によってイニシエートされ、12−0−テト
ラデカノイルホルボール−13−アセテート(T P 
A)によってプロモートされたマウスの皮膚乳頭腫生成
を抑制し[カージノゲネシス(Carc inogen
es is)、5.464〜466頁]、D HE A
は、局所投与された灯]−DM[3AがA/Jマウスの
皮膚DNAに結合する速度を抑制する(第4表)。強力
なアンドロゲンであるテストステロンには抑制作用は無
い。D I−IEAの作用は、06PDHを阻害し、混
合機能オキシダーゼによるDMBAの活性化の補因子で
あるN A D P Hの細胞内プールを低下するため
と考えられる。D HE Aまたは3β−メチルアンド
ロスタ−5−エンー■7−オンを局所投与しても、完全
発癌モデルにおいて、DMIIAによる乳頭腫および癌
を抑制することができる[バシュコ、エル・エル(Pa
shko、 L、 L、 )、ハード、ジー・シー(1
−1ard、 G、 C,)、ロビト、アール・ジ工・
アール(Williams、 J 、 R,)、ソベル
、イーーxル(Sobel、 E、 L、 )およびン
ユヴアルツ、ニー・ジー(Schwartz、 A、 
 G、 )(1985年)、インヒビジョン・オン・7
,12−ジメチルベンズ(ザ)アントラセン・インデユ
ースト・スキン・パピローマス・アンド・カージノマス
・パイ・デヒドロエピアンドロステロン・アンド・3β
−メチルアンドロスタ−5−エナー17−オン・インー
フイス(l nhibition  or7 、 l 
2−dimethylbenz(a)anthrace
ne   1nduced   5kin   pap
illomasand  carcinomas  b
y  dehydroepiandrosLerone
  and  3β−methylandrost −
5−an −17−。
ne  in  m1ce)、カンサー・リサーチ(C
nacerRes、  )、 45ヨ、  164 〜
 +66 頁コ。
TPAのような癌プロモーターは、″皮膚に投与される
と、過形成およびDNA合成を刺激し、これは発癌に重
要な段階であると考えられろ。TPAによる表皮DNA
合成速度のこの刺激は、TPA投与投与2問 ミ r)17淘l″1;大入;屯面の尚−に−t−+−
−r;名1旧プ当又この刺激ら、DHEAの局所投与に
よって抑制される(第5表)。
TPAによる表皮3H−チミジン取り込み刺激をD +
−[EAによって抑制できることも、[) HE Aが
G 6 P D I−1を阻害することによる。ペント
ース−ホスフェート経路は、リボヌクレオチド合成に関
与するリボース−ホスフェートと、葉酸のテトラヒドロ
葉酸(リボヌクレオチドおよびチミンレート合成に要す
る)への還元およびリボヌクレオチド還元酵素の活性に
要するNADPHとを提供する。D HE Aは、lo
−5〜IO″″4Mの範囲で、培養において、種々の細
胞ラインの増殖を遅ら仕る。ヒーラ細胞株の1種であろ
TCRC−2は、D I−1E Aによる増殖抑制に対
して特に感受性である。この増殖抑制は、アデニン、グ
アニン、シトシンおよびチミンのデオキシヌクレオンド
の混合物を培地に加えることによって、はぼ完全に克服
することができる。このことは、DHEAがG6P D
 I−1阻害によって細胞増殖を抑制するという仮説に
矛盾しないしドウオーキン、ジー・アール(Dvork
in、 C,R,)、ゴーマン、ニス・ディー(Gor
man、 S、 D、 )、パシュコ、エル中エル(P
ashko、 L、 L、 )、クリスト770、ブイ
・ジエイ(Cristorallo、 V、 J、)お
よびンユヴアルッ、ニー・ジー(Schwartz、 
A、 G、 XI 986年)、インヒビジョン・オブ
・グロース・オブ・ヒーラ・アンド・Wl−38・セル
ズ・パイ・デヒドロエピアンドロステロン・アンド・イ
ッッ・リバーサル・パイ・リボ−アンド・デオキシリボ
ヌクレオンズ(I nhibition  of’  
growth  of  HeLaand  W I 
−38cells  by  dehydroepia
ndrosterone  and  its  re
versal  by  ribo−and  deo
xyribonucleosides)、ライフ中ザイ
エンジーズ(Life  Sci、 )、38.I/1
51〜+457頁]。
食餌制限および癌予防 実験用マウスの食餌摂取を減らすと、種々の自然に生じ
る癌および化学的に誘発される癌の発生が抑制されるこ
とが知られている[タンネンバウム・アー(Tanne
nbaum、 A、 )(1940年)ニジ・イニシェ
ーション・アントかクロース・オブφテユーマーズ、イ
ントロダクション11イフェクツ・オブ・アンダーフィ
ーディング(The  [n1tiation  an
d  Growth  orTumors、  [nL
roducLion、  1. Errects  o
r  Underreeding)、アム・ンエイ・カ
ンザー(Am、J、 Cancer)、38゜355〜
350頁]。しかし、この作用のメカニズムはよくわか
っていない。マウスを2週間食餌制限することによって
、DHEAを400μg投与した場合に匹敵する程度に
、3H−DMBAの皮膚DNAへの結合および表皮3ト
r−チミジン取り込みのTPA刺激の両方が抑制される
と考えられる(第4表および第6表)。食餌制限による
この2つの作用は、G 6 P D r−[活性の抑制
によると考えられる(第7表)。すなわち、G6PDH
活性阻害は、食餌制限およびD HE A処置による癌
予防の重要な因子であり得る。
D I(E Aを1日当たり約400m97kgの用量
で長期間投与すると、乳房、肺および結腸癌か抑制され
ることがわかった。DHEAをこの用量で数週間にわた
って繰り返し投与した場合も、抗重債作用があられれる
。しかし、D II E Aを400m9/kgの用量
でマウスに1回だけ投与した場合には、食餌制限または
DI−IEA400μgの局所投与を行った場合に匹敵
する程度に、31(−デミノンの皮膚DNAへの結合ら
、表皮’H−デミノン取り込みのTPA刺激ら抑制され
ない。しかし、DIEEA400m9/kgでマウスを
4週間処置すると、3H−DMBAの皮膚DNAへの結
合が抑制されるが、食餌制限によってら、抗重量作用が
あられれ、これは、食餌摂取の減少および食餌利用効率
の低下によるものである。すなわら、D IIE Aの
癌予防効果は、D II E Aまたは標的細胞の直接
の作用によるよりも、むしろ間接的な抗重■作用による
ものであり得る。
しかし、化合物2.3.4および5を400m9/kg
を越えない用filでマウスに経口投与ずろと、食餌制
限による作用に匹敵する程度に、3H−DMBAの皮膚
DNAへの結合および’ Ll−デミノン取り込みのT
PA刺激が抑制される(第3表、第8表および第9表)
が、D HE Aは不活性である。このような用量では
、新規化合物は抗重量作用をもたらさないが、化合物3
だけは例外で、抗肥満剤としてD HE Aよりも活性
が高い場合がある。従って、本発明の化合物の癌予防作
用は、DFIE Aの癌予防作用よりも強く、本発明の
新規ステロイドの癌予防作用は、抗肥満作用とは分離さ
れている。
第3表 化合物4および5の経口投与による、マウス表皮におけ
る3H−チミジン取り込みのTPA刺激に対する作用 処  置         特異活性 (cpm/μgDNA) ステロイドなし       70.2±2.3(n−
2)ステロイドなし+TPA     154±16(
n=2)TPA十化金化合物4100+9/ kg) 
 8.1±4.1(n=3)TPA+化合物4 (50
m9/kg)  35.2±t、8(n= 3)TPA
+化合物4 (25m9/kg)  77.4±10.
4(n=3)TPA十化合物5oooxv/kg)7.
2±3.8(n=3)TPA十化金化合物55011g
/kg)  25.6±4.0(n=3)TPA十化金
化合物525mg/ kg)  66、1±9.8(n
=3)雄ICRマウスに、ゴマ油(0,5肩I2/マウ
ス)に悲劇させた前記用量のステロイドを経口挿管投与
した。ステロイドを投与しなかったマウスには、ゴマ油
のみを与えた。1時間後、TPAをマウスに局所投与し
、20時間後に表皮への3I−1−チミジン取り込み速
度を測定した[測定は、パンユコ、エル・エル、シュヴ
アルツ、ニー・ジー、アボウーガービア、エム(Al)
ou−Gharbia、 M、 )およびスワーン、デ
ィー(Swern、 D)(1981年)、インヒビノ
ヨン・オン・DNA・ンンセンス・イン・マウス・エビ
グーミス・アンド・プレスト・エビセリウム・パイ・デ
ヒドロエピアンドロステロン・アンド・リレーテッド・
ステロイズ(Inbibition  orDNA  
5ynthesis  in  mouse  epi
dermis  and  breast  epit
helium  by  dehydroepiand
rosterone  and  related  
5teroids)、カーシノゲネンス、2.7!7〜
721頁に記載の方法に従って行った。コ。
第4表 ステロイド処置または2週間の食餌制限による、3H−
DMBAの皮膚DNAへの結合に対する作用 餌を与えた           +16±5.2餌を
与えた+D)lEA      6B±13餌を与えた
+テストステロン  164±8.4餌を制限した(2
週間)     57±143H−DMI3Aのマウス
皮膚DNAへの結合は、パンユコおよびシュヴアルツ(
1983年)、イフエクト・才ブ・フード・レストリク
ジョン、デヒドロエピアンドロステロン、オア・オペシ
ティ・オン・ザ・パインディング・オン・’H−7.1
2−チミノルベンズ(ザ)アントラセン・トウ・マウス
・スキン・D N A (E rfect  of  
food  restriction、 dehydr
oepiandrosterone、 or  obe
sity  onLhe  binding  of 
 3H−7,12−dimethylbenz(a)a
nthracene  to  mouse  5ki
n  DNA)、ジャーナル・オン・ゲロントロジー(
J 、GeronLol、)、38.8〜I2頁に記載
の方法に従って測定した。値は、各測定に使用した2匹
のマウスの混注組織についての3測定値の平均上標準偏
差である。D HEAまたはテストステロン(アセトン
0.21Q中400μg)は、31(−D M B A
を与える1時間前に皮膚に投与した。マウスの平均体重
は、食餌制限したものでは185±l 、 l g(n
=6)、餌を与え、D I−I E A処置した乙ので
は27゜4±1.Og(n=6)、餌を与え、テストス
テロン処置したものでは28.2±0.9g(n=6)
、2週間餌を与えたものでは28.3±0.9g(n=
6)であった。平均餌消費ffi(g/マウス/日)は
、食餌制限したもの2.2、餌を与えた6の38、餌を
与えD HE A処置したらの3.8、餌を与えテスト
ステロン処置した乙の4.0であった。
* マウスに餌を与えた場合よりも有意に小さい値であ
る;p<0.01 **マウスに餌を与えた場合よりら有意に大きい値であ
る。p<0.01 第5表 D I−(E Aによる、表皮における3H−チミジン
取り込みのTPA刺激の抑制 ステロイドなし         66±1.8ステロ
イドなし+TPA       174±35TPA+
 DllEA(100μg)52±5.8TPA+D1
1EA(400μg)22±6.5TPA+テストステ
ロン(100μ9)   128±13TPA+テスト
ステロン(400μ9)   142±5.93H−チ
ミジンのA/Jマウス表皮DNAへの取り込みは、バシ
ュコ、シュヴアルツ、アボウーガービアおよびスワーン
(1981年)、インヒピノヨン・才ブ・DNA・シン
セシス・イン・マウス・エビダーミス・アンド・プレス
ト・エピセリウム・パイ・デヒドロエピアンドロステロ
ン・アンド・リレーテッド・ステロイズ、カーシノゲネ
ノス、玄、717〜721頁に記載の方法に従って測定
した。値は、TPA投与20時間後の、各群のマウス3
匹についての測定値の平均上標準偏差である。アセトン
0 、2 zQ中のDHEAまたはテストステロンを、
TPAを与える1時間前に局所的に投与した。
第6表 2週間の食餌制限による、表皮’H−チチミン取り込み
のTPA刺激に対する作用 餌を与えた           54±0.8餌を与
えた+TPA        193±25餌を制限し
た(2週間)+TPA   34±6.83r−t−チ
ミジンのA/Jマウス表皮DNAへの取り込みは、第5
表に記載した方法に従って測定した。マウスの平均体重
は、食餌制限したしのでは18.3±0 、6 g(n
= 3 )、2週間餌を与えたものでは26.7±1.
4g(n−6)であった。平均餌消費jl (g/マウ
ス/日)は、食餌制限したちの2゜4、餌を与えたもの
4.9であった。
第  6  表 2週間の食餌制限による、表皮G 6 P D I−[
活性に対する作用 餌を与えた         、43.4±6.0餌を
制限した(2週間)      18.1±51ジホー
、ブイ・ニー(Ziboh、  V、  A、 )、ド
ライズ、エム・ニー(Dreize、 M、 A、 )
およびヒンア、ニス・エル(Hsia、 S、 L、 
XI 970年)、インヒビノヨン・才ブ・リビッド・
ノンセシス・アンド・グルコース−6−ホスフェート・
デヒドロゲナーゼ・イン・ラット・スキン・パイ・デヒ
ドロエピアンドロステロン(I nhibition 
 oflipid  5ynthesis  and 
 glucose−6−phosphate  deh
ydrogenase  in  rat  5kin
  by  dehydr。
epiandrosterone)、ジャーナルφオン
1Jピッド・リサーチ(J、 Lopid  nes、
 )、11.346〜351頁並びにグロック、ジー・
イー(G 1ock。
G、E、)およびマクリーン、ピー(McClean。
P、)(1953年)、ファーザー・スタディーズ・オ
ン・ザ・プロパティーズ・オン・グルコース−6−ホス
フェート・デヒドロゲナーゼ・アンド・6−ホスホグル
コネート・デヒドロゲナーゼ・オン・ラット・リバー(
F urther  5tudies  onthe 
 properties  orglucose−G 
−phosphatedehydrogenase  
and  6−phosphogluconatede
hydrogenase  orraL  1iver
)、バイオケミカル・ジャーナル(B iochem、
 J 、 )、55.400〜408頁に記載の方法に
従って、表皮GGPD1−1活性を測定した。値は、各
測定に用いた4匹のマウスの混注表皮組織についての3
測定値の平均±標準偏差である。食餌制限したマウスの
平均体重は18.4±0.8g(n=12)であった。
平均餌消″*fft(g/マウス/日)は、食餌制限し
たちの2゜4、餌を与えた乙の3.9であった。
第8表 化合物2の経口投与による、マウス表皮における31−
1−チミジン取り込みのTPA刺激に対する作用 処  置                 特異活性 (cpm/μgD N A) TPA十化金化合物2200R9/kg)  14.3
±1.7(n=3)TPA十化金化合物2tsoxy/
kg)  14.0±1.1(n=3)TPA十化金化
合物275x9/ kg)  15.9±2.4(n=
3)試験条件は、第3表の場合と同様である。
第9表 D HEA (化合物l)または化合物3の経口投与に
よる、マウス表皮におけろ3H−チミジン取り込みの’
r P A刺激に対する作用 処  置        特異活性 (cpm/μgDNA) ステロイドなし      55.1+ 1.6(n=
 3)ステロイドなし+TPA    118±10.
5(n−3)TPA+DllEA (4QOu/kg)
   50.+1±3.2(n=3)TPA十化金化合
物3100ffg/kg)  15.0±6.3(n=
3)TPA十化金化合物3’ 50ff9/kg)  
36.2±t、4(n=3)TPA+化合物3 (25
R9/ kg)  47.9±2.0(n=3)試験条
件は、第3表の場合と同様である。
第  10 表 化合物2およびD HE A (化合物L)の抗肥満作
用 雄A/Jマウス(生後5日目)をジャクソン・ラボラト
リ−(J ackson  L aboratory)
から人手し、動物室内でポリカーボネートのかご(6匹
/かご)に入れて、24±1℃で、毎日12時間は明る
く、12時間は暗くして飼育した。1週間後、DHEA
(化合物1)または化合物2を含有するか、ステロイド
を含有しない餌をマウスに与えた。マウスの体重を毎週
測定した。
平均体重(g)±S、D、(n=6) 0 23±1.523.0±1.5 23.3±1.6
1  25.0±1.6   22.8±1.5 21
.1+1.42  27.0±1.6   19.0±
1.5 21.9±1.03  27.3±1.6  
 21.5±1.1 23.6±1.54  27.5
±1.9   21.4±1.2 23.5±1.5第
  10A  表 化合物3およびDHEA(化合物l)の抗肥満作用 雌13alb/cマウス(生後8週目)をジャクソン・
ラボラトリ−から入手し、動物室内でポリカーボネート
のかご(6匹/かご)に入れて、24±1℃で、毎日1
2時間は明る(、12時間は暗(して飼育した。1週間
後、DHEA(化合物1)または化合物3を含有するか
、ステロイドを含有しない餌をマウスに与えた。マウス
の体重を毎週測定した。
平均体重(g)±S、D、(n=6) 0  17.5±1.4    17.5±1.5 1
7.4±0.61  19.9±1.2    20.
0±0.9 16.9±1,02  20.6±1.0
    20.6±0.9 17.8±0.83  2
1.8±0.8    21.3±1.3 18.0±
1.31、DI−IEAによる肝腫おiび肝カタラーゼ
の誘導;化合物3または5で処置した場合には現れない
副作用 D HE Aがエストロゲン性およびアンドロゲン性副
作用を持たないことに加えて、化合物3.4および5は
、DHEA処置によって起こる他の副作用を持たないこ
とがわかった。D I(E Aをマウスおよびラットに
0.2〜0.6%の田虫で経口投与すると肝肥大が起こ
る。薬物クロフィブレートで処置した場合にら同様の肥
大が見られ、これは肝臓におけろパーオキシソーム増加
による乙のと考えられる。パーオキシソーム増加により
肝!藏のカフラーゼレベルが上昇し、マウスおよびラッ
トにおいてはこの条件において肝癌が発生しやすい。
本発明者らは、D I−[E A、クロフィブレート、
化合物3.4または5をマウスに3週間経口投与(餌の
0.25%)すると、D I−I E Aおよびクロフ
ィブレートは肝臓の重量を増し、カタラーゼ活性を高め
るが、化合物3.4および5は肝臓型11またはカタラ
ーゼ活性に影響しないことを見出した。
肝臓の肥大は、実験動物および種々の薬物または異物を
投与されたヒトに特異的な応答でありると考えられる[
レディ、ジエイ・ケイ(Reddy、 J。
K、)ら、ヘパティック・アンド・リーナル・イフエク
ツ・オン・パーオキシソーム・プロリファレーターズ:
バイオロジカル・インプリケーションズ(Hepati
c  and  Renal  Efrects  o
f  Peroxisome  Prolirerat
ors: Biological  Implicat
ions)、アナールズ・オン・ニューヨーク・アカデ
ミ−・オン・サイエンジーズ(A nnals  N 
Y、 Acad、 Sci、 Xl 982年)、38
6.81〜110頁]。2種の胚種が知られている: 
l肝細胞中小泡体の増加を促進し、ミクロソーム薬物代
謝酵素を誘導する薬物(フェノバルビタール、DDTな
ど)に対する応答として起こるもの。2゜パーオギンソ
ーム増加物の投与に対する応答として起こる乙の。パー
オキシソーム増加剤の代表的な例は、種々の血中脂肪低
下剤、例えばクロフィブレート、および可塑剤、ジ(2
−エチルヘキシル)フタレートである。マウスまたはラ
ットをパーオキシソーム増加剤で長期間処置すると、肝
細胞癌を起こし得る。
本発明者らおよび他者[クリアリ−、エム・ピー(Cl
eary、 M、 P、 )、フtックス、エヌ(F’
OX。
N、)、ラジン、ビー(Lazin、 B、 )および
ビルハイマー、ジェイ・ティー(Billheimer
、 J、 T。
)、ニュートリージョン・リサーチ(Nutr、 Re
s。
)5,1247〜1257頁、1985年、ア・コンパ
リシン・オン・ジ・イフェクッ・オン・デヒドロエピア
ンドロステロン・トリートメント・トウー・アト・リビ
トウム・アンド・ペア・フィーディング・イン・ジ・オ
ベース・ズッカー・ラット(A  Compariso
n  orthe  EITects  of’Deh
ydroepiandrosLerone   Tre
atment   to   AdLibitum  
and  Pa1r  Feeding  in  t
heObese  Z ucker  Rat)]は、
ラットまたはマウスを処置景のDHEA(餌の02〜0
.6%)で処置すると胚種が起こることを見出した。モ
ーア(Moore)ら[カージノゲネシス7.311〜
316頁、1986年、モディファインダ・インフルエ
ンス・オン・デヒドロエピアンドロステロン・オン・ザ
・ディベロプメント・才ブ・ジヒドエオキジージーn−
プロピルニトロソアミンーインシェーテッド・レジョン
ズ・イン・ザ・サイロイド、ラング、アンド・リバー・
オン・F344・ラップ(Modirying  In
Nuence  of  Dehydroepiand
roster。
ne  on  the  Development 
 of  Dihydroxy−di−n−propy
lnitrosamine−initiated   
Lesionsin  the  Thyroid、 
Lung、 and  Liver  ol’F 34
 ll  Rats)]は、]発癌物質ジヒドロキシー
ノー〇−プロピルニトロソアミを4回注射した後、06
%DトIEAでラットを20〜22週間処置すると、肝
臓に酵素陽性の前癌巣が発生ずることを見出した。しか
し、彼等は、D I−I EAは酵素陰性の肝臓の好塩
基性病巣の発生を促進することら見出した。後者の病巣
は、ジエチルへキンルフタレートによる処置によっても
生じ、著晋は、D )T E Aはパーオキンソーム増
加剤として活性であり得ると記載している。
パーオキンソームは高レベルのカタラーゼを含有し、肝
カタラーゼの特異活性の上昇は、パーオキンソーム増加
剤処置による胚種の特徴である。
本発明者らは、DHEAまたはクロフィブレート(0,
25%)で3週間マウスを処置すると、胚種が起こり、
肝カタラーゼ特異活性が3倍に上昇することを見出した
。これらの結果は、モーアらの知見と矛盾せず、DHE
Aはパーオキシソーム増加剤であることを示す。しかし
、化合物3.4および5は、いずれら肝臓重量を増加さ
けず、カタラーゼ活性を高めもしない(第11表)。化
合物3および5についてのこの驚くべき発見は、DI−
1EA処置による強い副作用が明らかに軽減されること
を示す。
第  11   表 ステロイドまたはクロフィブレートの、肝臓重量および
カタラーゼ活性に対する作用 DI−rEA(0,25%)  、 0.074±0.
005*   97.g±24*化合物3 (0,25
%>  0.066±0.005   29.2+2.
6化合物3 (0,25%)0.058+0.004 
  42.3+7.2化合物3(0,25%)  0.
061+0.002   32.2+6.0クロフイブ
レート 0.084±0.006**  92A+8.
9***(0,25%) 対照       0.057±0.006   31
.1±6,7雌Ba1b/cマウスを動物室内でポリカ
ーボネートのかご(6匹/かご)に入れて、24±1℃
で、毎日12時間は明るく、12時間は暗くして飼育し
た。D I−1E A 、化合物3.4もしくは5また
はクロフィブレートを含有するか、それらを含有しない
餌をマウスに与えた。3週間後にマウスを殺し、肝臓に
冷生理食塩液を潅流し、重量を測定し、5%肝肝臓ポリ
ンネート調製して、ラック(Luck)[エッチ・ラッ
ク(H、t、 uck)、メソッド・イン・エンザイム
・アナルシス(Method  in  E nzym
eAnalysis)、エッチ・ニー・バーグメアー(
1−IU 、 B ergmeyer)g、フエルラー
ク・ヘミ−(Verlag  Chemie)、西独、
■965年′]の分光測定方法に従ってカタラーゼ活性
を測定した。総蛋白質は、ローリ−(L owry)ら
の方法[オー・エッチ・ローリ−(0,H,Lowry
)、エヌ・ジエイ・ローズブo−(N、 J、 Ros
ebrough)、ニー・エル・フy−(A、 L、 
Farr)、アール・ジェイ・ファンダル(R,J、R
andall)、ジャーナル・イン・バイオロジカル・
ケミストリー(J、 Biol、 Chem、 )、1
93,265頁、(1951年)]によって測定した。
値は、3測定値の平均上標準偏差である。
*  対照の値よりも有意に大きい、p<0.05; ** 対照の値よりも有意に大きい、p〈0.002; ***対照の値よりも有意に大きい、pく00抗自己免
疫活性 ニューシーラント・ブラック(NZB)マウスは、加齢
により、進行性自己免疫クーム陽性溶血性貧血を起こす
。NZBマウスをD I−I E Aで長期間処置する
と、自己免疫貧血の進行速度か明らかに小さくなること
が既にわかっている[タンホン、アール・エッチ(Ta
nnen、R,t−1,)、ンユヴアルツ、ニー・ジー
(Schwartz、 A、 G、 )、1982年、
リデュースト・ウェイト・ゲイン・アンド・ディレィ・
イン・クームス・ポジティブ・ヘモライティック・アネ
ミア・イン・NZB・マイス・トリーテッド・ウィズ・
デヒドロエピアンドロステロン(DHEAXReduc
ed  Weight  Ga1nand  Dela
y  ofCoomb’s  Po5itive  H
emolyLic  Anemia  in  NZB
  Mice  Treatedwith  Dehy
droepiandrosterone)、フエデレー
ション・プロシーディンゲス(Fed、 Proc、 
)、41.463頁(アブストラクト)]。ルーカス(
Lucas)ら、ジャーナル・イン・クリニカル・イン
ベスティゲーション(J、 Cl1n、  Inves
t、 )、7Σ、2091〜2093頁(1985年)
には、デヒドロイソアンドロステロンを経口投与すると
、ニューシーラントブラック/ニューシーラントホワイ
トFハイブリッドマウスの、鼠紅斑性狼癒に対する生存
時間を延長すると記載されている。本発明の他の研究に
おいて、本発明者らは、本発明の化合物は、顕著なエス
トロゲン性作用無く、DHEAの生理活性、例えば癌予
防作用を有することを見出した。このようなステロイド
は、DHEAの抗自己免疫活性をも有すると当然考えら
れろ。
本発明の化合物(すなわち処置剤)は、単独で、または
、化合物の溶解性および化学的性質、投与方法並びに標
準的な薬理学的用途に応じた割合で薬理学的に許容し得
る担体と組み合わU′で投与し得る。例えば、デンプン
、乳糖、クレーなどのような賦形剤を含有する錠剤、丸
網またはカプセル剤として経口投与し得る。着色料およ
び着香料を含有し得ろ溶液として経口投与しても、非経
口的(すなわち腹腔内、静脈内または皮下)に注射して
もよい。非経口投与のためには、他の溶質、例えば溶液
を等張にするのに充分な生理食塩液またはゲルコールを
含有する滅菌溶液としたしのを使用し得る。
医師は、投与法および投与する患者に応じて、本発明の
最も適当な処置剤の用mを最ら適するように決定する。
医師は、通例、化合物の最適な用量よりも実質的に少な
い用量で処置を開始し、最適の効果が得られるまで少し
ずつ用量を増そうとする。組成物を経口投与すると、通
例、非経口投与の場合と同様の効果を得るためには、非
経口投与の用量よりも多量の活性成分が必要であること
がわかる。本発明の化合物は、匹敵する処置剤と同様に
有用であり、その用量レベルは、他の処置剤の通例の用
量と同程度である。
経口投与の場合、本発明の化合物の処置用量は、投与す
る動物および所望の作用(例えば、癌予防、抗肥満、抗
糖尿病など)に応じて、通例的4〜150 m97 k
g/日である。非経口投与の場合、本発明の化合物は、
通例、投与する動物および所望の作用に応じて、例えば
0.5〜約15g9/kg/日の用量で投与する。
前記の技術において、本発明の他の改良および変更をな
し得ろことは明らかである。従って、本発明の範囲内に
おいて、本発明の態様を変更し得ると理解される。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R_1、R_2、R_4、R_5、R_6およ
    びR_7は、同一または異なりそれぞれ個別に水素また
    は低級アルキル; Xは、ハロゲン、ヒドロキシ、水素、低級アルキルまた
    は低級アルコキシ: Zは、低級アルキルまたは水素を表し: nは、B環が不飽和の場合は1であり、B環が飽和の場
    合は2であり、 XおよびZのうち少なくとも一つは水素ではない。 で示される化合物。 2、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R_1、R_2、R_4、R_5、R_6およ
    びR_7は、同一または異なりそれぞれ個別に水素また
    は低級アルキル; Xは、ハロゲン、ヒドロキシ、水素、低級アルキルまた
    は低級アルコキシ;および Zは、低級アルキルまたは水素を表し、 XおよびZのうち少なくとも一つは水素ではない。 で示される特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Xは、ハロゲン、ヒドロキシ、水素または低級
    アルキル;および Zは、低級アルキルまたは水素を表し、 XおよびZのうち少なくとも一つは水素ではない。 で示される特許請求の範囲第1項または第2項記載の化
    合物。 4、前記アルキルが、炭素原子数1〜5の低級アルキル
    である特許請求の範囲第1〜3項のいずれが1項に記載
    の化合物。 5、前記アルキルがメチルである特許請求の範囲第1〜
    4項のいずれか1項に記載の化合物。 6、Xが、フッ素、ヒドロキシ、水素、メチルまたはメ
    トキシである特許請求の範囲第1〜5項のいずれか1項
    に記載の化合物。 7、Zが、水素またはメチルである特許請求の範囲第1
    〜6項のいずれか1項に記載の化合物。 8、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第1〜7項のいずれか1項に
    記載の化合物。 9、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第1〜7項のいずれか1項に
    記載の化合物。 10、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第1〜7項のいずれか1項に
    記載の化合物。 11、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第1〜6項のいずれか1項に
    記載の化合物。 12、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_1、R_2、R_4、R_5、R_6およ
    びR_7は、同一または異なりそれぞれ個別に水素また
    は低級アルキル; Xは、ハロゲン、ヒドロキシ、水素、低級アルキルまた
    は低級アルコキシ;および Zは、低級アルキルまたは水素を表し; XおよびZのうち少なくとも一つは水素ではない。 で示される特許請求の範囲第1項記載の化合物。 13、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Xは、ハロゲン、ヒドロキシ、水素または低級
    アルキル;および Zは、低級アルキルまたは水素を表し; XおよびZのうち少なくとも一つは水素ではない。 で示される特許請求の範囲第1項または第12項記載の
    化合物。 14、前記アルキルが、炭素原子数1〜5の低級アルキ
    ルである特許請求の範囲第1項、第12項または第13
    項に記載の化合物。 15、前記アルキルがメチルである特許請求の範囲第1
    項または第12〜14項のいずれか1項に記載の化合物
    。 16、Xが、フッ素、ヒドロキシ、水素、メチルまたは
    メトキシである特許請求の範囲第1項または第12〜1
    5項のいずれか1項に記載の化合物。 17、Zが、水素またはメチルである特許請求の範囲第
    1項または第12〜16項のいずれか1項に記載の化合
    物。 18、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第1項または第12〜17項
    のいずれか1項に記載の化合物。 19、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第12〜17項のいずれか1
    項に記載の化合物。 20、第1〜19項のいずれか1項に記載の化合物の有
    効量および該化合物に適当な医薬担体を含んで成る治療
    処置組成物。
JP62126850A 1986-05-21 1987-05-21 抗癌および抗肥満剤として有用なステロイド Expired - Fee Related JP2566574B2 (ja)

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