JPS62273918A - 安定なヴインクリスタイン硫酸水溶液 - Google Patents
安定なヴインクリスタイン硫酸水溶液Info
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Classifications
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、ヴインクリスクイン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎ
ｅ）硫酸塩水溶液に関するものである。
ｅ）硫酸塩水溶液に関するものである。
ヴインカ・アルカロイドは医療用に非常に広範囲に用い
れている。これらの中でインドリツク構造の二分子体、
特にヴインクリスクインは癌腫学の分野において特に重
要な特性を示す。更に、注射用製剤の形態の静脈に投与
されるヴインクリスクイン硫酸塩は、この分野において
は顕著な効果を現わす。
れている。これらの中でインドリツク構造の二分子体、
特にヴインクリスクインは癌腫学の分野において特に重
要な特性を示す。更に、注射用製剤の形態の静脈に投与
されるヴインクリスクイン硫酸塩は、この分野において
は顕著な効果を現わす。
ご（最近まで、この注射用製剤は主として水溶液の状態
では分子が不安定であるという理由により、必ず凍結乾
燥したものとして提供されていた。
では分子が不安定であるという理由により、必ず凍結乾
燥したものとして提供されていた。
最近の研究は、例えば英国特許出願Ａ−２，１２５，２
９５号に例示されているように、賦形剤としてポリオル
（ρｏｌｙｏｌｓ）、ある特定の範囲で混合物のｐＨを
固定するためのアセテート綴街剤、そしてまた抗菌物質
を含むヴインクリスクインのような、アルカロイドの安
定な水性混合物に関するものである。
９５号に例示されているように、賦形剤としてポリオル
（ρｏｌｙｏｌｓ）、ある特定の範囲で混合物のｐＨを
固定するためのアセテート綴街剤、そしてまた抗菌物質
を含むヴインクリスクインのような、アルカロイドの安
定な水性混合物に関するものである。
本発明は、特別に安定性の高い、注射可能な形態の新規
なヴインクリスクイン硫酸塩水溶液を提供することを目
的とするものである。
なヴインクリスクイン硫酸塩水溶液を提供することを目
的とするものである。
本発明に係わる新規な処方の安定なヴインクリスクイン
硫酸塩水溶液は、 ａ）治療上有効な量のヴインクリスクイン硫酸塩、 ｂ）０．１％ないし２．２％（Ｗ／Ｖ）のグリココール
、 Ｃ）水溶液のｐＨを４．１５±０．１５に固定するため
の単体リン酸カリウムおよびリン酸を基本成分とする０
、０５Ｍないし０．２Ｍのリン酸緩衝物質、 ｄ）有効かつ病理学的に適量の抗菌防腐剤およｅ）注射
製剤用水 より構成されている。
硫酸塩水溶液は、 ａ）治療上有効な量のヴインクリスクイン硫酸塩、 ｂ）０．１％ないし２．２％（Ｗ／Ｖ）のグリココール
、 Ｃ）水溶液のｐＨを４．１５±０．１５に固定するため
の単体リン酸カリウムおよびリン酸を基本成分とする０
、０５Ｍないし０．２Ｍのリン酸緩衝物質、 ｄ）有効かつ病理学的に適量の抗菌防腐剤およｅ）注射
製剤用水 より構成されている。
本発明による水溶性混合物等の第一の基本的組成は、グ
リココール（グリシン）である。これは一種のアミノ酸
〜アミノ酢酸〜であり、注射液の等張性を調節する作用
をする。本発明の混合物には、グリココールは０．１％
ないし２．２％（Ｗ／Ｖ）の割合で存在し、上限の２．
２％というのは血液と等張である水溶液製剤に対応して
いる。
リココール（グリシン）である。これは一種のアミノ酸
〜アミノ酢酸〜であり、注射液の等張性を調節する作用
をする。本発明の混合物には、グリココールは０．１％
ないし２．２％（Ｗ／Ｖ）の割合で存在し、上限の２．
２％というのは血液と等張である水溶液製剤に対応して
いる。
第二の基本的組成は、リン酸と関連性のある単体リン酸
カリを基本とするリン酸塩緩衝物質である。リン酸塩緩
衝物質は０．０５Ｍないし０． ２Ｍの、望ましくは０
．１Ｍオーダのモル濃度を有し得る。
カリを基本とするリン酸塩緩衝物質である。リン酸塩緩
衝物質は０．０５Ｍないし０． ２Ｍの、望ましくは０
．１Ｍオーダのモル濃度を有し得る。
このリン酸塩緩衝物質とリン酸とを組み合わせる目的は
水溶液のｐＨを４．１５±０．１５の値で固定すること
であり、このｐＨ値は＋４°Ｃにおいて組成物が最適の
安定性を示すｐＨ値を意味している。以下に示す分析結
果は、この値からずれると水溶液の安定性は、急激に変
化するということを明確に示している。
水溶液のｐＨを４．１５±０．１５の値で固定すること
であり、このｐＨ値は＋４°Ｃにおいて組成物が最適の
安定性を示すｐＨ値を意味している。以下に示す分析結
果は、この値からずれると水溶液の安定性は、急激に変
化するということを明確に示している。
本発明による組成物は、杭芯物質も含有している。抗菌
物質は個々に、あるいは相互に関連して有効かつ薬理学
的に適切な量をもって使用することができる。例示的に
説明すれば、これらの抗菌防腐剤を以下に列挙したもの
のう元から選択するのが有利である。
物質は個々に、あるいは相互に関連して有効かつ薬理学
的に適切な量をもって使用することができる。例示的に
説明すれば、これらの抗菌防腐剤を以下に列挙したもの
のう元から選択するのが有利である。
下表は最大使用レベルを示している。
メチル バラハイドロキシベンゾエイト１．５％（Ｗ／
Ｖ） プロピル バラハイドロキシベンゾエイト１．５％（Ｗ
／Ｖ） フェノール ５％ （ｗ／ｖ）クレゾー
ル ３％ （ｗ／ｖ）水銀誘導体
０． １％（Ｗ／Ｖ）ベンジン アルコール
１０％ （Ｗ／Ｖ）本発明の詳細な説明するために、
安定なヴインクリスクイン硫酸塩水溶液の実施例を以下
に示す。
Ｖ） プロピル バラハイドロキシベンゾエイト１．５％（Ｗ
／Ｖ） フェノール ５％ （ｗ／ｖ）クレゾー
ル ３％ （ｗ／ｖ）水銀誘導体
０． １％（Ｗ／Ｖ）ベンジン アルコール
１０％ （Ｗ／Ｖ）本発明の詳細な説明するために、
安定なヴインクリスクイン硫酸塩水溶液の実施例を以下
に示す。
この処方は下記の通りである。
ヴインクリスクイン硫酸塩 １ｍｇ
メチル パラハイドロキシベンゾエイト１．２７５ｍｇ
プロピル パラハイドロキシベンゾエイト０．２２５ｍ
ｇ グリココール １Ｂ、９００ｍｇ０．１Ｍリ
ン酸塩緩衝液物質ｐＨ４，５０，２００ｍ１ リン酸 ｑ、ｓ、 ｐＨ＝４．１５注射用製剤
水 ａｄ １ｍ１水中でこれらの構成成分に
各成分可溶性特性という観点においては、このタイプの
水溶液製剤については何ら特別な解説を必要としない。
ｇ グリココール １Ｂ、９００ｍｇ０．１Ｍリ
ン酸塩緩衝液物質ｐＨ４，５０，２００ｍ１ リン酸 ｑ、ｓ、 ｐＨ＝４．１５注射用製剤
水 ａｄ １ｍ１水中でこれらの構成成分に
各成分可溶性特性という観点においては、このタイプの
水溶液製剤については何ら特別な解説を必要としない。
しかし、ヴインクリスタイン硫酸塩は熱に対して敏感で
あるという理由で水溶液の殺凹は多孔度が０２μｍの細
胞膜で濾過することによって行われる。
あるという理由で水溶液の殺凹は多孔度が０２μｍの細
胞膜で濾過することによって行われる。
水溶液は無色あるいは茶色のガラス製アンプル又はガラ
ス製であって、精選されたゴム製の栓で密閉されたビン
に封入するこができる。
ス製であって、精選されたゴム製の栓で密閉されたビン
に封入するこができる。
アーレニウスモデルの範囲内における温度およびｐ Ｈ
の最適化としての分析試験 溶液中におけるヴインクリスクイン硫酸塩の強制変性試
験は、高効率な液体クロマトグラフィーによって行われ
た。諸条件は以下の通りである。
の最適化としての分析試験 溶液中におけるヴインクリスクイン硫酸塩の強制変性試
験は、高効率な液体クロマトグラフィーによって行われ
た。諸条件は以下の通りである。
−カラム二マイクロボンドパック（商品名）（Ｗａｔｔ
ｅｒｓ）、Ｌ＝３０ｃｍ、 ｄｉ＝４．２ｍｍ。
ｅｒｓ）、Ｌ＝３０ｃｍ、 ｄｉ＝４．２ｍｍ。
オクタデシルシレイン（ｏｃｔａｄｅｃｙｌｓｉｌａｎ
ｅ）でバックされている（Ｃ１８−１０μｍ）−決別溶
液：水 ６５０ｍｌアセトニトリル ３５
０ｍｊ！ ボタシウムクロライド ７．４５ｇ Ｎ塩酸塩 １５ｍ１ 一流ｆｆｉ ： １ｍｌ／分−検
出波長： ２７６ｎｍ第１図は上記の
処方によって調合した注射溶液の標準的クロマトグラフ
ィーを示すものである。
ｅ）でバックされている（Ｃ１８−１０μｍ）−決別溶
液：水 ６５０ｍｌアセトニトリル ３５
０ｍｊ！ ボタシウムクロライド ７．４５ｇ Ｎ塩酸塩 １５ｍ１ 一流ｆｆｉ ： １ｍｌ／分−検
出波長： ２７６ｎｍ第１図は上記の
処方によって調合した注射溶液の標準的クロマトグラフ
ィーを示すものである。
実験値の分析結果は、溶液中のヴインクリスクイン硫酸
塩は一次の運動力学の法則に従って変性することを示し
ている。
塩は一次の運動力学の法則に従って変性することを示し
ている。
Ｌ ｏ ｇ −＝ −ｋ ｔ （１）上記において
： Ｃ＝ｍｏｌ／ｌ単位で現わした時間（１）における不変
ヴインクリスクイン硫酸塩の濃度Ｃ０＝ｍｏｌｌｌ単位
で現わしたヴインクリスタイン硫酸塩の初期濃度 ｔ＝秒時 に＝ｓ−’単位で現わしたヴインクリスクイン硫酸塩の
変成運動定数：この定数には被験溶液の温度とｐＨの関
数であり、これは規範となるアレーニウスの法則に従う
。
： Ｃ＝ｍｏｌ／ｌ単位で現わした時間（１）における不変
ヴインクリスクイン硫酸塩の濃度Ｃ０＝ｍｏｌｌｌ単位
で現わしたヴインクリスタイン硫酸塩の初期濃度 ｔ＝秒時 に＝ｓ−’単位で現わしたヴインクリスクイン硫酸塩の
変成運動定数：この定数には被験溶液の温度とｐＨの関
数であり、これは規範となるアレーニウスの法則に従う
。
Ｌｏｇｋ （Ｔ、ｐＨ）＝−
Ｌｏｇｋ、（Ｔ、ｐＨ）−’ Ａ （Ｈ） （２）
Ｔ 上記において： ＥＡはＫ Ｃａ １ ／ ｍ ｏ Ｉｌ単位で現わした
変成過程の活性化エネルギーであり、被験水溶液のｐＨ
の関数である。
Ｔ 上記において： ＥＡはＫ Ｃａ １ ／ ｍ ｏ Ｉｌ単位で現わした
変成過程の活性化エネルギーであり、被験水溶液のｐＨ
の関数である。
Ｋｏは変成過程の転移状態の活性化エントロピーに関連
する単位ｓ −１で現わした周波数要因であり、被験溶
液のｐＨの関数でもある。
する単位ｓ −１で現わした周波数要因であり、被験溶
液のｐＨの関数でもある。
Ｔはケルビン度（°Ｋ）で現わした絶対温度、Ｒはガス
定数、すなわち０．００１９８Ｋｃａ１７ｍｏｌ″に一
’である。
定数、すなわち０．００１９８Ｋｃａ１７ｍｏｌ″に一
’である。
第２図は種々の温度（４℃、１０℃、２０℃、４０℃）
に対するｐＨの関数としての変化量を示しており、図中
の曲線は ｙ＝ａ３ ｘ’ ＋ａｚ ｘ２ ＋ａ、Ｘ＋ａｏ 。
に対するｐＨの関数としての変化量を示しており、図中
の曲線は ｙ＝ａ３ ｘ’ ＋ａｚ ｘ２ ＋ａ、Ｘ＋ａｏ 。
の型の実験式を使用した結果である。パラメータ０．ａ
ｎ〜ａ３は実験値に基づいて最小二乗法によって求めた
ものである。
ｎ〜ａ３は実験値に基づいて最小二乗法によって求めた
ものである。
第３図は同一の温度系列に対するｐＨの関数としての変
化率 δＬ Ｏｇ ｋ （Ｔ、 ｐ Ｈ） δ ｐ Ｈ を示している。
化率 δＬ Ｏｇ ｋ （Ｔ、 ｐ Ｈ） δ ｐ Ｈ を示している。
４“Ｃで保存するためにはｐＨ４，１５±０．１５にお
いて最適条件 （δＬｏｇｋ＝ｏ） δｐＨ が得られることがわかる。
いて最適条件 （δＬｏｇｋ＝ｏ） δｐＨ が得られることがわかる。
これらの条件に基づいて、４℃で保存された注射液中の
ヴインクリスクイン硫酸塩の水準の変化をおおよそ予測
することは可能であり、第４図に示されている（２年以
上で約７．５％の変性）。
ヴインクリスクイン硫酸塩の水準の変化をおおよそ予測
することは可能であり、第４図に示されている（２年以
上で約７．５％の変性）。
比較のため、ｐＨ４，４で緩衝された注射液の変化が同
一グラフに示されている。
一グラフに示されている。
ＩＧｊ
手続補正書
昭和６２年６月Ｂ日
昭和６２年 特許願第１００２４２号
２、発明の名称
安定なヴインクリスクイン硫酸水溶液
３、補正をする者
事件との関係 特許出願人
住所 フランス国 バリア５１１６、ルウ・ド・う・
ファサンドリ １２５ 名称 ビニール ファプレ メディヵメント５、補正
命令の日付 自発 ６、補正の対象 １）、明細書の図面の簡単な説明の欄 ２）０代理権を証明する書面 ３）、法人証明書 ７、補正の内容 １）、明細書第１１ページ１０行目「に示されている。
ファサンドリ １２５ 名称 ビニール ファプレ メディヵメント５、補正
命令の日付 自発 ６、補正の対象 １）、明細書の図面の簡単な説明の欄 ２）０代理権を証明する書面 ３）、法人証明書 ７、補正の内容 １）、明細書第１１ページ１０行目「に示されている。
」の次に改行して
第１図は注射溶液の標準的クロマトグラフィーを示し、
第２図は種々の温度に対するｐＨの関数の変化量示し、
第３図は同一の温度系列に対するｐＨの関数としての変
化率を示し、 第４図は注射液中のヴインクリスタイン硫酸塩の水準の
変化を示すグラフである。」を挿入する。
化率を示し、 第４図は注射液中のヴインクリスタイン硫酸塩の水準の
変化を示すグラフである。」を挿入する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１） ａ）治療上有効な量のヴィンクリスタイン硫酸塩、 ｂ）０．１％ないし２．２％（ｗ／ｖ）のグリココール
、 ｃ）水溶液のｐＨを４．１５±０．１５に固定するため
の単体カリウムリン酸塩とリン酸を基本成分とする０．
０５Ｍないし０．２Ｍのリン酸塩緩衝物質、 ｄ）有効かつ病理学的に適量の抗菌防腐剤および ｅ）注射製剤用水 よりなることを特徴とする安定なヴィンクリスタイン硫
酸水溶液。 （２）前記特許請求の範囲第１項記載の防腐剤は、最大
使用レベルで示された以下の物質から選択されることを
特徴とする水溶液。 メチルパラハイドロキシベンゾエイト １．５％（ｗ／ｖ） プロピルパラハイドロキシベンゾエイト １．５％（ｗ／ｖ） フェノール５％（ｗ／ｖ） クレゾール３％（ｗ／ｖ） 水銀誘導体０．１％（ｗ／ｖ） ベンジンアルコール１０％（ｗ／ｖ） （３）前記特許請求の範囲第１項および第２項記載のい
ずれかの１項の水溶液は、下記の混合物であることを特
徴とする水溶液。 ヴィンクリスタイン硫酸塩１ｍｇ メチルパラハイドロキシベンゾエイト １．２７５ｍｇ プロピルパラハイドロキシベンゾエイト ０．２２５ｍｇ グリココール１８．９００ｍｇ ０．１Ｍリン酸塩緩衝物質ｐＨ４．５ ０．２００ｍｌ リン酸ｑ．ｓ．ｐＨ＝４．１５ 注射用製剤水ａｄ １ｍｌ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8606030 | 1986-04-25 | ||
| FR8606030A FR2597750B1 (fr) | 1986-04-25 | 1986-04-25 | Solution aqueuse stable de sulfate de vincristine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62273918A true JPS62273918A (ja) | 1987-11-28 |
Family
ID=9334638
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62100242A Pending JPS62273918A (ja) | 1986-04-25 | 1987-04-24 | 安定なヴインクリスタイン硫酸水溶液 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0243278B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62273918A (ja) |
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| DE (1) | DE3768043D1 (ja) |
| ES (1) | ES2020671B3 (ja) |
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| GR (1) | GR3001767T3 (ja) |
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-
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-
1987
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- 1987-04-24 JP JP62100242A patent/JPS62273918A/ja active Pending
- 1987-04-24 DE DE8787400960T patent/DE3768043D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-24 AT AT87400960T patent/ATE60903T1/de not_active IP Right Cessation
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-
1988
- 1988-10-13 US US07/257,148 patent/US4966903A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-11 GR GR91400479T patent/GR3001767T3/el unknown
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