JPS62267229A

JPS62267229A - ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPS62267229A
Application number: JP11153186A
Authority: JP
Inventors: Yoichi Nobuhara; 信原　陽一; Mikiko Kataoka; 片岡　美紀子; Makoto Sato; 誠佐藤; Yasuhiro Ishizuka; 石塚　泰博; Koji Kosegi; 小瀬木　幸司; Hideya Yaginuma; 柳沼　英哉
Original assignee: MORISHITA SEIYAKU KK; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: MORISHITA SEIYAKU KK; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1986-05-15
Filing date: 1986-05-15
Publication date: 1987-11-19
Also published as: JPH0586928B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（１）産業上の利用分野本発明は、２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体又はその薬理学的
に許容される塩を有効成分とする抗潰瘍剤に関するもの
である。

（２）従来の技術消化性潰瘍の治療は、攻撃因子の抑制と防御因子の増強
という両面から行うのが好ましいとされている。攻撃因
子抑制の面では、強力な胃酸分泌抑制作用を有するヒス
タミンＨ７受容体拮抗剤、シメチジンの発明によって大
幅な進歩を遂げ、治療が容易となった。この成功以来、
さらに効力が強くより毒性の低い化合物探索の努力がな
されている。しかしながらヒスタミンＨ２受容体拮抗剤
は、高い治療効果を示す反面、投薬中止後の再発率が高
く問題となっている（Ｄｅｒｒｉｃｋ、Ｆ。

Ｍ、、Ｌａｎｃｅｔ、３ニア〜１０　（１９８１））。

また、この再発の原因が、その作用機構に依存している
と指摘されている。すなわち、強力に胃酸分泌を抑制し
た結果として粘膜組織の再生に重要な役割を果している
プロスタグランジンの含量を低下させるためである（荒
用哲男、他１日本消化器病学会誌、１見ニア９９〜８０
３　（１９８３））。そのため防御因子増強作用を有す
る薬物が強く要望されるようになってきた。この面で作
用の強い薬物として特に注目されているのがプロスタグ
ランジン誘導体であり、それらの細胞保護作用による防
御因子増強効果は極めて大きいものである（小林絢三、
他、臨床科学２−０　：　１３６２〜１３６８　　（１
９８４））。しかしながら、プロスタグランジン系化合
物は、特有の強い副作用である下痢、堕胎作用などが高
頻度で出現するため問題が多い（小林絢三、他、臨床科
学、２Ｑ：１３６２〜１３６１１　（１９８４））。そ
のためプロスタグランジン系誘導体以外で、細胞保護作
用などによる防御因子増強によって抗潰瘍作用を存する
化合物が強く望まれていた。

（３）発明が解決しようとする問題点したがって本発明の目的は、かかる状況下において、胃
酸分泌抑制作用と胃腸粘膜防御因子増強作用を併せ持つ
化合物を見出し、より有用な抗潰瘍治療剤を開発せんと
するものである。

（４）問題点を解決するだめの手段本発明者らは、］〕記問題点を解決すべく鋭意研究した
結果、特開昭６０−１００５５９に記載されている一部
の化合物に、本発明の目的に合致する抗潰瘍作用がある
ことを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、一般式（式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基を示す。

）で表わされる２−アニリノ−１，６−ジヒト”ロー６
〜オキソ−５〜ピリミジン力ルボン酸誘導体又はその薬
理学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とす
る抗潰瘍剤に関する。

上記一般式（１）において、Ｒのアルキル基として具体
的には、メチル、エチル、プロピル、■−メチルエチル
、ブチル、■−メチルプロピル、２−メチルプロピル又
はペンチル基が例示できる。

これらの本発明に係る化合物及びその製造法はすべて上
記公報に開示されているが、特に有用な化合物の物性を
示すと次のとおりである。

Ｒ＝　ＣＨ２ＣＩＩ　（Ｃ＋ｌ５）ｚの化合物（化合物
１）、ｍｐ　：　２１３〜２１５℃。

Ｉ　　Ｒｖ　Ｈｇ　Ａ”　　ｃｍ　−’　　二　１６３
０　（Ｃ＝　０）　、　１７２０　（Ｃ−０）　。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ　：　　８　、　５９　　
（ＩＨ，ｓ、Ｃ４−１１）。

Ｍａ　　ｓ　ｓ　　　ｍ／　ｅ　　：　　３０３　　（
Ｍ’　　）。

Ｒ＝　ＣＨｚ　ＣＨ３の化合物（化合物２）、ｍｐ：２
２６〜２２８℃。

Ｉ　Ｒｖ　ｍ１％”　ｃＩｌｌ−”　１６３０　（Ｃ＝
０）　、１７２０　（Ｃ−０）　−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄａ）δ：　８．　５６　（０１，ｓ、Ｃ４−１ｆ
）。

Ｍａ　ｓ　ｓ　　ｒｎ／ｅ　：　２７５　（Ｍ”　）。

Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ，ＣＨ３の化合物（化合物３）、ｒｎｐ
：２０２〜２０４℃。

ＩＲｖＱｇＡ”　ｃｍ−’；１６４０（Ｃ＝Ｏ）、　１
７２０（Ｃ＝Ｏ）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：　８　、　５９　（
Ｉｌｌ、ｓ、Ｃｔ−Ｈ）。

Ｍａｓｓ　　ｍ／ｅ：２８９　（Ｍ”）。

Ｒ＝　ＣＨ（ＣＨ：＋）ｚの化合物（化合物４）、ｍｐ
：２０２〜２０４℃。

Ｔ　　ＲｖｇｇＡ０’　　ｃｍ−’　　；１６５０（Ｃ
＝Ｏ）、　　１７２５（Ｃ＝０）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：　８　、　６０　（
ｉｌｌ、ｓ＋ｃｔ−１ｔ）。

Ｍａｓｓ　　ｍ／ｅ；２８９　（Ｍ’）。

Ｒ＝　（ＣＨｚ　）　３　Ｃｔ（＋の化合物（化合物５
）、ｍ＋）：　２１２〜２１斗℃。

Ｉ　Ｒｖ　Ｑｉ　４”　　ａｍ　−’　：　１６３０　
（Ｃ−０）　、１７２０　（Ｃ−０）　。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ　：　　８．　５９　
　（ＩＨ，ｓ、Ｃ４−８）。

Ｍａ　ｓ　ｓ　　　ｍ／ｅ　　：　　３０３　　（Ｍ”
　）。

また、一般式（１）で表わされる化合物の薬理学的に許
容される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム
等とのアルカリ金属塩、又はトリエタノールアミン、ト
リスヒドロキシメチルアミノメタン、リジン等との有機
アミン塩が例示できる。　これらの塩は、通常の方法に
従って一般式（１）で表わされる化合物に、対応する塩
基を作用させることにより容易に得ることができる。

（５）作用一般式〔１〕で表わされる化合物は、上記特開昭６０−
１００５５９に抗アレルギー作用を有する新規化合物と
して開示されているが、本化合物群について広範な薬理
試験を行ったところ、驚くべきことには、胃酸分泌抑制
作用と細胞保護作用を有し、顕著な抗潰瘍作用を示すこ
とが明らかとなった。

すなわち、−１１式（＋）で表わされる化合物は、動物
実験において、胃液分泌ないし胃酸分泌を抑制するのみ
ならず、非ステロイド系抗炎症剤の胃腸粘膜に及ぼす影
響を少なくし、また、塩酸〜エタノール等の強刺激物質
やストレスにより誘発される胃腸損傷を予防する作用も
併せ持つことが判明した。

実験例１　（胃液分泌に対する効果）雄性Ｃｒｊ：ＣＤ系ラット購入後、体重１８０〜２００
ｇの健常なものを選び実験に使用した。

被検化合物（前記化合物１〜５及び比較薬シメチジン）
はすべて０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液に
懸濁し、２ｗ／ｖ％の濃度に調製した。

ラットを１群５匹とし、２４時間絶食後エーテル軽麻酔
下に開腹し、シエイの方法（Ｓｈａｙ。

Ｈ，、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　（ｅｄｂｙ
　　Ｂｏｃｋｕｓ　　Ｈ，Ｌ、）、１，４２０　（１９
６３）　　５ａｕｎｄｅｒｓ　　Ｃｏ、、　　Ｐｈ１Ｉ
ａｄｅｒｐｈｉａ、Ｌｏｎｄｏｎ）に従って幽門部を結
紮した。腹部を縫合し４時間放置後、エーテル致死せし
め、胃を摘出し貯留している胃液を採取した。採取した
胃液を３００Ｏｒｐｍ、１５分間遠心分離した後、胃液
量と酸度を測定した。

被検化合物は１００■／ｋｇの投与量で幽門結紮直後に
十二指腸内に投与した。対照群には上記溶媒のみを投与
した。

胃液分泌及び胃酸分泌に対する抑制率は、次式により算
出した。

−Ｂ抑制率＝　−ｘ　１００　（％）Ａ：対照群の胃液分泌量又は酸度Ｂ：被検化合物投与群の胃液分泌量又は酸度その結果を
第１表に示したが、化合物１，３゜４及び５は、胃液分
泌及び胃酸分泌を強く抑制している。

（余　白）第１表実験例２（塩酸−エタノール潰瘍に対する効果）実験動
物及び被検化合物調製条件は、実験例１と同一とした。

ラット１群５匹とし、間部らの方法（Ｊ　ａ　ｐ　ａｎ
　　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　　１０，３２９−３
３７　（１９８６））に従って、２４時時間量後塩酸−
エタノール（６０％エタノール中１５０１のＨＣＩを含
む）を１匹当り１１経口投与した。

１時間後にエーテル致死せしめ、胃を摘出し１％ホルマ
リン１０１を胃内に注入し、さらに同液中に３０分間浸
し固定した後、大弯に沿って切開し、解剖顕微鏡下（１
０倍率）で腺胃部に発生している損傷の長さを測定し、
１匹当りの総和を損傷係数とした。

被検化合物は、塩酸−エタノール投与の３０分前に３０
■／ｋｇ経口投与した。対照群には前記溶媒（０，５％
カルボキシメチルセルロース水溶液）のみを投与した。

潰瘍形成に対する抑制率は次式により算出した。

−Ｂ抑制率＝　−ｘ　ｌ　ＯＯ（％）Ａ：対照群の損傷係数Ｂ：被検化合物投与群の損傷係数その結果を第２表に示したが、化合物１〜５はいずれも
胃損傷を強く抑制している。

（余　白）第２表実験例３　（ストレス潰瘍に対する効果）実験動物及び
被検化合物調製条件は、実験例１と同一とした。

プロディーらの方法（Ｂｒｏｄｉｅ、Ｄ、Ａ。

ｅｔ　　ａｌ、、　　Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉ
ｏｌ、Ｍｅｄ−＋土工３．９９８　（１９６３））に従
って以下のとおり実験した。

ラットを１群１０匹とし、２４時間絶食後ストレスケー
ジに入れ、１０℃の低温室に放置した。

３時間後にラットをエーテルで致死せしめ、胃摘出し、
１％ホルマリン１０ｍ１を胃内に注入し、さらに同液中
に３０分間浸し固定した後、天竜に沿って切開し、解剖
顕微鏡下（１０倍率）で腺胃部に発生している損傷の面
積を測定し、１匹当りの総和を損傷係数とした。

被検化合物は、ストレス負荷３０分前に経口投与した。

対照群には前記溶媒（０，５％カルボキシメチルセルロ
ース水溶液）のみを投与した。

潰瘍形成に対する抑制率は次式により算出した。

−Ｂ抑制率−−ｘ　１００　（％）Ａ：対照群の損傷係数Ｂ：被検化合物投与群の損傷係数その結果を第３表に示したが、化合物ｌは用量依存的に
抑制率が上昇しており、比較薬（シメチジン）より高い
抑制率を示している。

第３表実験例４　（インドメタシン潰瘍に対する効果）実験動
物及び被検化合物調製条件は、実験例Ｉと同一とした。

ラットを１群１０匹とし、２４時間絶食後インドメタシ
ンを２５■／ｋｇ皮下投与した。７時間後にラットをエ
ーテルで致死せしめ、胃を摘出しホルマリン固定した後
、天竜に沿って切開し、解剖顕微鏡下（１０倍率）で腺
胃部に発生している損傷の長さを測定し、１匹当りの総
和を損傷係数とした。

被検化合物は、インドメタシン投与１ｏ分前に経口投与
した。対照群には前記溶媒（０，５％カルボキシメチル
セルロース水溶ｉｌ＆）のみを投与した。

潰瘍形成に対する抑制率は次式により算出した。

−Ｂ抑制率−一−−−−−〜−Ｘ１００　（％）Ａ：対照群
の損傷係数Ｂ：被検化合物投与群の１員傷係数その結果を第４表に示したが、化合物１は用量依存的に
抑制率が上昇している。

第４表実験例５（急性毒性）体重２０〜２５ｇのＤＤＹ系雄性マウスを１群１０匹と
し、被検化合物（前記化合物１〜５）を０．５％カルボ
キシメチルセルロース水溶液に懸濁して３０００■／ｋ
ｇ経口投与した。投与後、７日間に亘って経過を観察し
たが、いずれについても死亡例は認められなかった。

以上の実験結果から、一般式ＣＩ）で表わされる化合物
は、顕著な抗潰瘍作用を有すること及び毒性が極めて低
いことが判り、消化性潰瘍の予防又は治療に使用できる
。

一般式（１）で表わされる化合物又はその薬理学的に許
容される塩は、製剤用担体、賦形剤、その他の添加剤を
含む組成物として使用するのが昔通である。製剤用担体
は固体でも液体でもよく、種々の製剤形態をとることが
できる。固体担体を用いる場合は、錠剤、散剤、顆粒剤
、硬ゼラチンカプセル剤、半割又はトローチ剤とするこ
とができる。液状の担体を用いる場合は、シロップ、乳
液、軟ゼラチンカプセル、更にアンプル入りのような滅
菌注射液、又は水性若しくは非水性の懸濁液とすること
ができる。

また、一般式（１）で表わされる化合物を、シフロブキ
スリン、シクロデキストリン誘導体、リポソーム又はリ
ピソドマイクロスフィアー中に入れる等の操作をして用
いることができる。

以下実施例として製剤の具体例を示すが、これらの実施
例は、本発明の範囲を何ら限定するものではない。

実施例１　錠　剤下記成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠
する。

一般式（１）で表わされる化合物　５０曙結晶セ）Ｌｔ
ｄ−ス　　　　　　　　　２１＊乳＠　　　　　　　６
５■ コーンスターチ　　　　　　　　　３３゜ステアリン酸
マグネシウム　　　　１．３■実施例２　軟カプセル剤下記成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填する
。

一般式（＋３で表わされる化合物　５０■オリーブ油　
　　　　　　　　　　１０５■レシチン　　　　　　　
　　　　　６．５■実施例３　顆粒剤下記成分を常法に従って混合し、造粒し、顆粒剤とする
。

一般式（１）で表わされる化合物　５０■乳＠　　　　
　　　２７０■ バレーショデンプン　　　　　　１００■タルク　　　
　　　　　　　　　　　７０９ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　１０■実施例２　注射用製剤下記成分を常法に従って混合し、アンプル充填後滅菌し
て注射用製剤とする。

一般式（１）で表わされる化合物　　５■溶解補助剤（
所望により使用）　　　適量塩化ナトリウム（所望によ
り使用）　適量注射用蒸留水　　　　　　　　　　　１
ｍ１弱計１＋ｍ１本発明の抗潰瘍剤を臨床で使用するに際し、経口ないし
直腸投与する場合は、有効成分として１〜ｔｏｏｏ■／
回を１日１〜４回、静脈注射の場合は、有効成分０．１
〜１００■／回を同じく１日１〜４回投与する。以上の
投与量は、年齢、症状、体重等により適宜増減するのが
好ましい。

（６）発明の効果一般式（１）で表わされる化合物は、細胞保護作用、胃
酸分泌抑制作用による抗潰瘍作用を有することから、エ
タノール誘発出血性胃びらん、外傷又はストレスにより
誘発される胃損傷、薬物により誘発される胃損傷、胆汁
酸塩誘発胃損傷等積々の原因による胃潰瘍、及び十二指
腸潰瘍のほか、びらん性胃炎、びらん性食道炎等の予防
又は治療に用いることができる。

すなわち、本発明によれば、攻撃因子の抑制作用と防御
因子の増強作用を併せ持つ抗潰瘍剤を提供することがで
きる。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基を示す。）で表わされる２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−
オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体又はその薬理
学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする
抗潰瘍剤。