JPS62258672A - 透析濾過装置及び方法 - Google Patents

透析濾過装置及び方法

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JPS62258672A
JPS62258672A JP62026517A JP2651787A JPS62258672A JP S62258672 A JPS62258672 A JP S62258672A JP 62026517 A JP62026517 A JP 62026517A JP 2651787 A JP2651787 A JP 2651787A JP S62258672 A JPS62258672 A JP S62258672A
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plasma
molecular weight
diluent
flow rate
fraction
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JP62026517A
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English (en)
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アントニ・ジエイ・デイレオ
ガストン・デ・ロス・レイエス
リザ・エム・ワランチ
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Millipore Corp
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 産業上の利用分野 本発明は全血をその細胞質成分とその血漿成分とに分離
し及び血漿成分を更に分離して疾患を引き起こすそれら
の成分のような血漿プラズマを単離する透析濾過（ｄｉ
ａ　−ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ　）法及び装置に関する。
従来の技術 透析濾過は、膜を利用して液体組成物を膜によって保留
される溶質を含有する流れ（残留液（ｒｅｔｅｎｔａｔ
ｅ　）流）と膜を通過する溶質を含有する第２の流れ（
透過液（ｐｅｒｍｅａｔｅ　）流）とに分離する限外濾
過プロセスを構成する。透析ヂ過プロセスでは、希釈剤
を加えた後に残留液流を分離用膜に循環させる。定容バ
ッチ透析濾過では、希釈剤の添加速度は透過液流の流量
に等しく及び残留液の容積は一定のままである。
膜プラスマフニレーシスを用いて免疫学ヘースの疾患の
ような疾患或は過度の濃度の病原性血漿タンパクから起
る他の疾患の原因となる血漿中のタンパクの大分子種を
除くことができる。現在利用可能なプロセスは患者から
取り出した血液をその細胞質成分とその血漿成分とに分
離する第一段階を含む。細胞質成分を患者に再循環し、
他方血漿成分は更に処理して疾患の原因となるタンパク
画分を含有する分子量が約７０．　ＯＯＱダルトンより
大きい大分子画分を分離する。比較的低分子量の両分は
患者が必要とするタンパク、例えばアルブミンを含有し
、これも患者に再循環する。高分子量血漿画分と低分子
量血漿画分との分離は、低分子量両分を通過させ高分子
量画分を保留する細孔寸法を有する限外濾過膜によって
達成する。
血漿を体外処理する間、タンパク及びアルブミンの膜を
通る通過は、排除される高分子量画分の濃度が増大する
につれて著しく低下される。これは、全体の操作様式が
高分子量画分を貯液槽に再循環し、そこで流入する新し
い血漿及び食塩水等の希釈剤と混和することであるので
起きる。生成した組成物を次いで限外濾過膜に再循環す
る。希釈剤を加えて再循環ループ内の高分子量画分の濃
度を低下し、それＫより膜の細孔の閉基を低減する。使
用する希釈剤が少なすぎれば望ましくない細孔の閉塞が
生じる。希釈剤を過剰に用いれば、限界濾過膜の面積が
一層多く必要になり、患者の体内に循環する流れは望ま
しくカい程に高い濃度の希釈剤を含有することになる。
よって、現在利用し得る限外濾過モジュールは低い分離
効率及び高い循環速度（高い接線剪断速度）において操
作される。また、現在利用し得る系は循環ループ中の濃
度の増加に適応させる程の低い一流束において操作され
、よって限外テ過膜の面積を極めて過多に必要とする。
スメビー（Ｓｍｅｂｙ　）等はＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ
／Ｎｏ　　＋３３１０００２５　　において血漿画分を
高分子量画分と低分子量画分とに分離するプロセスを開
示している。該プロセスは可変容積の貯液槽を含む循環
ループを有する体外カスケード濾過装置を用い及び循環
ループにおいて大希釈を用いている。
プロセスは第一フィルター（血液細胞質成分と血液血漿
成分とを分離する）からの透過液容積流量を減少するこ
とによりこの貯液槽内に蓄積されるタンパクに付随して
低下する流束に動力学的に応答して流束が低下するにつ
れて減少される第二血漿フィルター（高分子量画分と低
分子量画分とを分離する）からの達成し得る最大流量に
適合させるように設計され及び操作される。タンパクを
全て完全に保留する追加の第三のフィルターを装置内に
含めて（ａ）（過多の膜面積から生ずる）低い濃度で回
収されるアルブミンを濃縮し及び（ｂ）フィルターによ
って除かれる水を循環貯液！に戻して蓄積したタンパク
を希釈し、それにより流束を回復する。かかる系は過多
の膜面積を必要とし及び流束を高く保つことができる操
作様式を用いることによるよりもむしろ容積流量を減少
させて流束を制御するので望ましくない。
マルチニスキー（Ｍａｌｃｈｅｌｌｋ７　）等に係る米
国特許４．３５０．１５６号は、種々の疾患状態の治療
処置を提供するために約７０，０００ダルトンより大き
い分子量を有する巨大分子を除く血漿の処理方法を開示
している。全血を初めにその細胞質成分とその血漿成分
とに分離する。血漿成分を冷却し、濾過して巨大分子を
保留し、アルブミン等の一層小さい分子成分をフィルタ
ーを通過させる。フィルターを通過した細胞質成分及び
血漿成分を患者に循環させる。血漿は濾過する前に温度
約１０℃に冷却する。この操作様式による主要な問題は
膜フィルターが急速に詰まるようになり、フィルターを
通過して患者に循環するアルブミンの割合が低くなるこ
とである。これは、プラスマフニレ−シス治療の間に補
給アルブミンを患者に供給することを必要とする。
カラエイ（Ｋａｗｅｉ　）等に係る米国特許４．５５０
，５９４号は、第一段で全血をその血漿成分とその細胞
質成分とに分離する二段階血漿処理プロセスを開示して
いる。第二段において血漿成分を高分子量画分と低分子
量画分とに分離する。
低分子量画分及び細胞質成分を患者に循環させる。
この特許は食塩水、抗凝固剤等の代用液を高分子量血漿
画分の除去速度に等しい速度で系に導入することを開示
している。血漿分離の効率を向上させるために高分子量
画分を第二分離段階に循環させる循環ループを使用する
ことの開示はない。その結果、特に装置が使用中であり
及び血漿画分を分離するのに用いた膜が徐々に詰まって
きた後に捨てられる高分子量画分と共に多量のアルブミ
ンが失われる。よって、アルブミンを患者と異る源から
独立に供給しなければ々らず、これは疾患及び不利な免
疫反応期間の可能性を導入する危険を増大させる。ボボ
ビツチ（Ｐｏｐｏｖｉｅｈ　）　等に係る米国特許４，
１９１，１８２号は、限外濾過膜を用いて血漿から細胞
質成分を分離する全血の処理方法を開示している。膜の
分離効率を向上させるために細胞質成分の一部を循環さ
せて流入する全血と混和している。この特許は血漿成分
をそれ以上分別する特有の手段を何ら開示していない。
ターマン（Ｔｅｒｍａｎ　）等に係る米国特許４．２１
５，６８８号及び同４．２２４６７２号は、全血をその
細胞質成分とその血漿成分とに分離した後に血漿から特
有の抗原、抗体或は抗原−抗体複合体を除くために血漿
成分を免疫吸着剤と接触させることによって血漿成分を
処理することを含む全血の処理方法及び処理装置を開示
している。これらの特許の中に血漿成分を高分子量画分
と低分子量画分とに分離することを開示しているものは
ない。
発明が解決しようとする問題点 希釈剤を循環ループにおいて高分子量画分に加える手段
が過多の分離膜面積或は過多の希釈を必要としないで有
効碌分離を助長する透析系を提供することは望ましいこ
とである。更−に、血漿画分を高分子量画分と低分子量
画分とに分別する段階を含み、それにより血漿膜濾過表
面積を最小にすることができるブ２スマ７エレーシスを
実施する方法を提供することは極めて望ましいことであ
る。
また、血漿分離膜を横切る流束並びにアルブミンの膜を
通る透過を精確に予測し及び制御することができ、その
ため高分子量タンパクの除去を精確に推定することがで
き及びアルブミン補給を、有るとすれば精確に推定する
ことができる該方法及び装置を提供することは望ましい
。
発明の要約 問題点を解決するための手段 本発明は、分別される血漿の着駅速度を膜により保留さ
れる少なくとも１種の高分子量種の濃度が本質的に一定
になるように調節することによって、予期されない利点
が得られるという知見に基づいている。このようにして
操作する結果、膜表面積を最小にすることができ、血漿
希釈度を低いレベルにおいて調節することができ、その
ため患者は過多の液体により負担をかけられすぎること
がなく及び高分子量血漿成分と低分子量血漿成分との有
効な分離を行なうことかできる。この結果は、希釈剤を
血漿成分に経時的に指数関数的に減少する流量で加える
ことによって達成される。
抗凝固剤を加えた全血を初めにその細胞質成分とその血
漿成分に分離する。次いで、血漿成分を高分子量画分と
低分子量画分に分離し、低分子量両分の少なくとも一部
を第一分離段階からの細胞質成分と混和して患者に戻す
。血漿成分を、膜分離装置及び循環回路で構成される第
二分離段階で高分子量画分と低分子量画分とに分離する
。循環回路は分離した高分子量血漿画分の一部を伸張式
貯液槽に、次いで貯液槽から第二分離段階に戻して循環
させて成る。希釈剤流をこの伸張式循環回路に経時的に
指数関数的に減少する流量で加える。
患者からの、分離段階からの及び循環回路における容積
流量、並びに系への凝固剤及び希釈剤流量を調節して上
述した所望の利点を生じる。第二分離段階における膜を
横切る剪断速度は膜の表面において分子境界基の生成を
防止する程に高い。
特定の実施態様の説明 本発明を本明細書中以降に血液のアルブミンに富んだ流
れ及び細胞質成分を患者に循環させるプラスマフニレ−
シス法及び装ｆｆＫ関連して詳細に説明する。本発明は
、また、全血を細胞質成分と、高分子量血漿成分と、低
分子量血漿成分とに分離し、第■因子等の血の所望の成
分を適当な回収プロセス、例えば免疫吸着により同時に
或はある時間後に回収することに適用することができる
。
本発明に従えば、本発明の系において作り出す希釈剤液
体流の容積流量を、循環回路において所望の（或は選択
した）種の濃度を本質的に一定のレベルに保つために調
節する。下記に挙げる式は膜表面積を最小にし、過多の
希釈剤の使用を回避し、高い分離効率を保つ希釈剤流量
の理想近似をは１式 表わす。本発明に従えば、希釈剤流−ｊｌＱＤから計算
されるＱＤのプラス又はマイナス１０チ変動することは
理解されるべきである。これはポンプ等の利用し得る装
置、使用中に一部プロックされるようになる導管、その
他効果等によって得られる通常の変動流Ｉ：によるもの
である。本特許請求の範囲及び本明細書中で用いる通り
の「希釈剤流量」なる語句は１式から計算されるＱＤの
プラス又はマイナス１０％を意味する。
全ての種の排除（ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ　）係数が手順中
一定のままになるように操作する場合、希釈剤液体流の
流量は下記の関係によって規定される：〔式中、（第２
図を参照して） ＱＤ　＝希釈剤の流量（流れ３８） Ｑ２．＝第一分離装置分離器２０から抜き出される血漿
流量（流れ２８） α　＝「抗凝固剤比」：患者から抜き出される全血の流
量（流れ１２）対抗凝固剤流！（流れ１６）の比 ｈ０＝患者のへマドクリット（分別） Ｒ＝ｒ患者置換比」：患者に戻す全流量（流れ２６）対
抜き出す全流量（流れ１２）の比等容操作についてＲ＝
１ Ｒ″＝＝第二「置換比」：第二からの透過液流量（流れ
４６）対処理加工する血漿流量の比で、下記に等しい： τ　＝処理加工する血漿容積の数 ｔ　＝手順時間（すなわち、経過時間）Ｖｏ　＝初期の
患者の血漿容積（ゼロ時間において）σ　＝一定に保つ
べき種の第二分離装置（分離器４０）Ｉｃおけるふるい
分９　（ｓｉｅｖｉｎｇ　）係数 ＲとＲ１との間の関係は下記式によって与えられる： （ここで、マ＝ヂ遇する液体の流ｉ（流れ２８）対供給
する液体の流ｉｔ（流れ１８）の比から成る第一フィル
ターの濾過効率） Ｘ＝一定に保つように選ぶ種（そのふるい係数はσであ
る）の循環貯液槽における濃度対患者の手順の開始にお
けるこの種の濃度の比〕。
患者の内で経時的に起きる濃度の低下に適合して循環ル
ープにおいて本質的に一定の濃度を保つのに指数関数的
に減少する希釈剤流量を必要とする。希釈剤添加速度が
１式に記載した速度よりずっと小さければ、第１図に示
すのと同じように高分子量種の濃度の増加に至る。これ
が膜性能の損失に至る。希釈剤を１式に記載したよりも
大きい速度で添加すれば過大希釈となり及び過多の量を
患者に循環させることになる。
これらの式は全て廃棄（或はブリード）流が十分に少な
く循環貯液槽を空にしない間は循環流から廃棄流を抜き
出している場合或は廃棄又はブリード流を抜き出してい
ない場合に同等に適用する。
第２図に示すプルセスを１式に従って操作すれば、その
場合第３図に示す通りに選択した高分子量種の濃度は第
二血漿分離段階において処理加工する血漿の全容積が増
大するにつれて一定のままである。
第２図を参照すれば、ぜん動式ポンプ１４によって患者
１０から血をポンプで送り出すために導管１２に連結す
るカテーテルを患者１０に入れる。
抗凝固剤を導管１６より導管１８に通して系に導入する
。抗凝固剤を含有する全血を、全血をその血漿成分とそ
の細胞質成分とに分離するように適応させた細胞分離器
２０、例えば遠心分離機に導入する。全血をその血漿成
分と細胞質成分とに分離する任意の適当な手段を本発明
において用いることができる。代表的には、血漿分離は
、通常細孔寸法的０．０５〜ｔＯミクロンを有する微孔
質膜２２、峙に細孔寸法的Ｑ、６ミクロンを有する膜に
全血を接触させて通すことによって行なうことができる
。上に規定した容積流量を用いた場合、段階２０におけ
るマイクロ濾過膜を横切る代表的な圧力は通常約１０〜
約１００ｍＨｇである。
細胞質血漿成分を導管２４及び２６に通すように向けて
患者１０に再び注入する。血漿成分をぜん動式ポンプ３
０により細胞分離器２０から導管２８により取り出し及
び導管３２より貯液槽３４に通す。生理学的に容認し得
る希釈剤を導管３８より貯液槽３４に上述した通りの経
時的に指数関数的に減少する流量で加える。希釈剤と血
漿との混合物を貯液槽３４からぜん動式ポンプ３６によ
って取り出して第二分離段階４０に向け、そこで膜４２
により低分子量血漿画分と高分子量画分とを分離する。
高分子量血漿画分を導管４４によって貯液槽５４１Ｃ循
環させる。アルブミンを含有する低分子量血漿画分をぜ
ん動式ポンプ４８により分離工程４０から導管４６に通
して取り出して導管５０及び導管２６により患者に循環
させる。希釈剤の貯液槽３４への添加速度を上述した式
に従って調節し及びぜん動式ポンプ３０及び４８の制御
が種々の血漿強度含有流れの流量を調節する。
本発明の別の実施態様において、高分子量血漿画分の一
部を系から取り出すためにブリード流５２を用いること
ができる。
第２図に図式的に示す系についての代表的な操作条件は
下記の通りである： 患者からの全血の取り出しを約２０〜約１８０−７分の
流量で行々５ためにぜん動式ポンプ１４を作動する。抗
凝固剤、例えばヘパリン、ＡＣＤ（抗凝血性シトレート
デキストロース）、トリイソジウムシトレート或はこれ
らの組合せを代表的には水溶液状で導管１６より通常全
血流量の約８チ〜約１４％の流量で加える。分離器２０
からの血漿画分の取り出しを行表５ポンプ３０は通常導
管２８において約５〜約６０−７分の流量を生じるよう
に作動させる。低分子量血漿画分の取り出しを行なうポ
ンプ４８は通常導管５０において約１０〜約４０−７分
の流量を生じるように作動させる。次いで、導管３８よ
り貯液槽３４への希釈剤の添加を式１−４により及びア
ルブミンの所望の戻し量によって決まる速度で加える。
例えば、戻すアルブミンの濃度が初めに患者における濃
度の５０パーセントである場合、代表的な流量は導管１
２１Ｃおいて全血約１００ｄ／分、導管１６において抗
凝固剤約１０＊ｔ／分、導管２８において血漿流量的３
０−７分、導管４４において循環血漿約１ｏｏｏ−７分
、導管５０において低分子量血漿画分的３０−７分であ
り、希釈剤の流量は初めに約５ａｔｓｔ１分で、約１．
５時間の期間にわたり徐々にＯＫなる。
第２図に示す系の操作の理論的結果を第３及び４図に示
す。系は上述した１式に従って患者のアルブミンの５０
パーセントを回収するように設計した。第３図に示す通
りに、血液９リツトルを約５時間の期間にわたって処理
した場合に、循環ループにおけるアルブミンは患者の全
アルブミンの４２〜５３パーセントの範囲であった。患
者における初期値に対する対応するアルブミン、ＩｇＧ
及びＩｇＭ濃度は第４図に示す通りであった。見る通り
に、患者のアルブミン濃度は全血漿変換（ＴＰＥ）及び
５０パーセントの外因性アルブミン戻りにより得られる
濃度に正確に適合する。加えて、患者から取り出すＩｇ
Ｍの量は、使用する特定の濾過膜についての特定のアル
ブミン回収率が与えられるならば取り出され得るであろ
う最大になる。第二血漿画分段階において使用した濾過
膜はポリフッ化ビニリデン限外Ｆ遇膜であった。
下記の例は本発明を例示するものであって本発明を制限
するつもりのものではをい。
例１ 全血漿源としてのヒト患者よりもむしろ第２図の仕切り
線１１で囲む患者及び装置に代えて血液バッグ中の新し
い抗凝固化ヒト血漿（１ｓ　Ｏｘ／）を用いた他は第２
図に示す系を使用した。細胞分離器を使用せず及び追加
の抗凝固剤を用いなかった。使用した限外濾過モジュー
ルは全膜面積６０ｃｒＩＬ！を有していた。希釈剤流の
流量ＱＤは１式及−（ＬＯｌｔ びＱＤ＝１３５　　　　によって与える。血漿源におけ
るアルブミンの排除係数（Ｒａ１ｂ　）は０．１５であ
った。Ｉｇ（Ｇ）の排除係数（Ｒ）及びＩｇＧ ＩｇＭの排除係数（Ｒ）はそれぞれ０．３０及ｇＭ びα９Ｓであった。血漿バッグ（「患者Ｊ）Ｋ戻す流量
はｔ５−７分であった。実験透析流量は１式によってア
ルブミンを貯液槽において一定に保つように選んだ。第
５図に示す通りにアルブミン濃度を一定に保ち及びＩｇ
Ｇ濃度も一定に保った。
ＩｇＭの濃度は時間を通じてわずかに増加した。
時間にわたって濾過した容積は血漿バッグの２容積であ
った。第６図に示す通りに、元の血漿原料のタンパク質
濃度は濾過した血漿容積（時間）の関数として低下した
。
【図面の簡単な説明】
第１図はプラスマフニレ−シスプロセスの循環ループに
おける代表的々従来技術のタンパク濃度の増大を交換す
る血漿容積の関数として示す。 第２図は本発明において用いるプラスマフニレ−シス及
び血漿分離系の略図である。 第３図はアルブミン、全て排除されるタンパク種、Ｉｇ
Ｍ及びＩｇＧの計算した相対濃度を循環ループにおいて
処理した血漿流の容−の関数として示す。これらの結果
は１式を用いて計算する。 第４図は患者における血漿の計算した濃度比を種々のタ
ンパク種について処理した血漿容積の関数として示す。 第５図は残留液濃度対血漿種の元の濃度の比を濾過した
血漿容積の関数として実験により測定した例１の結果を
示す。 第６図は透過液濃度対血漿種の元の濃度の比を濾過した
血漿容積の関数として実験により測定した例１の結果を
示す。 １０：患者 １４．３０．３６．４８：ぜん動式ポンプ２２．４２：
膜 ＦＩＧ、１ を惚ノド畷　　ｔＬ］ と　ざ　　♂　３　　ざ　ざ　６　　日　さ　　ｏ８手
続補正書（方式） 昭和６２年５月２０日 特許庁長官　黒　１）明　雄　殿 事件の表示　昭和６２年特　願第　２６５１７　　号発
明の名称　　透析濾過装置及び方法 補正をする者

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、全血を細胞質成分と血漿成分とに分離し、及び該血
    漿成分を高分子量血漿画分と低分子量血漿画分とに分離
    する装置であつて、 ａ）患者から全血を抜き出す手段と、 ｂ）該全血中に抗凝固剤を連続して導入する手段と、 ｃ）全血と抗凝固剤との混合物を、全血を分離して細胞
    質成分と血漿成分とを形成するように適応させた第一分
    離器手段に通す手段と、 ｄ）生理学上容認し得る液体希釈剤を下記の１式により
    規定される希釈剤流量で該血漿成分に加えて該希釈剤と
    該血漿成分との混合物を形成する手段と： Ｑ＿Ｄ＝［（α（１−ｈ＿ｏ））／（α（１−ｈ＿ｏ）
    ＋１）］Ｑ＿ｐ＿１［Ｒ″−１＋Ｒ″（１／Ｒ−１）＋
    （１σＲ″／ＸＲ）ｅｘｐ（（Ｒ／（Ｒ−１））ｌｎ〔
    １＋（Ｒ−１）τ〕）］Ｏ＿ｐ＿１／（α（１−ｈ＿ｏ
    ）＋１）　１式 〔式中、 Ｑ＿Ｄ＝希釈剤の流量 Ｑ＿ｐ＿１＝第一分離装置分離器から抜き出される血漿
    流量 α＝「抗凝固剤比」 ｈ＿ｏ＝患者のヘマトクリット Ｒ＝「患者置換比」 Ｒ″＝第２の系「置換比」：第二からの透過液流量対処
    理加工する血漿流量の比で、下記に等しい： ｛（α（１−ｈ＿ｏ））／（α（１−ｈ＿ｏ）＋１）｝
    Ｑ＿ｐ＿１τ＝処理加工する血漿容積の数 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｔ＝手順時間 Ｖ＿ｏ＝初期の患者の血漿容積 σ＝一定に保つべき種の第二分離装置におけるふるい分
    け（ｓｉｅｖｉｎｇ）係数ＲとＲ″との間の関係は下記
    式によつて与えられる： Ｒ″＝Ｒ−｛１／［α（１−ｈ＿ｏ）］｝［（１−η）
    ／η］　２式 （ここで、η＝ろ過される液体の流量対供給する液体の
    流量の比から成る第一フィルターのろ過効率） Ｘ＝一定に保つように選ぶ種（そのふるい係数はσであ
    る）の循環貯液槽における濃度対患者の手順の開始にお
    けるこの種の濃度の比〕 ｅ）希釈剤と血漿成分との該混合物を膜を用いて高分子
    量血漿画分と低分子量血漿画分とに分離する手段と、 ｆ）該高分子量画分の少なくとも一部を循環させて希釈
    剤と該血漿成分との該混合物と混和する手段と、 ｇ）該細胞質成分及び該低分子量血漿成分を該患者に循
    環させる手段 とを含む装置。 ２、前記高分子量画分及び希釈剤と血漿成分との前記混
    合物を貯液槽において混和する特許請求の範囲第１項記
    載の装置。 ３、前記血漿成分を限外ろ過膜によつて高分子量血漿画
    分と低分子量血漿画分とに分離する特許請求の範囲第１
    項記載の装置。 ４、ポンプを前記第一分離手段及び希釈剤と血漿成分と
    の混合物を高分子量血漿画分と低分子量血漿画分とに分
    離する前記手段の下流に設ける特許請求の範囲第１項記
    載の装置。 ５、全血を細胞質成分と血漿成分とに分離し、及び該血
    漿成分を高分子量血漿画分と低分子量血漿画分とに分離
    する方法であつて、 ａ）患者から全血を抜き出し、 ｂ）該全血中に抗凝固剤を連続して導入し、 ｃ）全血と抗凝固剤との混合物を、全血を分離して細胞
    質成分と血漿成分とを形成するように適応させた第一分
    離手段の中に通し、 ｄ）生理学上容認し得る液体希釈剤を下記の１式により
    規定される希釈剤流量で該血漿成分に加え、それにより
    該希釈剤と該血漿成分との混合物を形成し： Ｑ＿Ｄ＝［（α（１−ｈ＿ｏ））／（α（１−ｈ＿ｏ）
    ＋１）］Ｑ＿Ｐ＿１［（Ｒ″−１）＋Ｒ″（１／Ｒ−１
    ）＋（１σＲ″／ＸＲ）ｅｘｐ（Ｒ／（Ｒ−１）１ｎ〔
    １＋（Ｒ−１）τ〕）］Ｑ＿ｐ＿１／［（α（１−ｈ＿
    ｏ）＋１）］　１式 〔式中、 Ｑ＿Ｄ＝希釈剤の流量 Ｑ＿ｐ＿１＝第一分離装置分離器から抜き出される血漿
    流量 α＝「抗凝固剤比」 ｈ＿ｏ＝患者のヘマトクリット Ｒ＝「患者置換比」 Ｂ″＝第２の系「置換比」：第二からの透過液流量対処
    理加工する血漿流量の比で、下記に等しい： ［（α（１−ｈ＿ｏ））／（α（１−ｈ＿ｏ）＋１）］
    Ｑ＿ｐ＿１τ＝処理加工する血漿容積の数 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｔ＝手順時間 Ｖｏ＝初期の患者の血漿容積 σ＝一定に保つべき種の第二分離装置におけるふるい分
    け（ｓｉｅｖｉｎｇ）係数ＲとＲ″との間の関係は下記
    式によつて与えられる： Ｒ′＝Ｒ−［１／（α（１−ｈ＿ｏ））］［（１−η）
    ／η］　２式 （ここで、η＝ろ過する液体の流量（流れ２８）対供給
    する液体の流量の比から成る第一フィルターのろ過効率
    ） Ｘ＝一定に保つように選ぶ種（そのふるい係数はσであ
    る）の循環貯液槽における濃度対患者の手順の開始にお
    けるこの種の濃度の比〕 ｅ）希釈剤と血漿成分との該混合物を高分子量血漿画分
    と低分子量血漿画分とに分離し、 ｆ）該高分子量画分の少なくとも一部を循環させて希釈
    剤と該血漿成分との該混合物と混合し、 ｇ）該細胞質成分及び該低分子量血漿成分を該患者に循
    環させる ことを含む前記方法。 ６、高分子量血漿画分を１００パーセント循環させて希
    釈剤と該血漿成分との混合物と混和する特許請求の範囲
    第５項記載の方法。 ７、前記血漿成分を限外ろ過膜に接触させて通すことに
    よつて高分子量血漿画分と低分子量血漿画分とに分離す
    る特許請求の範囲第５項記載の方法。 ８、前記液体希釈剤の添加速度を少なくとも一部元の全
    血中のアルブミンの約５０〜６０パーセントを患者に循
    環させることによつて制御する特許請求の範囲第５項記
    載の方法。
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