JPS62224300A - Dnaが関連する病気にかかり易い体質または該病気に対する感受性を測定するための試験 - Google Patents
Dnaが関連する病気にかかり易い体質または該病気に対する感受性を測定するための試験Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の概要〕
細胞DNA修復酵素活性がある個体についてのDNAが
関連する病気にかかり易い体質呻たけ該病気に対する感
受性の尺度となることが見出された。アデノシンジホス
フエイトリボシルトランスフェラーゼ(ADPRT)の
酵素活性がある個体についての例えば癌のようなりNA
が関連する病ズに対する感受性にとって良好な尺度とな
ることが見出された。
関連する病気にかかり易い体質呻たけ該病気に対する感
受性の尺度となることが見出された。アデノシンジホス
フエイトリボシルトランスフェラーゼ(ADPRT)の
酵素活性がある個体についての例えば癌のようなりNA
が関連する病ズに対する感受性にとって良好な尺度とな
ることが見出された。
本発明は例えば癌のようなりNAが関連する病気に関す
るものである。本発明の一つの見地において、本発明は
細胞DNA修復酵素の水準を測定するだめの方法に関す
るものである。他の見地において、本発明は刺激に対す
る応答において細胞DNA修復酵素の活性の水準を監視
するための方法に関するものである。更に他の見地にお
いて、本発明は個体を癌またはDNA損傷に関連する他
の病気にかかり易い体質をスクリーニングするための方
法に関するものである。更に他の見地において、本発明
はDNA損傷に関連する病気にかかり易い体質または該
病気を有する個体を治療するために有用であろう治療薬
のスクリーニングのための方法に関連するものである。
るものである。本発明の一つの見地において、本発明は
細胞DNA修復酵素の水準を測定するだめの方法に関す
るものである。他の見地において、本発明は刺激に対す
る応答において細胞DNA修復酵素の活性の水準を監視
するための方法に関するものである。更に他の見地にお
いて、本発明は個体を癌またはDNA損傷に関連する他
の病気にかかり易い体質をスクリーニングするための方
法に関するものである。更に他の見地において、本発明
はDNA損傷に関連する病気にかかり易い体質または該
病気を有する個体を治療するために有用であろう治療薬
のスクリーニングのための方法に関連するものである。
大部分の生きている細胞はDNA損傷を確認しそしてふ
るいにかけるためのシステムを有している。ここに用い
られる「DNA損傷」なる言葉はらぜん構造破壊、二量
化、不対塩基、変性塩基、不対塩基を生ずる一つの塩基
と他の塩基との転換、クロマチンの巻き戻しまたは他の
変性等を指す。
るいにかけるためのシステムを有している。ここに用い
られる「DNA損傷」なる言葉はらぜん構造破壊、二量
化、不対塩基、変性塩基、不対塩基を生ずる一つの塩基
と他の塩基との転換、クロマチンの巻き戻しまたは他の
変性等を指す。
例えばE、 coliけ例えばSO5修復システムの酵
素や種々のRec蛋白質のようなりNA損傷に対する応
答のための種々の酵素を有している。これらの酵素や他
の酵素はU、 V照射や化学的突然変異因子等によって
惹起されるDNA損傷に対して応答する。
素や種々のRec蛋白質のようなりNA損傷に対する応
答のための種々の酵素を有している。これらの酵素や他
の酵素はU、 V照射や化学的突然変異因子等によって
惹起されるDNA損傷に対して応答する。
しかしながら修復システムがDNA損傷によって゛活性
化されるメカニズムについては殆んど分っていない。
化されるメカニズムについては殆んど分っていない。
上記検討された原始核酵素に加えて、真核および哺乳類
細胞もオたDNA修復酵素を有していることが知られて
いる。これらの酵素は色素性乾皮症(Xp)において明
らかであるのであるが、DNA損傷に関連する病気を調
節することにおいて重要である。この劣性の病気は日光
、特に紫外線に対する過敏症を生ずる。との病ズは修復
システムの不完全な削除の結果である。Xp患者からの
フィブロブラストにはチミンダイマーおよび他のアダク
トを削除したり修正したりする能力が欠けている。欠損
は修復の削除段階で働く酵素において存在することが示
されている。不完全なりNA修復に関連する他の病気は
染色体異常の頻度の増加が見られるプルーム病である。
細胞もオたDNA修復酵素を有していることが知られて
いる。これらの酵素は色素性乾皮症(Xp)において明
らかであるのであるが、DNA損傷に関連する病気を調
節することにおいて重要である。この劣性の病気は日光
、特に紫外線に対する過敏症を生ずる。との病ズは修復
システムの不完全な削除の結果である。Xp患者からの
フィブロブラストにはチミンダイマーおよび他のアダク
トを削除したり修正したりする能力が欠けている。欠損
は修復の削除段階で働く酵素において存在することが示
されている。不完全なりNA修復に関連する他の病気は
染色体異常の頻度の増加が見られるプルーム病である。
DNA修復合成は癌患者において研究された(特にR,
W、ベロ等による[直腸癌を有する患者またはこの茫、
にかかり易い遺伝的体質におけるDNA修復合成の能力
減小」と題する論説、 JNCI、第70巻、第5号、
第867〜875頁、1983年5月、およびR,W、
ベロ等による「直腸ポリープを有する患者からの一核性
白血球におけるスケジュー〃されていないDNA合成」
と題する論説キャンサーリサーチ:第45巻、第gas
s〜8391頁、1985年7月を参照のこと)。これ
らの論説は直腸癌に対しである個体がかかり易い体質を
有するか榛たは感受性を有する尺度であるとしてDNA
修復酵素の活性の測定を適用しているので本発明の実施
に対して与味のあるものである。
W、ベロ等による[直腸癌を有する患者またはこの茫、
にかかり易い遺伝的体質におけるDNA修復合成の能力
減小」と題する論説、 JNCI、第70巻、第5号、
第867〜875頁、1983年5月、およびR,W、
ベロ等による「直腸ポリープを有する患者からの一核性
白血球におけるスケジュー〃されていないDNA合成」
と題する論説キャンサーリサーチ:第45巻、第gas
s〜8391頁、1985年7月を参照のこと)。これ
らの論説は直腸癌に対しである個体がかかり易い体質を
有するか榛たは感受性を有する尺度であるとしてDNA
修復酵素の活性の測定を適用しているので本発明の実施
に対して与味のあるものである。
ここで示されるJ) N A損傷は多くの試薬によって
惹起されるであろう。例えげ正常の空気よりも高濃度で
供給された酸素は長い間植物、動物、そして好気性細菌
を損傷することが知られている( J、 D、パランタ
イン、酸素毒性の病理学、1982年、アカデミマクプ
レス、ニューヨークラ参照のこと)。02の損傷効果の
多くが02ラジカルの形成に帰因さぜることが出来ると
言うことが提案されている( D、 L、ギルバート、
酸素と生存プロセス、相互訓練方法、1981年、スブ
リンガー。
惹起されるであろう。例えげ正常の空気よりも高濃度で
供給された酸素は長い間植物、動物、そして好気性細菌
を損傷することが知られている( J、 D、パランタ
イン、酸素毒性の病理学、1982年、アカデミマクプ
レス、ニューヨークラ参照のこと)。02の損傷効果の
多くが02ラジカルの形成に帰因さぜることが出来ると
言うことが提案されている( D、 L、ギルバート、
酸素と生存プロセス、相互訓練方法、1981年、スブ
リンガー。
フェアラーク、ニューヨークを参照のこと)。反応性酸
素の種類は過酸化物、過酸化水素、および水酸ラジカル
である。これらは生体内即ち体内で内申的に正常な生合
成の結果として生ずるものである( B、 N、アメス
、サイエンス第227号、第1256〜1264頁、1
983年を参照のこと)。
素の種類は過酸化物、過酸化水素、および水酸ラジカル
である。これらは生体内即ち体内で内申的に正常な生合
成の結果として生ずるものである( B、 N、アメス
、サイエンス第227号、第1256〜1264頁、1
983年を参照のこと)。
ある細胞組成のこれらの酸素揮による酸化は順次例えば
癌のような経年的なそして年令依存性の病気の両方に寄
与し得る( P、 A、セル・ティ、サイエンス第22
7号、第375〜380頁、1985年を参照のこと)
。
癌のような経年的なそして年令依存性の病気の両方に寄
与し得る( P、 A、セル・ティ、サイエンス第22
7号、第375〜380頁、1985年を参照のこと)
。
H20□けすべての生存し得る細胞によって生成され(
ロマサ〃マ、バイオケム バイオフィジカアクタ、第6
94Ji+、第69〜9B”i、1982年を参照のこ
と)、そしてそれはa1胞のタイプに依存する突然変異
因子l造癌物質または促進体の両方共になり得るもので
ある(トロールおよびウィスナー、アナーレンレビュー
、ファルモコール、トキシコール、第25号、第509
〜528頁、1985年を参照のこと)。高熱オた1t
H20゜によって誘起される刺激に対する細胞の分子的
応答も全く同様である(クリストマン等、セル、第41
号、第758〜762頁、1985年を参照ノコと)。
ロマサ〃マ、バイオケム バイオフィジカアクタ、第6
94Ji+、第69〜9B”i、1982年を参照のこ
と)、そしてそれはa1胞のタイプに依存する突然変異
因子l造癌物質または促進体の両方共になり得るもので
ある(トロールおよびウィスナー、アナーレンレビュー
、ファルモコール、トキシコール、第25号、第509
〜528頁、1985年を参照のこと)。高熱オた1t
H20゜によって誘起される刺激に対する細胞の分子的
応答も全く同様である(クリストマン等、セル、第41
号、第758〜762頁、1985年を参照ノコと)。
一つの実施例におけるこの発明の実施は細胞DNA損傷
を生成し、それによって例えばDNA修復酵素、アデノ
シンジホスフエイトリボシルトランスフェラーゼ(AD
PRT)の応答のような細胞DNA修復酵素応答を誘起
するための酸化的刺激の試薬としてH20□を用いるも
のである。
を生成し、それによって例えばDNA修復酵素、アデノ
シンジホスフエイトリボシルトランスフェラーゼ(AD
PRT)の応答のような細胞DNA修復酵素応答を誘起
するための酸化的刺激の試薬としてH20□を用いるも
のである。
ADPRTiNADからクロマチン蛋白質に誘導された
ADP−リボーズ部分に共有的に結合する核酵素である
(ハヤイシおよびウエダ、アナーレン、レビュー、バイ
オケミストリー、第469、第96〜116頁、197
7年、およびバーネル等、生化学会会報、第8号、第2
15〜227頁1980年参照のこと)。該酵素はDN
Aに依存しそしてDNAラセン破MVCより強く励起さ
せられる(へ〜ドーソン等、FEBS、 LgIT、第
85号:第349〜352頁、1978年、ベンジャミ
ンおよびビル、生化学雑誌第255号、第10498〜
10508頁、1980年、コーエンおよびバーガー、
バイオケミカル、バイオフィジカlし、リサーチ、コミ
ユニティ、第98%、第268〜274頁、1981年
を参照のこと)。細胞中のADPRTの役割は完全には
解明されていないけれども、説得力のあるデーターがD
NA修復における関与に封いて報告されている(ダーカ
・千等ネイチャー、第283号、第593〜596頁、
1980年、ソラニリング等、バイオケミカル、バイオ
フィジカル、リサーチ、コミユニティ、第104号、第
897〜902頁、1982年、アルサウス等、生化学
第257号、第5528〜5535頁、1982年、ク
レイセンおよびシャル、ネイチャー、第296号、第2
71〜272J(,1982年、およびベロ等、ケミカ
ルバイオロジー、インターアクシラン、第47号、第2
65〜275頁、1983年を参照のこと)。細胞分化
におけるこの酵素の関与はファツァネー等(ネイチャー
、第800号、第262〜266頁、1982年)、ジ
ヲンストンおよびウィリアムス(ネイチャー、第300
号、第368〜870頁1982年)およびベロ等(カ
ージノゲネシス、第6号、第1055〜1058頁、1
985年)Kよって報告されている。遺伝子表現におけ
るこの酵素の関与はアルサウス等(ネイチャー、第30
0号、第866〜368頁、1982年)によって記述
され、そしてベロ等(ミューテIシツン、リサーチ、第
142号、2469〜78頁、1985年)によって寿
命との関連において記述されている。これら細胞中の出
来事のすべては発癌性のプロセスにとって重要でおり、
そしてかくして癌発育に対する個体の感受性オたけ上瞼
性の重要な潜在的調整因子である。
ADP−リボーズ部分に共有的に結合する核酵素である
(ハヤイシおよびウエダ、アナーレン、レビュー、バイ
オケミストリー、第469、第96〜116頁、197
7年、およびバーネル等、生化学会会報、第8号、第2
15〜227頁1980年参照のこと)。該酵素はDN
Aに依存しそしてDNAラセン破MVCより強く励起さ
せられる(へ〜ドーソン等、FEBS、 LgIT、第
85号:第349〜352頁、1978年、ベンジャミ
ンおよびビル、生化学雑誌第255号、第10498〜
10508頁、1980年、コーエンおよびバーガー、
バイオケミカル、バイオフィジカlし、リサーチ、コミ
ユニティ、第98%、第268〜274頁、1981年
を参照のこと)。細胞中のADPRTの役割は完全には
解明されていないけれども、説得力のあるデーターがD
NA修復における関与に封いて報告されている(ダーカ
・千等ネイチャー、第283号、第593〜596頁、
1980年、ソラニリング等、バイオケミカル、バイオ
フィジカル、リサーチ、コミユニティ、第104号、第
897〜902頁、1982年、アルサウス等、生化学
第257号、第5528〜5535頁、1982年、ク
レイセンおよびシャル、ネイチャー、第296号、第2
71〜272J(,1982年、およびベロ等、ケミカ
ルバイオロジー、インターアクシラン、第47号、第2
65〜275頁、1983年を参照のこと)。細胞分化
におけるこの酵素の関与はファツァネー等(ネイチャー
、第800号、第262〜266頁、1982年)、ジ
ヲンストンおよびウィリアムス(ネイチャー、第300
号、第368〜870頁1982年)およびベロ等(カ
ージノゲネシス、第6号、第1055〜1058頁、1
985年)Kよって報告されている。遺伝子表現におけ
るこの酵素の関与はアルサウス等(ネイチャー、第30
0号、第866〜368頁、1982年)によって記述
され、そしてベロ等(ミューテIシツン、リサーチ、第
142号、2469〜78頁、1985年)によって寿
命との関連において記述されている。これら細胞中の出
来事のすべては発癌性のプロセスにとって重要でおり、
そしてかくして癌発育に対する個体の感受性オたけ上瞼
性の重要な潜在的調整因子である。
ここに示されるように、H2O。は変性され易い細胞を
生成し、そして発癌性および癌促進性の両方を有するも
のとして知られて来たけれども、真核細胞中でADPR
Tを直接活性化することは今まで示されていなかった。
生成し、そして発癌性および癌促進性の両方を有するも
のとして知られて来たけれども、真核細胞中でADPR
Tを直接活性化することは今まで示されていなかった。
更K、例えばH20□刺激−誘起ADPRTのような酸
化剤のような刺慮−銹起ADPRTにおける個体相互間
の変化は知らねておらず、オた癌またはDNAが関連す
る病気の感受性との関連も知られていなかった。本発明
の発展において、100 u M H2O。−誘起AD
PRTにおいて測定された値は試験された細胞数の50
倍の変化よシも大きかったことが観察された。
化剤のような刺慮−銹起ADPRTにおける個体相互間
の変化は知らねておらず、オた癌またはDNAが関連す
る病気の感受性との関連も知られていなかった。本発明
の発展において、100 u M H2O。−誘起AD
PRTにおいて測定された値は試験された細胞数の50
倍の変化よシも大きかったことが観察された。
上記関連の刊行物の開示はここにおいて取り入れられそ
して本開示の一部となっている。
して本開示の一部となっている。
本発明の目的はDNA損傷に関連する病気にかかり易い
体質を有する個体を確認可能ならしめる方法を提供する
ことにある。このように確認した上で、該個体は医薬に
よる予備治療等のようなより常習的な診断上の試験を有
益に受けることが出来るのであろう。
体質を有する個体を確認可能ならしめる方法を提供する
ことにある。このように確認した上で、該個体は医薬に
よる予備治療等のようなより常習的な診断上の試験を有
益に受けることが出来るのであろう。
更に本発明の目的はDNA修復酵素の活性、特にADP
RT活性を測定するための方法を提供することにある。
RT活性を測定するための方法を提供することにある。
更に本発明の目的は例えばADPRT活性のようなりN
A修復酵素の活性に関連する病(にかかり易い個体の治
療のための潜在的な治療上の値に対して準則をスクリー
ニングするための方法を提供するものである。
A修復酵素の活性に関連する病(にかかり易い個体の治
療のための潜在的な治療上の値に対して準則をスクリー
ニングするための方法を提供するものである。
本発明のその他の目的をいかにして達成するかは添付の
図面に関する開示によって明らかKなるであろう。図面
は癌患者と癌に対して十の家族歴をもつ人々あるいは−
の家族歴をもつ人々の関係をそれら個体のADPRT活
性を測定することによりグラフで示した。
図面に関する開示によって明らかKなるであろう。図面
は癌患者と癌に対して十の家族歴をもつ人々あるいは−
の家族歴をもつ人々の関係をそれら個体のADPRT活
性を測定することによりグラフで示した。
本発明によれば、DNAの関連する病気に対する個体の
かかり易い体atたけ感受性を測定するための方法が開
発された。この方法はDNA損傷を誘起オたはDNA損
傷をもたらすために個体の細胞DNAに刺激を与えるこ
とを包含するものでおる。細胞DNA修復酵素活性、特
にADPRT活性はそれから測定され、そして該測定さ
ねた酵素活性はそれから試験される個体の例えば癌のよ
うなりNAの関連する病気に対する相対的なかかυ易さ
寸たは感受性を測定するために与えらhるかまたは前も
って定められた値に対して比較される。例えばADPR
T活性のような細胞DNA修復酵素活性の測定値が上記
与えられた値より低い場合には、上記与えられた値より
高い測定値を有する個体よりもDNAの関連する病気に
対してより太きなかか抄易さまたは感受性を有すること
が示される。
かかり易い体atたけ感受性を測定するための方法が開
発された。この方法はDNA損傷を誘起オたはDNA損
傷をもたらすために個体の細胞DNAに刺激を与えるこ
とを包含するものでおる。細胞DNA修復酵素活性、特
にADPRT活性はそれから測定され、そして該測定さ
ねた酵素活性はそれから試験される個体の例えば癌のよ
うなりNAの関連する病気に対する相対的なかかυ易さ
寸たは感受性を測定するために与えらhるかまたは前も
って定められた値に対して比較される。例えばADPR
T活性のような細胞DNA修復酵素活性の測定値が上記
与えられた値より低い場合には、上記与えられた値より
高い測定値を有する個体よりもDNAの関連する病気に
対してより太きなかか抄易さまたは感受性を有すること
が示される。
DNA修復酵素の活性に関連する病気に対するかかり易
さすたけ感受性を有する個体を識別するための本発明の
方法は、試験されるべき個体からの一核性白血球渣たは
上皮あるいけ繊維芽細胞のようなa?胞を単離すること
、該細胞に刺激を与えて損傷された細胞DNAを含有す
る刺激を受けた細胞を生成するために細胞DNA構造を
損傷すること、そしてそれから該刺激を受けた細胞中の
ADPRT活性値を測定することからなる。該測定され
たADPRTの値はそれからいわゆる正常個体からの細
胞中のADPRT活性値またはADPRT活性の与えら
れた値と比較される。刺激を受けた細胞中のADPRT
酵素の活性における顕著な減小は、同様に試験された他
の個体の細胞が例えばADPRT活性のようなりNA修
復酵素活性においてより高い測定値を示した場合、この
ような細胞が採取されそして試験された個体が他の個体
と比較して例えば癌のようなりNAが関連する病気にか
かり易い体質を示すものである。
さすたけ感受性を有する個体を識別するための本発明の
方法は、試験されるべき個体からの一核性白血球渣たは
上皮あるいけ繊維芽細胞のようなa?胞を単離すること
、該細胞に刺激を与えて損傷された細胞DNAを含有す
る刺激を受けた細胞を生成するために細胞DNA構造を
損傷すること、そしてそれから該刺激を受けた細胞中の
ADPRT活性値を測定することからなる。該測定され
たADPRTの値はそれからいわゆる正常個体からの細
胞中のADPRT活性値またはADPRT活性の与えら
れた値と比較される。刺激を受けた細胞中のADPRT
酵素の活性における顕著な減小は、同様に試験された他
の個体の細胞が例えばADPRT活性のようなりNA修
復酵素活性においてより高い測定値を示した場合、この
ような細胞が採取されそして試験された個体が他の個体
と比較して例えば癌のようなりNAが関連する病気にか
かり易い体質を示すものである。
DNAの構造的損傷をもたらすことに関連する秤々の試
薬は試験されるべき細胞を刺激するために本発明の実施
において用いられそしてDNA損傷を誘起する。酸化的
刺激を惹き起こすこねらの試薬は例えば過酸化水素、ク
メンハイドロバーオ中サイド、およびベンゾイルパーオ
キサイドのようなものが好ましい。キサンチン、キサン
チンオキシダーゼ、ホルボールジエステル、およびプレ
オミシンを包含する他の試薬も有用である。例えば紫外
線、γ線、X線のような放射線もまた細胞DNA損傷を
誘記するために用いられるであろう。
薬は試験されるべき細胞を刺激するために本発明の実施
において用いられそしてDNA損傷を誘起する。酸化的
刺激を惹き起こすこねらの試薬は例えば過酸化水素、ク
メンハイドロバーオ中サイド、およびベンゾイルパーオ
キサイドのようなものが好ましい。キサンチン、キサン
チンオキシダーゼ、ホルボールジエステル、およびプレ
オミシンを包含する他の試薬も有用である。例えば紫外
線、γ線、X線のような放射線もまた細胞DNA損傷を
誘記するために用いられるであろう。
上記したように、本発明の実施において、DNA修復酵
素活性の尺度として損傷を受けたDNAを含有する細胞
中のADPRT活性値をdl!I定することが望ましい
。本発明のより好ましい実施において、ADPRT活性
はI X 1×106個の細胞に対して8H−NADの
1分間当りのカウント数(cpm)として測定される。
素活性の尺度として損傷を受けたDNAを含有する細胞
中のADPRT活性値をdl!I定することが望ましい
。本発明のより好ましい実施において、ADPRT活性
はI X 1×106個の細胞に対して8H−NADの
1分間当りのカウント数(cpm)として測定される。
ここに示されるように試験されるべき細胞は挿々の組織
から単離され得るであろう。
から単離され得るであろう。
現在、本発明の実施による試験にとって試ましい細胞は
一核性白血珠、上皮繊維等細胞であるが、他のDNA含
有細胞もオた用いられる。該細胞中のADPRT活性は
過酸化水素に該細胞を接触さぞて損傷されたDNAを含
有する刺激を受けた細胞を生成し、次いでADPRT活
性値を得るために該刺激を受けた細胞中のADPRT活
性を測定することKよって得られる。このようKして得
られた値は前もって定められた値と比較される。該前も
って定められた値から測定値が著るしく差のある場合は
このように試験された細胞が変性された細胞ADPRT
活性を備えていることを示すでおろう。
一核性白血珠、上皮繊維等細胞であるが、他のDNA含
有細胞もオた用いられる。該細胞中のADPRT活性は
過酸化水素に該細胞を接触さぞて損傷されたDNAを含
有する刺激を受けた細胞を生成し、次いでADPRT活
性値を得るために該刺激を受けた細胞中のADPRT活
性を測定することKよって得られる。このようKして得
られた値は前もって定められた値と比較される。該前も
って定められた値から測定値が著るしく差のある場合は
このように試験された細胞が変性された細胞ADPRT
活性を備えていることを示すでおろう。
本発明の実際の他の実施例においては、DNAオたFi
DNA修復酵素の活性に関連する病気にかかり易い体質
を有する個体の治療のための治療薬をスクリーニングす
るための方法が提供される。
DNA修復酵素の活性に関連する病気にかかり易い体質
を有する個体の治療のための治療薬をスクリーニングす
るための方法が提供される。
該方法は該病気にかかり易い個体から細胞を単離するこ
と、該細胞を所定の試薬で刺激して細胞DNA損傷を生
成し、そして所定の治療薬で処理して結果として刺激さ
れそして処理された細胞を生成することからなる。該刺
激されそして処理された細胞中の例えばADPRT活性
のようなりNA修復酵素活性は、それからADPRT活
性値を得るために測定され、そしてこの値は前もって定
められた値、または上記治療薬で処理されていない刺激
を受けた細胞から得られる値に対して比較される。もし
該刺激を受けそして処理されていない細胞のADPRT
活性値が該刺激されそして処理された細胞のADPRT
値よりも小さかったならば、この結果は試験された治療
薬が該病気にかかり易い体質を有する個体の治療に有効
であることを示すであろう。
と、該細胞を所定の試薬で刺激して細胞DNA損傷を生
成し、そして所定の治療薬で処理して結果として刺激さ
れそして処理された細胞を生成することからなる。該刺
激されそして処理された細胞中の例えばADPRT活性
のようなりNA修復酵素活性は、それからADPRT活
性値を得るために測定され、そしてこの値は前もって定
められた値、または上記治療薬で処理されていない刺激
を受けた細胞から得られる値に対して比較される。もし
該刺激を受けそして処理されていない細胞のADPRT
活性値が該刺激されそして処理された細胞のADPRT
値よりも小さかったならば、この結果は試験された治療
薬が該病気にかかり易い体質を有する個体の治療に有効
であることを示すであろう。
本発明の詳細な説明するための実施例を下記に示す。
実施例
A I) P RTはNADのADP部分を消費する生
物学的反応物であるとのみ知られている。したがって、
もしNADがアデニン部分において放射能でラベルされ
ているならば、トリクロロ酢酸(TCA)−沈澱可能な
放射能のカウントは(ADP−リボーズ)n重合を経て
クロマチン蛋白質に至るADPRT活性を反映している
であろう。ADPRT活性を測定するために用いられる
プロトコ−/L/はバーガーの方法(D、M、プレスコ
・ト版、細胞生物学における手法第20号、第825〜
400頁、1978年)の改良であり、詳細ににベロ等
によりケミカル、バイオロジカμインタアクシロン第1
47号、第265〜275頁、1983年によって刊行
されている。
物学的反応物であるとのみ知られている。したがって、
もしNADがアデニン部分において放射能でラベルされ
ているならば、トリクロロ酢酸(TCA)−沈澱可能な
放射能のカウントは(ADP−リボーズ)n重合を経て
クロマチン蛋白質に至るADPRT活性を反映している
であろう。ADPRT活性を測定するために用いられる
プロトコ−/L/はバーガーの方法(D、M、プレスコ
・ト版、細胞生物学における手法第20号、第825〜
400頁、1978年)の改良であり、詳細ににベロ等
によりケミカル、バイオロジカμインタアクシロン第1
47号、第265〜275頁、1983年によって刊行
されている。
ADPRT活性は下記のようにして測定された。
周辺血液サンプル(20mj?)が肺臓、結腸、または
すい臓の癌と診断さハた24の個体、肺臓、結腸、また
けすい唆の癌の何れかにかかった一等親を少くとも有す
る25の個体、および癌の家族歴を有しない21の個体
の各々から静脈注射によってヘパリンを入れたチューブ
(10〜20 USP単位1mg)(D中へ採集された
。1.077 gm/m6の密度でイソバク フィコー
ル クッシ璽ンの先端部に層にした後400xQ、20
分間の密度勾配遠心分離により一核性白血球の7ラクシ
璽ンが全面液サンプルから単離された。
すい臓の癌と診断さハた24の個体、肺臓、結腸、また
けすい唆の癌の何れかにかかった一等親を少くとも有す
る25の個体、および癌の家族歴を有しない21の個体
の各々から静脈注射によってヘパリンを入れたチューブ
(10〜20 USP単位1mg)(D中へ採集された
。1.077 gm/m6の密度でイソバク フィコー
ル クッシ璽ンの先端部に層にした後400xQ、20
分間の密度勾配遠心分離により一核性白血球の7ラクシ
璽ンが全面液サンプルから単離された。
1〜5X1×106個の細胞の複写培養物が1.0%の
自己プラズマが補給された生理的食塩水中で100μM
で標磁化された投薬量のH2O。を添加してまたはH2
O2を添加ぜずして87°C160分間何ねも装置され
た。結果として得られた混合物は遠心分離によって該v
I同期間の終りに取出さ些た。r+1H20゜処理およ
び日H20゜処理を受けた該細胞は透析処理され、処理
に対して0.5X1×106個の細胞に調節され、そし
てADPRT活性が〔8H〕アデニンーラヘルされたN
ADの175μM(161,6uC5/mmo l )
を含有する反応混合物中において80”Cで15分の後
評価された。そのデータけI X ZO’個の細胞あた
シニトロセルロースフィIレター上に集められたTCA
沈敵可能な(8H) −NADとして記録された。該に
)H2O。ADPRTIillはそれから(ト)H2O
。値よシ差引かれた。
自己プラズマが補給された生理的食塩水中で100μM
で標磁化された投薬量のH2O。を添加してまたはH2
O2を添加ぜずして87°C160分間何ねも装置され
た。結果として得られた混合物は遠心分離によって該v
I同期間の終りに取出さ些た。r+1H20゜処理およ
び日H20゜処理を受けた該細胞は透析処理され、処理
に対して0.5X1×106個の細胞に調節され、そし
てADPRT活性が〔8H〕アデニンーラヘルされたN
ADの175μM(161,6uC5/mmo l )
を含有する反応混合物中において80”Cで15分の後
評価された。そのデータけI X ZO’個の細胞あた
シニトロセルロースフィIレター上に集められたTCA
沈敵可能な(8H) −NADとして記録された。該に
)H2O。ADPRTIillはそれから(ト)H2O
。値よシ差引かれた。
これらの試験の結果は添付する図面においてグラフ的忙
示される。該図面にみられるように、100μMのH2
0□誘起ADPRTに対する個体の値の周波数分数が癌
が発生した事実または遺伝的な癌に対するかかり易い体
l′!qKもとついて変化する。図中に示されるように
、例えば癌患者に対する値の100%がADPRT値の
2300以下であった場合、癌に対して十の家族歴を有
する個体の72010が2300以下であシ、一方癌の
家族歴を持たないクループに対する相当する値は38%
であった。これらの結果は図中に示される数量化さり、
るように癌のようなりNAが関連する病気に対する危険
性、かかり易い体質、あるいは感受性を有用に予言する
ものである。
示される。該図面にみられるように、100μMのH2
0□誘起ADPRTに対する個体の値の周波数分数が癌
が発生した事実または遺伝的な癌に対するかかり易い体
l′!qKもとついて変化する。図中に示されるように
、例えば癌患者に対する値の100%がADPRT値の
2300以下であった場合、癌に対して十の家族歴を有
する個体の72010が2300以下であシ、一方癌の
家族歴を持たないクループに対する相当する値は38%
であった。これらの結果は図中に示される数量化さり、
るように癌のようなりNAが関連する病気に対する危険
性、かかり易い体質、あるいは感受性を有用に予言する
ものである。
本発明の実際において、TCAによって法線さぜられた
放射能ラベ〜された蛋白質の6(1)定を包含する上記
の実施例中に開示さhた手法によってADPRT活性を
直接に測定することが望オしいことではあるけれども、
ADPRT活性の測定はまた例えばトポイソメラーゼ、
リガーゼ、およびエンドヌクレアーゼ、およびポリメラ
ーゼやエクソヌクレアーゼのような他の関係するDNA
に関連した酵素のような他のDNA修復酵素に対するそ
の効果オたけ影響を通して間接的に行われることが出来
る。これら酵素の活性はADPRT活性により影響され
るので放射能ラベルさハた成分またはこのような酵素の
活性の成分寸たけ生成物に対するモノクローン抗体のよ
うな相応する手法は特にADPRTの活性によってi>
響−gれるかまたは効果がもたらされるのてこhらを
包含する適当な手法によって個々に測定されることか出
来る。
放射能ラベ〜された蛋白質の6(1)定を包含する上記
の実施例中に開示さhた手法によってADPRT活性を
直接に測定することが望オしいことではあるけれども、
ADPRT活性の測定はまた例えばトポイソメラーゼ、
リガーゼ、およびエンドヌクレアーゼ、およびポリメラ
ーゼやエクソヌクレアーゼのような他の関係するDNA
に関連した酵素のような他のDNA修復酵素に対するそ
の効果オたけ影響を通して間接的に行われることが出来
る。これら酵素の活性はADPRT活性により影響され
るので放射能ラベルさハた成分またはこのような酵素の
活性の成分寸たけ生成物に対するモノクローン抗体のよ
うな相応する手法は特にADPRTの活性によってi>
響−gれるかまたは効果がもたらされるのてこhらを
包含する適当な手法によって個々に測定されることか出
来る。
図面は100 aM H2O。誘9ADPRT(cpm
8H−NAD / 1 x 10’個の細胞)に関する
酸化刺激試験を示すものであり、Aけ肺ν、結腸オたは
すい臓の癌と診断さねた個体を示し、Bけ十の家族層を
有する個体を示し、Cけ−の家族層を有する個体を示す
。 特許出願人 ロナルド ダブリュー、 ベロダニエ
ル ジー、 ミラー 図 面
8H−NAD / 1 x 10’個の細胞)に関する
酸化刺激試験を示すものであり、Aけ肺ν、結腸オたは
すい臓の癌と診断さねた個体を示し、Bけ十の家族層を
有する個体を示し、Cけ−の家族層を有する個体を示す
。 特許出願人 ロナルド ダブリュー、 ベロダニエ
ル ジー、 ミラー 図 面
Claims (39)
- (1)個体から細胞を単離すること、該細胞に刺激を与
えて損傷されたDNAを含有する刺激を受けた細胞を生
成すること、該刺激を受けた細胞中のADPRTの活性
値を測定すること他の個体からの同様に刺激を受けた細
胞中のADPRTの活性値を測定してその値を比較する
こと(他の個体からの該細胞のADPRT活性と比較し
てのADPRT活性の顕著な減小は該他の個体と比較し
てその個体が対象とする病気にかかり易い体質を有する
ことを示している)、 以上からなるDNA修復酵素の活性に関連する病気にか
かり易い体質を有する個体を識別するための方法。 - (2)該細胞は放射線に曝されることによって刺激を与
えられる「特許請求の範囲(1)」に記載の方法。 - (3)該放射線は紫外線である「特許請求の範囲(2)
」に記載の方法。 - (4)該放射線はX線である「特許請求の範囲(2)」
に記載の方法。 - (5)該細胞は酸化的刺激を与えられる「特許請求の範
囲(1)」に記載の方法。 - (6)該酸化的刺激は過酸化水素に曝されることを含む
「特許請求の範囲(5)」に記載の方法。 - (7)該酸化的刺激はクメンハイドロパーオキサイドに
曝されることを含む「特許請求の範囲(5)」に記載の
方法。 - (8)該酸化的刺激はベンゾイルパーオキサイドに曝さ
れることを含む「特許請求の範囲(5)」に記載の方法
。 - (9)該酸化的刺激はキサンチン−キサンチンオキシダ
ーゼに曝されることを含む「特許請求の範囲(5)」に
記載の方法。 - (10)該細胞はホルボルエステルに触れることによっ
て刺激を与えられる「特許請求の範囲(1)」に記載の
方法。 - (11)該細胞はプレオマイシンに触れることによって
刺激を与えられる「特許請求の範囲(1)」に記載の方
法。 - (12)該ADPRT活性は例えばリガーゼ、エンドヌ
ククレアーゼ、およびトポイソメラーゼのような他のD
NA修復酵素の活性に対する効果を測定することにより
求められる「特許請求の範囲(1)」に記載の方法。 - (13)該ADPRT活性は1×10^6個の細胞に対
してcpm^3H−NADとして測定される「特許請求
の範囲(1)」に記載の方法。 - (14)刺激を与えられていない他の個体からの細胞の
ADPRT活性値は1×10^6個の細胞に対して少な
くとも約1200cpm^3H−NADの値が任意に与
えられている「特許請求の範囲(13)」に記載の方法
。 - (15)刺激を与えられていない他の個体からの細胞の
ADPRT活性値は1×10^6個の細胞に対して約3
500〜4500cpm^3H−NADの範囲の値が任
意に与えられている「特許請求の範囲(13)」に記載
の方法。 - (16)該細胞は一核性白血球である「特許請求の範囲
(1)」に記載の方法。 - (17)該細胞はフィブロブラストである「特許請求の
範囲(1)」に記載の方法。 - (18)該細胞は上皮細胞である「特許請求の範囲(1
)」に記載の方法。 - (19)対象とする個体の細胞DNAに刺激を与えてD
NA損傷を惹起こすこと、該細胞のADPRT酵素活性
を測定すること、そしてある与えられた値に対して測定
されたADPRT活性を比較してDNAが関連する病気
にかかり易い相対値を測定すること(該与えられた値以
下のADPRT活性の測定値は該与えられた値以上の測
定値と比較してDNAが関連する病気にかかり易い体質
また該病気に対する感受性がより大きいことを示す) 以上からなるDNAが関連する病気に対する個体の体質
あるいは感受性を測定する方法。 - (20)該個体の細胞DNAは放射線に曝されることに
よって刺激を与えられる「特許請求の範囲(19)」に
記載の方法。 - (21)該放射線は紫外線である「特許請求の範囲(2
0)」に記載の方法。 - (22)該放射線はX線である「特許請求の範囲(20
)」に記載の方法。 - (23)該個体の細胞DNAは酸化的刺激を与えられる
「特許請求の範囲(19)」の方法。 - (24)該酸化的刺激は過酸化水素に曝されることによ
って与えられる「特許請求の範囲(23)」に記載の方
法。 - (25)該酸化的刺激はクメンハイドロパーオキサイド
に曝されることによって与えられる「特許請求の範囲(
23)」に記載の方法。 - (26)該酸化的刺激はベンゾイルパーオキサイドに曝
されることによって与えられる「特許請求の範囲(23
)」に記載の方法。 - (27)該酸化的刺激はキサンチン−キサンチンオキシ
ダーゼに曝されることによって与えられる「特許請求の
範囲(23)」に記載の方法。 - (28)該個体の細胞DNAはホルボルジエスルテルに
よって刺激を与えられる「特許請求の範囲(19)」に
記載の方法。 - (29)該個体の細胞DNAはプレオマイシンに曝され
ることによって刺激を与えられる「特許請求の範囲(1
9)」に記載の方法。 - (30)該ADPRT活性は該細胞ADPRTに関連す
る他のDNA修復酵素活性の活性を測定することにより
行われる「特許請求の範囲(19)」に記載の方法。 - (31)該ADPRTの活性は1×10^6個の細胞に
対してcpm^3H−NADとして測定される「特許請
求の範囲(30)」に記載の方法。 - (32)該与えられた値は1×10^6個の細胞に対し
て少なくとも約1200cpm^3H−NAD以上であ
る「特許請求の範囲(31)」に記載の方法。 - (33)該与えられた値は1×10^6個の細胞に対し
て少なくとも約3500〜4500cpm^3H−NA
D以上である「特許請求の範囲(31)」に記載の方法
。 - (34)該細胞は一核性白血球である「特許請求の範囲
(19)」に記載の方法。 - (35)該細胞はフィブロブラストである「特許請求の
範囲(19)」に記載の方法。 - (36)該細胞は上皮細胞である「特許請求の範囲(1
9)」に記載の方法。 - (37)DNA含有細胞を単離すること、該細胞を刺激
して細胞DNAを損傷してDNAの構造的損傷を含む刺
激を受けた細胞を生成すること該刺激を受けた細胞中の
ADPRT活性を測定してADPRT活性値を求めるこ
と、このようにして得られた値と同様な刺激を受けた細
胞のADPRT活性とを比較して該刺激を受けた細胞の
ADPRT活性における差を測定することからなる方法
。 - (38)細胞を単離すること、該細胞を過酸化水素で刺
激して損傷を受けた細胞を生成すること、該損傷を受け
た細胞中のADPRT活性を測定してADPRT活性値
を得ること、そしてこのようにして得られた値を前もっ
て定められた値と比較すること(その差は該損傷を受け
た細胞中の修正されたADPRT活性を示す) 以上からなる細胞中の活性を測定するための「特許請求
の範囲(37)」に記載の方法。 - (39)病気にかかり易い個体から細胞を単離すること
、該細胞に刺激を与えてDNA損傷を生成しそして該細
胞を所定の治療薬と接触または治療薬によって処理して
刺激を受けかつ処理された細胞を生成すること、該刺激
を受けかつ治療された細胞中のADPRT活性を測定し
て活性値を得ること、このようにして得られた値を前も
って定めた値と比較すること (該刺激を受けかつ治療された細胞におけるADPRT
活性の顕着な増加は試験された治療薬が該個体の治療に
対する治療薬として有効であることを示す) 以上からなるDNAまたはDNA修復酵素の活性に関連
する病気にかかり易い個体の治療のための治療薬をスク
リーニングする方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US82020386A | 1986-01-17 | 1986-01-17 | |
US820203 | 1986-01-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62224300A true JPS62224300A (ja) | 1987-10-02 |
JP2534631B2 JP2534631B2 (ja) | 1996-09-18 |
Family
ID=25230175
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62008869A Expired - Lifetime JP2534631B2 (ja) | 1986-01-17 | 1987-01-16 | Dnaが関連する病気にかかり易い体質または該病気に対する感受性を測定するための試験 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5482833A (ja) |
EP (1) | EP0229674B1 (ja) |
JP (1) | JP2534631B2 (ja) |
AT (1) | ATE107705T1 (ja) |
DE (1) | DE3750093T2 (ja) |
ES (1) | ES2056790T3 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8043807B2 (en) | 2001-03-23 | 2011-10-25 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods and kits for determining a risk to develop cancer, for evaluating an effectiveness and dosage of cancer therapy and for correlating between an activity of a DNA repair enzyme and a cancer |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5272057A (en) * | 1988-10-14 | 1993-12-21 | Georgetown University | Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase |
US5449605A (en) * | 1988-10-14 | 1995-09-12 | Georgetown University | Method of detecting a predisposition to cancer by detecting a deletion polymorphism in the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase |
EP0788595B1 (en) * | 1994-10-27 | 2004-06-23 | Campamed LLC. | Method of testing immune competency |
FR2731711B1 (fr) * | 1995-03-15 | 1997-06-06 | Rech Investissements Sfri Soc | Procede de detection qualitative et quantitative de lesions de l'adn |
US6017706A (en) * | 1997-05-07 | 2000-01-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Process for identifying compounds which protect against the formation of fluorescent light induced DNA lesions and x-ray-induced lesions |
US6640211B1 (en) * | 1999-10-22 | 2003-10-28 | First Genetic Trust Inc. | Genetic profiling and banking system and method |
US20030003454A1 (en) * | 2001-03-23 | 2003-01-02 | Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science | Methods and kits for determining a risk to develop cancer, for evaluating an effectiveness and dosage of cancer therapy and for correlating between an activity of a DNA repair enzyme and a cancer |
BE1014949A3 (fr) * | 2001-08-14 | 2004-07-06 | Probiox | Procede de detection de stress oxydant et trousse pour sa mise en oeuvre. |
WO2005123955A2 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-29 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for modifying gene regulation and dna damage in ageing |
RU2008100017A (ru) * | 2005-06-10 | 2009-07-20 | Бипар Сайенсиз, Инк. (Us) | Модуляторы parp и способ лечения рака |
SG164368A1 (en) * | 2005-07-18 | 2010-09-29 | Bipar Sciences Inc | Treatment of cancer |
US8381164B2 (en) * | 2006-03-28 | 2013-02-19 | The Boeing Company | Method and system of intelligent interactive graphics electrical plug map to analyze text and distances between electrical contacts and physical layout file builder |
US20100279327A1 (en) * | 2006-06-12 | 2010-11-04 | Bipar Sciences, Inc. | Method of treating diseases with parp inhibitors |
US20070292883A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-20 | Ossovskaya Valeria S | Method of treating diseases with PARP inhibitors |
WO2008030891A2 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Bipar Sciences, Inc. | Inhibition of fatty acid synthesis by parp inhibitors and methods of treatment thereof |
CN101522609A (zh) * | 2006-09-05 | 2009-09-02 | 彼帕科学公司 | 癌症的治疗 |
CN101918003A (zh) * | 2007-11-12 | 2010-12-15 | 彼帕科学公司 | 单独使用parp抑制剂或与抗肿瘤剂组合治疗子宫癌和卵巢癌 |
KR20100102609A (ko) * | 2007-11-12 | 2010-09-24 | 바이파 사이언스 인코포레이티드 | Parp 억제제를 단독으로 사용하거나 항종양제와 병용하여 유방암을 치료하는 방법 |
CN101888777A (zh) * | 2007-12-07 | 2010-11-17 | 彼帕科学公司 | 用拓扑异构酶抑制剂和parp抑制剂的组合治疗癌症 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4585736A (en) * | 1983-10-18 | 1986-04-29 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Flow cytometric measurement of total DNA and incorporated halodeoxyuridine |
-
1987
- 1987-01-16 ES ES87100550T patent/ES2056790T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-16 AT AT87100550T patent/ATE107705T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-16 JP JP62008869A patent/JP2534631B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-16 DE DE3750093T patent/DE3750093T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-16 EP EP87100550A patent/EP0229674B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-04-26 US US08/430,326 patent/US5482833A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8043807B2 (en) | 2001-03-23 | 2011-10-25 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods and kits for determining a risk to develop cancer, for evaluating an effectiveness and dosage of cancer therapy and for correlating between an activity of a DNA repair enzyme and a cancer |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0229674B1 (en) | 1994-06-22 |
DE3750093D1 (de) | 1994-07-28 |
EP0229674A3 (en) | 1989-08-16 |
ATE107705T1 (de) | 1994-07-15 |
DE3750093T2 (de) | 1995-01-26 |
ES2056790T3 (es) | 1994-10-16 |
US5482833A (en) | 1996-01-09 |
JP2534631B2 (ja) | 1996-09-18 |
EP0229674A2 (en) | 1987-07-22 |
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