JPS62187460A - ５−フエニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新工業製品である５−フェニル−１゜４．５．
６−チトラヒドロビリミジン誘導体に関する。また本発
明はこの製品の製造方法と治療においてと（に中枢神経
系（ＣＮＳ）に対する抗抑うつ剤そして／または鎮静剤
としての使用方法にも関する。

ディ、シイ、アップシャル著［奇形学１ｓ（Ｎα３）　
（１９７２年）の２８７〜２９４ページに書かれた論文
から、フェニル基が２．３　（ｓ　ｉｃ）、４，５．６
の位置に存在する（２８８ページの表■と、２８９ペー
ジの右コラムの２２〜２６行目を参照のこと）フェニル
−１゜４．５．６−チトラヒドロピリミジン誘導体を作
うてにわとりのエンブリオに見られる奇形形成特性に対
してこれをテストしたことは公知である。

この論文の２８８ページの表１には多くのあやまりがあ
り、明らかに合成不可能の化合物、とくにＮＯＳ・６−
９．２１の化合物について述べられている０次に挙げる
成分を保持する１、４，５゜６−チトラヒドロピリミジ
ンは実際に製造できる化合物の中に示されている。すな
わち２−フェニル（奇形形成物とされている化合物Ｎα
２）、４−フェニル（化合物Ｎα１０）、４−（４−ク
ロロフェニル）（化合物魔１８）、２−メチル−４−フ
ェニル（化合物Ｎα２２）および６−フェニル（化合物
Ｎ（Ｌ２３）。

換言すれば、ディ、シイ、アップシャルの上記論文には
下記の構造式の本発明による化合物のことや、ＣＮＳに
作用する物質として治療にこの化合物を使用することは
述べられていない、この論文にはせいぜい本発明の製品
である異性体（上記化合物Ｎａ　１　Ｂ　）かにわとり
のエンブリオに対しては奇形形成効果がないことが述べ
られているだけである（ＣＲＬ　４１３３６．下記実施
例１の主題）。

本発明では新しい５−フェニル−１，４，５゜６−チト
ラヒドロピリミジン誘導体を勧めており、これは以下の
もののうちから選択される。

（ｉ）以下の構造式の５−フェニルヒドロピリミジン： Ｘｌと島はそれぞれ同じものが、または異るものであり
、Ｈ，Ｆ、ＣＩ　、ＢｒまたはＣＦ、を表わしており、
Ａは以下の構造のポリヒドロピリミジニール基を表わし
ている。

ＹはＨまたはＯＨを表わしており、Ｒ１はｃｌ−０４ア
クリル蟇、またはＣ、−Ｃ、アルカノイル基を示してお
り、これらの基Ｘ＋、Ｘｔ、Ｙの少なくとも１つがＨで
ない時はＲ１が水素原子を表わすことができるｍＲｈは
Ｃｒ　−Ｃ２アルキル基を表わし、ＲＨとＲ；は同じも
のか、または興るものであり、それぞれ水素原子または
Ｃ，−ＣＳアルキル基を表わしでいる。

（ｉｉ　）それらの付加塩。

従ってこれは、ヒドロピリミジン基の２位置において置
換されない、下の構造式の ５−フェニル−１，４，５，６−チトラヒドロビリミジ
ン：（Ｘ＋、Ｘｚ、Ｙ、Ｒ−は構造式！で述べた通りの
ものである）およびそれらの付加塩と、 下の構造式の２−アルキル−５−フェニル−１゜４．５
．６−チトラヒドロピリミジン：（Ｘ＋、Ｘｚ、Ｙ、Ｒ
ｈは構造式■で述べた通りのもの）およびそれらの付加
塩と、 下の構造式の５−フェニル−１，２，３，４，５，６−
へフサヒドロピリミジン： （Ｘ、、ｘｚ、ｙ、Ｒ二Ｒ：は構造式■で述べた通りの
もの）およびそれらの付加塩とを教示している。

ここで云う付加塩は、構造式■の遊離塩基とミネラルま
たは有ｍ酸とを反応させて得られた酸付加塩と、アンモ
ニウム塩であると理解されたい。

構造式！の遊離塩基で塩を形成するのに使用できる酸の
中では、とくに塩酸、臭化水素酸、酢酸、ｔｉａ、プロ
ピオン酸、蓚酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、安息
香酸、桂皮酸、マンゾリン酸、くえん酸、リンゴ酸、酒
石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、メタンスルホン
酸、Ｐ−トルエンスルホン酸を挙げることができる。ア
ンモニウム塩を得ることのできる化合物の中には、とく
にｃＨ２１とＣＨ３Ｃｌを挙げることができる。一般に
は、アンモニウム塩よりも酸を有する塩の方がよい。

基Ｒ２の定義の中にあり、かつ本発明が適当と見なすア
ルキル基の中ではとくにラジカルＣ１ｈ、　Ｃ）ｌ。

ＣＨｓ、ＣＨ（ＣＨｚ）ｉ、Ｃ（Ｃ１ｈｈを挙げてもよ
く、好ましいアルキル基はＣＨｓ、　ＣＨｚＣＩＩ３．
ＣＨ（Ｃｌｈ）ｚである。

５Ｒ，の定義の中にあり、かつ本発明が適当と見なすア
ルカノイル基の申ではＣＱＣＨｓ、　Ｃ０ＣＨｚＣＨｘ
。

Ｃ０ＣＨｚＣＨ（ＣＨｓ）ｔ、Ｃ０ＣＨ（Ｃ１ｌｓ）ｚ
、　Ｃ０Ｃ（ＣＨｓ）ｉ、Ｃ０ＣＨｔＣＩＩｚＣ１ｈを
挙げてもよく、本発明ではアルカノイル基はＣ０ＣＨｚ
が好ましい。

基ｘＩとＸ２は同じ場合もあり異る場合もあるが、それ
ぞれ水素原子、ハロゲン原子（Ｆ、ＣＩ。

またはＢ、）或いはトリフルオロメチル基を表わし、ハ
ロゲン原子はＦとＣｔが好ましい、実際上、フェニル抜
を置換する時は、ｘｌはとくに３−ＣＦｓか４−ＣＩ　
、２−Ｆが望ましく、Ｘｔは特にＨが望ましい。

上記のように、置換ＩＸ、、Ｘ！、Ｙのうちの少なくと
も１つがＨでない場合でもＲ８は水素原子を表わしても
よい、もし同時に（ｉ　）　Ｙ−Ｈ，（ｉｉ　）Ｌ−Ｈ
，（ｉｉ）　Ｘｔ−Ｈまたは４−ＣＩ（７）時は、Ｒ，
はＨでない方が有利である。

本発明が適当であるとみなす！　Ｒｈ、ＲＣ、Ｒ：の中
ではとくに基ＣＨａ、　ＣＨｉＣＨｘ、　ＣＨｚＣＨｚ
ＣＨｚおよびＣＨ（ＣＨ３）を挙げてもよ（、ここでは
アルキル基はＣＨ３が好ましい、実際上は、化合物がヘ
キサヒドロピリミジンの場合は、Ｒ二とＲ：は水素原子
を表わすよりも同じアルキル基、と（にＣ１＋３である
のが望ましい。

また、実際上は構造式Ｉの化合物は、フェニル環とヒド
ロピリミジニール環の両方共置換されたものよりこれら
のうちの少なくとも１つが１換されたものの方が一般に
は好ましい。

本発明による代表的な化合物のいくつかが表■、。

１、、Ｉｃに示しである。

表　　■ 表　　！。

表　　■ Ｈ その神経精神薬理学的特性から望ましい構造式■の製品
は次の通りである。

互±。

１−メチル−５−フェニル−１，４，５，６−チトラヒ
ドロピリミジンおよび塩酸塩のようなその酸付加塩、ま
たとくに、 ５−（２−フルオロフェニル）−１，４，５゜６−チト
ラヒドロビリミジンおよび塩酸塩のようなその酸付加塩
と、 ｌ−アセチル−５−フェニル−１，４，５，６−チトラ
ヒドロピリミジンおよび塩酸塩のようなその酸付加塩と
、 ５−ヒドロキシ−５−フェニル−１，４，５゜６−チト
ラヒドロピリミジンおよび塩酸塩のようなその酸付加塩
。

ｌ上Ｌ ２−メチル−５−フェニル−１，４，５，６−チトラヒ
ドロビリミジンおよび塩酸塩のようなその酸付加塩と、 ｌ上２ ２．２−ジメチル−５−（２−フルオロフェニル）−１
，２，３，４，５，６−へフサヒドロピリミジンおよび
ジヒドロクロライドのような酸を有したその塩、またと
くに、 ２．２−ジメチル−５−フェニル−１，２，３゜４．５
．６−へフサヒドロビリミジンおよびジヒドロクロライ
ドのようなその酸付加塩。

本発明による化合物は従来の反応機構によって公知の方
法で製造することができる。

その製造方法は次の工程から成っている。

（ａ）下の構造式の２−フェニルプロパン−１゜３−ジ
アミンを （この構造式のｙ、Ｘ＋、Ｘ！は上で定義した通りのも
のである）下記のもののうちから選択された試薬と反応
させる。

（ｉ）下記構造式のアルキルフォルメート：Ｈ−（９）
−ＡＩＫ　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ、）ＡＩＭ
はＣ，−Ｃ２低７）Ｌｔキル％　（ＣＨ２ＣＨ２が好ま
しい）を表わしており、環化にって、Ｒ１がＨである構
造式１．の化合物となる； （ｉｉ　）下記構造式のアルキルアミジン：Ｒｈは上で
定義した通帳のもので、環化より構造式■、の化合物と
なる； （ｉｉｉ）下記構造式のアルデヒドとケトン：Ｒ二Ｒ；
Ｃ○　　　　　　　　　　　　　　　（町）Ｒ二とＲ：
とは上で定義した通りのもので、環化により構造式！、
の化合物となる。もし必要なら、 （ｂ）Ｒ，がＨである構造式■、の誘導体をアルキル化
剤とアシル化剤とのうちから選択された試薬と反応させ
、Ｒ，がＣ，−Ｃ，アルキル基またはＣｔ−Ｃｓアルカ
ノイル基である構造式■、の化合物にする。

構造式ｔ、、１．．Ｉｃの化合物を合成するためのこの
方法の実施手順に関するを用な情報を下に示す。

°書式■、のヒム　のム 工程（ａ）の反応は、■の１モル当り■１は少なくとも
１モルの割合で、少なくとも２時間行う。

■と■、との反応は先ず大気圧下１００°Ｃの温度で２
．５時間から３．５時間行い、次に減圧した状態で１０
０〜１６０°の温度で１〜５時間行うのがよい。

工程（ｂ）のアルキル化は公知の方法て行う。

ＣＩ−Ｃ−アルキル沃化物をアルキル化剤として用いて
、ＲｔがＣ，−Ｃ，アルキル基である構造式１゜の誘導
体を作るのが有利である。さらに有利な方法としては、
Ｒａ−Ｃ１１！、ＣＨｚＣＨｉまたはＣＨ（ＣＨｓ）ｘ
である化合物を作るには、Ｒ１がＨである構造式！。

の化合物を、ホルムアルデヒドと下記構造式のカルボン
酸との混合物と反応させて Ｚ−ＣＯＯＩＩ　　　　　　　　　　（ＴＶ）（ＺはＨ
＋ＣＬまたはＣｌＩＣ１１２である）Ｒ１がＣＬ、　Ｃ
ｌｌＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）　ｚである対応するＮ
−アルキル誘導体を作るのがよい。

（上記の混合物が溶媒と試薬として関与する）混合物Ｈ
Ｃｌ１Ｏ＋ＩＶとの反応はＣＯ２が発生しなくなるまで
４５〜５５°Ｃで行い、次に少なくとも１時間還流状態
にしておく、Ｙが０１１である時は、できればこの反応
には適当な保！！基によってヒドロキシル官能基を先ず
ブロックしておき、次にＮ−アルキル化反応を行ってか
らこの保ｌｉを取り除くのがよい。

工程（ｂ）のＮ−アシル化反応は公知の方法で行うこと
ができる０例えば、Ｒ１がＨである構造式■１の化合物
を下記の構造式の酸性ハロゲン化物と酸無水物とのうち
からとくに選択されたＮ−アシル化試薬と反応させるの
である。

Ｚ　、−Ｃｏ−１１，１（Ｖ）および（Ｚ　＋−Ｃｏ）
ｔｏ　（ＶＩ）　Ｚ　＋はＣ，−Ｃ，アルキル基、Ｈ，
ｌはハロゲン原子、とくにＦ、ＣＩまたはＢ、である（
ハロゲンはｃｌであるのが好ましい）。

このＮ−アシル化反応は陽子受容体（とくにピリジンま
たはピコリンであり、これらは溶媒として関与してもよ
い）の存在下で、化合物１．（Ｒ。

がＨである）１モル当りハロゲンＶを少なくとも２モル
または無水物■を少なくとも１モルの割合で使用して行
うのがよい、この反応は、温度は室温（１５〜２０″Ｃ
）またはこれより高い温度で少なくとも２時間行う。

できれば、ＹがＯＲの時は、Ｎ−アルキル化について上
記したように、Ｎ−アシル化を行うためにヒドロキシル
官能基を保護するのが有利である。

°１■、の　ム　のム ＮＨ８の発生が止むまで、適当な溶媒（とくにＣ１−Ｃ
５低アルカツル、好ましくはＣｔ　Ｈｓ　ＯＨ）内で還
流状態にして１モルの２−フェニルプロパン−１，３−
ジアミン■を少なくとも１モルのアルキルアミジン■ｈ
　（Ｉ１１モルに対して■１が１．５−２．５モルが好
ましい）と反応させる。

↑゛告工！　の　人　のＡ 大気圧下で温度は室温（１５〜２０℃）で少なくとも３
時間（このましくは３〜１０時間）適当な溶媒（好まし
くはＨ！０）の中で、１モルの２−フェニルプロパン−
１，３−ジアミン■を少なくとも１モルのカルボニル化
合物■６と反応させる。

本発明による構造式Ｉの化合物はどれもＣＮＳに作用す
る特性ををしている。これらの化合物は、その神経精神
薬理学の側面において多少とも、特に抗抑うつ効果や鎮
静効果を示す、より正確には、一方では（ｉ）構造式Ｉ
ｃの化合物は主として鎮静剤として作用し、比較的に顕
著でない抗抑うつ効果をそなえており、もう一方では（
ｉｉ　）構造式！、と！、の化合物は主としてＣＮＳに
対しては抗抑うつ効果を示し、かつ多量に投与した時に
はっきりと現われる鎮静効果をわずかに示す、構造式１
．の化合物も以下見られるように、周辺α−アドレナリ
ン刺激特性を示す、構造式１１と■。

の化合物は治療において抗抑うつ物質としてとくに有価
的である。

本発明においては、心理的に受は入られる佐薬と結びつ
いて、構造式■の化合物とその無毒性の付加塩とのうち
から選択された少なくとも１つの誘導体とを含んだ治療
用組成物を推奨する。

熱論、このタイプの組成物の中には、薬理上効果のある
量の活性成分、すなわち構造式Ｉの化合物またはその無
毒性塩の１つが存在している。

本発明によれば、うつ病やうつ状態のための人間的な治
療に使用する目的でＣＮＳ用抗抑うつ剤を得るために、
（ｉ）構造式■１と１．の５−フェニル−１，４，５，
６−チトラヒドロビリミジンと（ｉｉ）その無毒性付加
塩とのうちから選択された物質を使用することを勧めて
いる。

また本発明においては、過剰興奮や神経過敏の状態に対
する人間的治療に使用する鎮静側を得るためには、（ｉ
）構造式■６の５−フェニル−１゜２．３．４．５．６
−へフサヒドロビリミジンと、（ｉｉ）その無毒性付加
塩とのうちから選択された物質を使用することを勧めて
いる。

製造例と、薬理テストの結果とについて以下に示す説明
から本発明のもっと別の利点や特徴がさらに明確に理解
されるであろう、これらのデータは、全体として限定さ
れるものではなく、例として示されているものである。

一テトーヒドロビ１ミジンａニーの側°告（実施例７Ｓ
コード阻ＣＲＬ　４１３７Ｂ　）４０ｇ　（０，１８６
モル）の５−フェニル−１，４゜５．６−チトラヒドロ
ピリミジンヒドロクロライドヘミヒドレートを水の中で
溶解し、ｐＨが１１になるまでＮ、ＯＲを加えて行き、
形成された遊離塩基（５−フェニル−１，４，５，６−
チトラヒドロビリミジン）を採集する。水洗いし、次に
オープンで６０°Ｃで乾燥させてから、２２．２ｇ（０
，１３９モル）のこの遊離塩基を５５５　ｘｉのピリジ
ンの中で溶解し、１４．１５ｇ（０，１３９モル）の無
水酢酸を加える。この混合物を室温（１５〜２０℃）で
２０時間放置しておき、蒸発乾固させ、この蒸発残留物
をｉｏｏ　ｉの無水エタノールで吸収し、ＨＣＩを含ん
だエタノールで酸性化させ、形成した結晶を漏出せしめ
る。無水エタノールを再結晶させると１１ｇ（収率：３
３％）のＣＲＬ４１３７８が得られる。融点（瞬間）　
−２００°Ｃ０６−−トーヒドロビ冨ミジン　　　の割
゛翫（実施例８；コードＮＩＩＣＲＬ　４１３Ｂ２　）
５．５６ｇ（０，０３３５モル）の１．３−ジアミノ−
２−フェニルプロパン−２−オルジヒドロクロライド（
ｏ＋、ｐ、　（ｉｎｓｔ）　＝２４２℃）と２．４７９
ｇ（０，０３３５モル：２．７ｍ１）のエチルホルメー
トから成る混合物を１００°Ｃで３時間加熱する０次に
、これを１００°Ｃの温度で減圧した状Ｂ（ウォータジ
ェット式ポンプによる真空状Ｂ）で１時間加熱する。こ
の反応媒体を冷却しＣＨ３０Ｈで吸収し、ＨＣＩを含ん
だエタノールで酸性化させ、蒸発乾固させ、この蒸発残
留物をエーテル、アセトンおよびクロロフォルムと共に
すり砕く、形成した沈澱物を濾過して集め、次にこれを
エタノール／ジエチルエーテルの混合物（ｌ：ＩＶ／Ｖ
）から再結晶させて、６９（収率：８４％）のＣＲＬ４
１３８２を得る。

融点（瞬間）−２０６℃ （実施例６；コードＮ（ＬＣＲＬ　４１３２９）？、９
６ａｆエチルフォルメートを２０ｇ（０，１１９モル）
の２−　（２−フルオロフェニル）−プロパン−１゜３
−ジアミンに加えて得た反応媒体を大気圧下において３
時間１００°Ｃで加熱し、次に減圧（ウォータジェット
式ポンプによる真空）状態で１．５０時間の間１５０°
Ｃで加熱する。これを冷却し、ＣＨ３０Ｈで処理し、Ｈ
Ｃｌを含んだエタノールで酸性化させ、７発乾固させ、
この７発１ｇ物をエーテル、アセトンおよびクロロフォ
ルムで粉末にする。形成した結晶を濾過し、ＣＨｘＣＯ
ＣＨｉ／ＣＨ３ＣＨｚＯ１ｌの混合物（１：ｌＶ／Ｖ）
から再結晶させて１０９（収率：３９％）のＣＲＬ４１
３２９を得る。

融点（瞬間’Ｊ−２１０°Ｃ０ （実施例２２：コードＮＩＩＬＣＲＬ　４１３３０）１
９４．６ｇ（１，２２モル？　６２．４ｍ）の臭素を一
３℃の１７００ｄの水に含まれた２２７．８ｇのＮ、Ｏ
Ｉ（の溶液の中へ流し込む、　１２２ｇの２−（２−フ
ルオロフェニル）プロパン−１，３−ジカルボンアミド
（Ｉｌ、Ｐ、　（ｉｎｓｔ）−２０６−２０８℃）を５
回に分けて加え、この混合物を透、明な溶液となるまで
０℃で攪拌し、次に室温（１５°Ｃ〜２０℃）で１時間
攪拌し、さらに７０℃の温度で０．７５時間攪拌する。

これを冷却し、６Ｘ２００ｄのクロロフォルムを抽出す
る。

５０ｍのアセトンといくらかの硫酸マグネシウムをでき
上ったクロロホルム相（２−（２−フルオロフェニル）
プロパン−１，３−ドアミンを含んでいる）に加えるが
、このクロロホルム相は水洗しないで、室温（１５〜２
０°Ｃ）で−晩攪拌する。これを濾過し、この濾液を蒸
発乾固させ、この蒸発残留物を石油エーテルで吸収し、
形成した結晶を濾過させる０石油エーテルを還流させて
この結晶を吸収し、不溶性物質を熱いまま濾過せしめ、
この濾液を冷蔵庫に入れ、次に形成した沈澱物を濾過採
集し、真空で乾燥して３８ｇ（収率：４１％）の２゜２
−ジメチル−５−（２−フルオロフェニル）−１，２，
３，４，５，６−ヘクサヒドロピリミジンを得る。

このようにして得た遊離塩基を使ってジヒドロクロライ
ドを形成する。これを行うにはこの遊離塩基をＣＩｈ０
）１に溶解し、ＨＣＩを含んだエタノールでその溶液を
酸性化する。でき上った溶液を蒸発させ、その蒸発残留
物を真空中で５０℃で乾燥して５１ｇ（収率：９９．３
％）のＣＲＬ４１３３０を得る。

（実施例２４；コードＮ１１ＬＣＲＬ　４１３６５）ａ
）上−エニ乏しユ旦二ｌニヱ五土土工二ぺＺ−２−オル エーテル中の２８９ｄ　（０，８６６モル）のフェニル
−臭化マグネシウムの３Ｍ溶液を１．５０時間かけて窒
素雰囲気下で温度−６０℃において１０００ｍの無水エ
ーテル中の１００ｇ（０，７８７モル）の１．３−ジク
ロロアセトン溶液に流し込む、１０分後、１２６ｒｄの
エーテル中８３．５ｇの酢酸溶液をこの反応媒体に加え
る。

温度を＋４°Ｃに上げ、３１５ｍ１の水を入れる。この
エーテル相をデカントし、水洗し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥す
る。これを濾過し、この濾液を蒸発乾固させその蒸発残
留物を真空で蒸留して８２．３ｇ（収率：５１％）の１
．３−ジクロロ−２−フェニルプロパン−２−オルを得
る。沸点（０，５ｍａ＋Ｈｇ）−１０２°Ｃ（０，５ｍ
ｒａＨｇは６６．６Ｐａに相当する）。

３０．６ｇ（０，１４９モル）の１．３−ジクロロ−２
−フェニルプロパン−２−オルと、５５．５ｇ（０，３
００モル）のバタシウムフサリミドと、３００ｍのジカ
ルボンアミドとの混合物を水槽の中で４時間１００°Ｃ
で加熱する。できた反応媒体を冷却させ、半分の量にな
るまで蒸発させ、形成した不溶性物質を濾過し、ＣＨ３
０Ｉ（で洗滌し、乾燥して４０ｇ　（収率：６３％）の
１．３−ジフサリミドー２−フェニルプロパン−２−オ
ルを得る。

４０ｇ　（０，０９４モル）の１．３−ジフサリミドー
２−フェニルプロパン−２−オルを４００ｍ１のＣ！）
１．ＯＲ／Ｈ，Ｏノ混合物（９５：５Ｖ／Ｖ）　に溶解
すル、　１０．２ｇのヒドラジン水和物を加え、この反
応媒体を還流させながら２時間加熱する。１２Ｎ［ＩＣ
Ｉで冷却酸性化後、この不溶性物質を濾過し、この濾液
を蒸発乾固させる。この蒸発残留物を５０ｄのＨ２Ｏと
１００ｉｆのＣＨＣｈで吸収し、形成した不溶性物質を
濾過して取り除く、この水性相を８Ｘ５０ｄのＣ）ＩＣ
１ｉで抽出し、その有機相を混ぜ合わせ、Ｍｇ５Ｏｎで
乾燥し、（ＭｇＳＯａを取り除くために）濾過し、その
濾液を蒸発乾固する。その蒸発残留物をエーテルで吸収
し、形成した沈澱物を濾過して採集する。エタノールか
ら再結晶させて８ｇ（収率：３５９≦）の２−ヒドロキ
シ−２−フェニルプロパン−１，３−ジアミンジヒドロ
クロライドを得る。

融点（瞬間）−２４２°Ｃ６ 上記の工程Ｃ）で得られたジヒドロクロライド４．４ｇ
（０，０１８４１モル）を５０ａｄの水に溶解する。　
２．２ｇの水酸化ナトリウムペレットと３ｍのアセトン
とを加える。この混合物を室温（１５〜２０℃）で−晩
装置しておき、３ＸＩＱＯｄのＣＩ（Ｃｈで抽出し、こ
のクロロホルム相を３０ｒｕｌの水で洗滌し、Ｍｇ５Ｏ
ａで乾燥し、濾過してＭｇ５Ｏａを取り除く、この濾過
を蒸発乾固させ、石油エーテルから再結晶（４５〜６５
°Ｃで分留魚沸）させて、２．６ｇ（収率：　６８．５
％）のＣＲＬ４１３６５を得る。融点−１０８°Ｃ０（
実施例２８；コード随：　ＣＲＬ　４１３５５）３７．
５客（０，１６８モル）の２−フェニルプロパン−１，
３−ジアミンジヒドロクロライドを１００　ｍに溶解し
、１３．５２ｇ（０，３３６モル）の水酸化ナトリウム
のペレットを加える。この混合物を氷水槽で冷却し、ホ
ルムアルヒトの３０％（Ｗ／Ｖ）水溶液１７ｍ１を加え
る。この混合物を室温（１５〜２０℃）で−晩放１し、
５×５０−のＣＨＣｌコで抽出し、このクロロホルム相
を２５Ｍ１の水で洗滌し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、濾過す
る。この濾過を蒸発乾固させ、その蒸発残留物を５００
−の無水ＣＪｓＯＨで吸収し、ＨＣＩを含んだエタノー
ルで酸性化させ、形成した沈澱物を濾過採集し、少量の
無水エタノールで洗滌し、真空で乾燥して２４ｇ（収率
：５８％）のＣＲＬ４１３６５を得る。

融点（ｉｎｓｔ）−１９２℃ （実施例１６；コードＮＩＩＬ：　ＣＲＬ　４１３３２
）２０ｇ（０，０８９７モル）の２−フェニルプロパン
−１゜３−ジアミンジヒドロクロライドと、１０．７６
ｇ＜０．２６９モル）の水酸化ナトリウムペレットと、
８．４８　ｇ（０，０８９７モル）のアセトアミジン塩
酸塩との混合物をＮＨ，の発生が止むまで還流させなが
ら加熱する。この反応媒体を冷却し、不溶性物質を濾過
して破棄し、その濾液をＨＣＩを含んだエタノールで酸
性化させ、量が半減するまで蒸発させ、形成した不溶性
物質を濾過する。その濾液を等量のエーテルで希釈し、
形成した不溶性材を濾過し、できた濾過を蒸発乾固させ
る。アセトン／エタノールの混合物（１：　ＩＶ／Ｖ）
からの蒸発残留物を再結晶させて６ｇ（収率：３２％）
のＣＲＬ４１３５２を得る。

融点（ｉｎｓｔ）−２２０℃。

テ　−ヒドロピ１ミジン （実施例２；゛コード漱：　ＣＲＬ　４１３３７）２１
ｇ（０，１０２モル）の５−フェニル−１，４，５゜６
−チトラヒドロピリミジンヒドロクロライドヘミヒドレ
ートを水に溶解し、ｐＨが１１になるまでＮ、ＯＨを加
え、その不溶性物質を濾過し、水洗し、採集する。

この方法により（即ち、５−フェニル−１，４゜５．６
−チトラヒドロピリミジン）得られる遊離塩基に、３０
％（Ｗ／Ｖ）のホルムアルデヒド水溶液１２ｄ及び９９
％（Ｗ／Ｖ）　の蟻酸１０．６１ｄヲ７ＪＯｔル。

この混合物をＣｏオの発生がおわるまで４５°〜５５℃
で熱し、その後４時間遍流させる。そして蒸発により乾
燥させ、蒸発残留物を水で吸収し、ｐＨが１１になるま
でアルカリ化させ、エーテルで抽出する。エーテル相を
水で洗い、Ｍｇ５Ｏａで乾かし、濾過しくＭｇ５Ｏｎを
取り除くために）　、ＨＣＬを含むエタノールを加える
。その結果生じるエーテル相をデカントし、油性の残留
物はＫＯＨ及びｐｒｏｓの存在下で２４時間真空デシケ
ータ−に入れる。所望のヒドロクロライドが結晶する。

８ｇ（収率：３７％）のＣＲＬ４１３３７が得られる。

一一トーヒドロピ冒ミジン　− （実施例１．コードＮα：　ＣＲＬ　４１３３６）３０
ｇ（０，１１６５モル）の２−（４−クロロフェニル）
７”　ｏ　パン−１，３−ジアミンジヒドロクロライド
を極少量の水に溶かし込み、ＰＲが１１になるまでＮ、
Ｏｌｌを加える。この混合物を４Ｘ１００ｄのクロロホ
ルムで抽出し、このクロロホルム相を５０ｍ１（Ｄ水で
洗滌し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥させ、濾過し、濾液を乾燥
するまで蒸発させ、２０．８ｇ（０，１１２７モル）の
２−（４−クロロフェニル）プロパン−１，３−ジアミ
ンを得る。

前記方法により得られる遊離塩基に８．３４ｇ（０，１
１２７モル；９．ＩＩｄ）のエチルホルメートを加える
。

この反応媒体を大気圧下で、３時間９０°〜１００℃で
熱し、その後減圧下で（水流ポンプ）　１．５０時間１
５００〜１５５℃で熱する。それから冷却し、メタノー
ルを加え、ＨＣＩを含むエタノールにより酸性化させ、
乾燥状態になるまで蒸発させる。蒸発残留物をＣＨｓＣ
ＯＣＨｘで吸収し、結晶を濾過して取り除く。

ＣＴｏＣＯＣＨ＊／　ＣＪｓＯＨ混合物（１；ｌｖ／ｖ
）からこれらの結晶が再結晶すると１０ｇ（収率：３８
％）のＣＲＬ　４１３３６が得られる。

融点（瞬間）　−２２６’−２３０℃。

本発明による製品に関して行なわれた、毒物学および神
経精神薬理学のテストの結果を以下にまとめる。このテ
ストでは上記製品を蒸留水に溶かしたちの２０ａｌ！／
ｋｇを雄のマウスの腹腔内に、５ｄ／ｋｇを雄のう・ン
トの腹腔内に投与した。

Ａ、　　ＣＲＬ　４１３７８に　するテスト（：・ＭＬ
ｆＬＬ）このテストはρ旧、Ｏ〜５．５の水ｉ６９（ｌ
を用い行なわれた。ＣＲＬ４１３７８水溶液のｐＨは濃
度により変化する：ｉ４度５０ｇ／　ｌの時は４．０で
あり、１２．５ｇ／ｌの時は４．５．０．８　ｇ／　Ｉ
の時は５．０　、　ＣＩ？Ｌ　４１３７８の濃度が０．
２　ｇ／　１以下の時は５．５である。

Ｉ　飢 雄のマウスの場合（１ｔＱ与当り３匹のグループ）、Ｃ
ＲＬ４１３７８を腹腔内に投与した場合のＬＤｏ（Ｑ大
罪致死■）は２５Ｇ　＋ｎｇ／ｋｇ以上であった。上記
の量を投与するとすべてのマウスに投与１０分後、呼吸
困難、多量の唾液分泌、けいれん等の症状があられれた
。

■　全婆負星丘勉並走乏反廠立 ３匹のグループについて、ＣＲＬ４１３７８を投与して
から０．２５時間、０．５０時間、１時間、２時間、３
時間、２４時間経過時の状態と、投与前の状態を観察し
た。観察結果は以下の通りである。

１’）ヱ皇スΩ星査 土亙／菫坐改工旦 一対照動物と比べて、行動及び反応性に顕著な差異はみ
られない。

↓五／紐少且亙旦 一３時間にわたり軽度の散瞳が見られる。

投与後１時間後が症状が最も強くあられれた。

用曵／組鬼投与足 一投与後１時間で軽度の唾液骨１．ビ。

−投与後１時間で軽度の低温症及び散瞳。

旦曵Ｚ組玖皮髪盾 一３時間にわたり鎮静状態。

−投与後Ｔ＋０．５時間とＴ＋１時間の間に呼吸回数の
減少がみられる。

一軽度の低温症。

−０，５時間にわたり、接触度に対する反応度が増し、
前足の血管拡張がみられる。

−投与後Ｔ＋１時間からＴ＋２時間までの間に唾液分泌
がみられる。

一３時間にわたり散瞳。

２°）立ヱ上皇場立 ０．５　　ｋの１− 一投与後２時間にわたり軽度の散瞳。０．５時間後に症
状が最も強くあられれる。

且亙旦主畷Ｚｋ −投与後３時間の間軽度の散瞳、やはり０．５時間後が
、最も症状が強かった。

且亙１η亙／」 一投与後１時間にわたり呼吸回数減少と筋緊張。

一１時間にわたり眼球突出。

一２時間にねたり立毛。

一投与後０．５時間で唾液分泌が現れる。

−０，５時間の間鼻先と前足の血管拡張。

−投惇後２時間にねたり散瞳がみられる。

症状が最も強くあられれるのは投与後 ０．５時間後。

■　アポモルヒネとの　互作用 １’）二久入食星企 ｌまたは１６ｍｇ／ｋｇのアポモルヒネを皮下注射する
３０分前に、ＣＲＬ４１３７８を６匹のマウスのグルー
プに投与してお（。投与量が０．５■／ｋｇに達したと
ころから、ＣＲＬ４１３７８はアポモルヒネによる低温
症ヲ緩和する働きをすること、またアポモルヒネによる
立ち直り行動及び常開症を変えることはほとんどできな
いことがわかった。

２°）プ上上坐星査 ＣＲＬ４１３７Ｂを、１２匹のラントのグループ０、５
■／ｋｇのアポモルヒネを皮下注射する０．５時間前に
、投与しておく。２つの最高投与量を用いると（８及び
３２■／ｋｇ）　Ｃ　Ｒ　Ｌ　４１　３７８はアポモル
ヒネにより引き起こされる常開症をある程度緩和するら
しいということがわかった。

■　アンフェタミンとの　互１ ＣＲＬ４１３７８を投与３０分後、グループをなす６匹
のラットの腹腔内にアンフェタミン（２■／ｋｇ）を注
射する．最高投与１　（３２■／ｋｇ）を用いると、Ｃ
ＲＬ４１３７８はアンフェタミンによって引き起こされ
る常開症を強めることがわかった。

Ｖ　　Ｌｙ−ｔｉｔｖｅｙ＆０）　ＷＬ艷里レしルピン
２．５■／ｋｇを腹腔内に注射して４時間後、１２匹の
マウスのグループにＣＲＬ４１３７８を投与した。投与
量が０．５　１１１ｇ７ｋｇから４ｍｇ／ｋｇまでの間
で、ＣＲＬ４１３７Ｂはレゼルピンにより引き起こされ
る低温症に対する拮抗作用があること、またこの効果は
投与ｆｆ１１６■／ｋｇに達したところで０になるまで
減り続ける傾向があり、投与１１が最高になるところ（
６４ｍｇ／ｋｇ）ではレセルピンによる低温症に対し効
果がないことがわかった。さらに、投与量０．５■／ｋ
ｇ以上の場合、ＣＲＩ、４１３７８はレゼルピンにより
投与後２４時間後に引き起こされる下垂症を軽減させる
ことがわかった。

■　オクソトレモリンとの　互 ＣＲＬ４１３７Ｂを、６匹のマウスのグループに、０、
５■／ｋｇのオクソトレモリンを１１！腔注射して０。

５時間後に、投与した。

１”）生温茎回工Ａ北■ 投与量が最低の場合でも（０．５　１１１ｇ／ｋｇ）、
ＣＲＬ４１３７８はオキソトレモリンの体温低下作用を
緩和することがわかった。この拮抗作用は投与量が２と
４ｍｇ／ｋｇのところで非常に強く働き、投与量が最高
の場合（１６及び６４ｍｇ／ｋｇ）にはそれほど強くな
い。

２′）ふるえに　する− ＣＲ　Ｌ　４１　３７８はオキソトレモリンによるふる
えの症状には変化を及ぼさないことがわかった。

３°　）−′′コリン　　性虜．ｌ丸にＭ工ｉ作朋ＣＲ
Ｌ４１３７８はオキソトレモリンによる末梢コリン作用
性刺激の徴候にはほとんど変化を及ぼさないということ
がわかった。

■　−Ｌズ上：」ラシ（Ｌエリ人Ｕ脛乞ユ１！啜盟工ゑ
作■ このテストはＣＲＬ４１３７８投与後３０分してから、
１０匹のマウスのグループに対し行った。

ＣＲＬ４１３７８は処罰パス（ｐｕｎ　１ｓｈｅｄｐａ
ｓｓ）の数に変化を及ぼさず、また筋肉協調運動失調症
を起こさないことがわかった。最高投与量２種（１６と
特に６４■／ｋｇ）の場合、ＣＲＬ４１３７Ｂはけいれ
ん効果を変化させることなしに、電気ショックによる致
死効果を一層増大させる。

■　　９’　Ｚ　（ｓ　ｏｎｔａｎｅｏｕｓ　ｍｏｔｉ
ｌｉｔ　）ｅ　　ｆ　Ｚ＋作■マウス（−投与当り６匹
、１２匹の対照動物）をＣＲＬ４１３７８の投与を与え
た０、５時間後に、アクチメーターに入れると３０分間
自動性を記録した。

投与量１６■／ｋｇそして特に６４■／ｋｇの場合、Ｃ
ＲＬ　４１３７８はマウスの自動運動を減少させるごと
が認められた。

ＩＸ　　グループ 前記マウスを不透明の仕切りで２つに分けたケージの中
に３週装置いたあと、３匹のマウスからなるグループに
ＣＲＬ４１３７Ｂを投与した。３０分後、同じゲージに
いる２つのグループを仕切りを取り除いて一諸にし、１
０分間のうちに起こったけんかの回数を記録した。

ＣＲＬ４１３７８は投与■が０．５　＋ｎｇ／ｋｇ以上
になるとグループ間の攻撃性を減少させる効果を発揮し
、特に投与ｆｆｉ２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、１６　
ｇ　／　ｋｇにおいてその効果が著しいことがわかった
。

マウスを１８時間アクチメーターの中に置いた後、その
マウス（１投与当り６匹、計１２匹の対照動物）にＣＲ
Ｌ４１３７Ｂを投与した。マウスはすぐに自分たちの囲
われた場所に戻された。

３０分後、マウスの自動性を３０分間記録した。

ＣＲＬ４１３７８は囲われた場所に慣れたマウスの自動
性を取り戻す働きはないことがわかった。

２°）　　Ｌ′七に　くことによ　２少工ゑ且■ マウス（−投与当り１０匹、２０匹の対照動物）はＣＲ
Ｌ４１３７８を投与３０分後、急激な低比重の酸素欠乏
状態におかれた．（９０秒間に６００　ｍＨＨの減圧（
即ち約８　Ｘ１０’Ｐｌ　”）後４５秒間真空状態にす
る）その後マウスをアクチメーターに入れると、１０分
間自動性を記録した。

投与量が１　ｍｇ／ｋｇ、４＋ａｇ／ｋｇ，１６■／ｋ
ｇの場合は、ＣＲ　Ｌ　４１　３７８は、減圧した囲わ
れた場所に入れられたために自動性が抑えられてしまっ
たマウスの運動回復には、変化を及ぼさないことが認め
られた。６４ｍｇ／ｋｇを投与した場合、ＣＲＬ４１３
７８は低比重の酸素欠乏症状の効果を一層増大させ、実
験に供された運動がすべて死亡するに至った。

３°　）１巴１１０しく２虜 １０匹のマウスからなる各グループに、ガラミントリイ
オドエチレート（基準クラーレ剤）３２■／１（ｇを腹
腔内に投与する３０分前に、ＣＲＬ４１３７Ｂを与えた
。投与量を最高にすると（６４ｍｇ／ｋｇ）　ＣＲ　Ｌ
　４１　３７８はクラーレ剤による窒息性酸素欠乏症に
続く、けいれんから死に到るまでの時間をある程度短縮
することが認められた。

■　バルビ　ールとの １０匹のマウスからなるグループに、ＣＲＬ４１３７８
を投与後３０分してから、バルビタール（２２０■／ｋ
ｇ）を腹腔内に注射した，　ＣＲＬ　４１　３７８はバ
ルビタールによる眠りの時間にほとんど変化を及ぼさな
いということがわかった。

罵　　「−　　　　　　に　　　る ６匹のマウスからなるグループを、ＣＲＬ４１３７８を
投与して３０分後に、６Ｃｌの高さまで水を満たしたビ
ーカーに入れた．マウスを水に入れてから２分から６分
までの間で動かなくなるまでの時間の合計を記録した，
　ＣＲＬ　４１　３７８は無理に水の中に入れられたマ
ウスが動かなくなるまでの時間を少し短縮させることが
認められた。

Ｍ　載置 前記テストの結果より神経精神薬理学的側面から見て、
ＣＲＬ４１３７Ｂは次のような特質を持っていることが
わかる。

最少の投与量でも効果をあられし、一方でマウスにおい
て、アポモルヒネ、レゼルピン、オキソトレモリンによ
る低温症に対する拮抗性（ただしこの拮抗性は投与量が
多い場合は効果が減るかあるいは全くなくなってしまう
）、また他方においてマウスの「行動絶望」に対するあ
る程度の拮抗性で示されたような抗皿立２四果。

−投与量が高い時にあられれる焦り着果。

これは以下のものによって代表される。

−マウスの場合の鎮静状態 一マウスの自然通勤行動の大幅な低下、−マウスのグル
ープ間の攻撃性の低下 （自然通勤行動を低下させない程度の投与量において）
。

一ラットの場合、アポモルヒネによる常開行動に対する
温和な拮抗作用。

一投与量が多い場合、特に以下のような症状を伴ってあ
られれる　　α−アドレナｉンの・１°皿果・ 一睡液分泌、散瞳（マウス及びラットの場合）、や立毛
（ラットの場合）に代表されるα１刺激成分。

一マウスの場合の軽度の過温症。

一マウス、ラットの場合の末梢血管拡張（尾、前足、鼻
先）。

さらにＣＲＬ、　４１３７Ｂは試験された様々なけいれ
ん毒（電気ショック、低比重低酸素、窒素性酸素欠乏）
による致死効果を一層増幅させることがわかった。

要約すれば、ＣＲＬ４１３７８は大量投与した場合、鎮
静効果を発揮する抗抑うつ剤となることが示された。こ
れはβ−アドレナリン興奮剤に似ている。しかし、（ｉ
）末梢杭コリン作用性及び絶望に帰因する不動状態にた
いする顕著な拮抗性がない点においてイミプラミン抗抑
うつ剤とは異なる。また、（ｉｉ）ＣＮＳに対する刺；
斂効果がないために、ノミフェンシン、アミネプチンあ
るいはさらにアンフェタミンのような刺激性抗抑うつ剤
とも異なる。またさらに、（ｉｉｉ　）一方でレゼルピ
ンによる下垂症に対する顕著な拮抗性がなく、また他方
で効果のあられれる速度が遅いために、モノアミンオキ
シダーゼ抑制剤とも異なる。

Ｂ、ＣＲＬ　４１３８２に　　るテスト（８前記の方法
を用いて、ｐＨ６のＣＲＬ４１３Ｂ２水溶液に関し、以
下の結果かえられた。

１　！性 雄マウスの場合、腹腔的投与によるＣＲＬ４１３８２の
ＬＤ、は２５６　ｍｇ／ｋｇ以上であり、ＬＤ、６は約
５００■／ｋｇである。

■　全　・な′−φと　心 以下のような観察結果が得られた。

１”）ヱ立入■場金 子ｒ′ｌ　　　ｋ　、　４　ｌｌ１ｇ　　ｋ　１ｉ！し
Ｃ１−茎留水だけを与えられた対照動物と比べて、行動
、反応ともに顕著な差興はみられない。

授与旦り亙／肱 ＝１時間の鎮静状態 −０，５時間にわたり接触反応性及び恐れに対する反応
が低下。

２°）立１上■場立 投与Ｉ化５ｍＭ顎Ｎ」」ｐひムーＬ晩乙緯行動性、反応
性、瞳孔径の変化、直腸温度は対照動物と似かよってい
る。

投力」■幻も４雁 一１時間にわたり軽度の散瞳 ■　アポモルヒネとの　互 マウスの場合、投与量１■／ｋｇ以上で、そして特に１
６から６４ｇ／ｋｇにおいて、アポモルヒネによる低温
症をＣＲＬ４１３８２がはばむことがわかったが立ち直
り行動と常同店に関しては、はとんど効果がない。

ラットの場合、ＣＲＬ４１３８２はアポモルヒネによる
常開症にはほとんど変化を及ぼさない。

■　アンフェタミンとの　互作里 マウスの場合、ＣＲＬ４１３８２はアンフェタミンによ
る常開症にはほとんど変化を及ぼさない。

■　レゼルビンとの　互 投与量が４１１１ｇ　／　ｋｇ及び１６　ｍｇ　／　ｋ
ｇの場合、ＣＩでＬ４１３８２はレゼルピンによる低温
症に抵抗する。

投与量を最高（６４■／ｋｇ）にすると、ＣＲＬ４１３
８２はレゼルピンによる低温症に対する効果を失さらに
ＣＲＬ　４１３８２はレゼルピンによる下垂症にはほと
んど変化をもたらさないことがわかった。

■　オキソトレモリンζ悲押工作朋 投与看が１■／　ｋｑ以上になると、ＣＲＬ４１３８２
はオキソトレモリンによる低温症に対し抵抗を示し、こ
の拮抗性は投与量が６４　ｍｇ　／　ｋｇになったとこ
ろで最も強くなる。

ＣＲ１４１３８２はオキソトレモリンによるふるえある
いは末梢コリン作用性！Ｉ＋激の徴候に対してはほとん
ど効果がない。

ＣＲＬ４１３８２は、処罰パスの数を変えることはほと
んどできない。また運動能力を大幅に低下させることは
ない。さらにけいれん効果には抵抗を示さないが、電気
ショックの致死効果を（投与量６４に／ｋｇにおいて）
増幅させる。

■　　φ′便に　する− ＣＲＬ４１３８２はマウスの自動運動行動を変えること
はほとんどできない。

■　グループ■正の男ＣとＵ」ζ閣１−る作用マウスの
場合、ＣＲＬ４１３８２はけんかの回数をかえることは
ほとんどできないことが認められた。

ＣＲＬ　４１３８２は囲われた場所になれたマウスの自
動性を回復させることはできない。

２°）瓜醜濃伏１ぶＩＩ≦３Ｓち（艷琲央を五直伏性 投与量が１６■／ｋｇ及び６４■／ｋｇの場合、ＣＲＬ
旧３８２は短時間低圧の囲われた場所に入れられたため
に自動性が減少したマウスの運動能力の回復の程度を向
上させる。

３°）１１五且工欠乏反 ガラミントリイオドエチレートのようなりラーレ剤によ
る酸素欠乏症に続くけいれん、そして死に到るまでの時
間を変えることはほとんどできない。

Ｍ　バルビツールとの　互 ＣＲＬ４１３８２は、バルビツールによる眠りの持続時
間を変えることはほとんどできないことがわかった。

■　」近辺ＩピＬＬ【関ｔＵｔ用 無理に水中に入れられたマウスの不動状態の時間を変え
ることは、ＣＲＬ４１３８２にはできないことが認めら
れた。

■　猪揄 前記テスト結果より神経精神蘂理学的側面から見て、Ｃ
ＲＬ４１３８２は以下のような特質を持っていることが
わかる。

２投＋１量が非常に少なくともあられれ、またマウスの
１易合、アポモルヒネ、オキソトレモリン、レゼルビン
による低温症に対する拮抗性にしめされる（ただしレゼ
ルビンによる低温症に対する拮抗性はＣＲ１４１３８２
の投与量が大きくなるとあられれない）抗−陣立２カ〜
末。

一大量投与時に一時的にあられれた（運動行動の低下は
認められない）苅り汰Ｌ ＣＲＬ４１３８２が、り、激な低比重のｆｌＩＩ素不足
状態に置かれたあき、たとえ欲求不満であっても運動刺
激なしにかつ抗けいれん作用なしにマウスの運動能力の
回復の度合を向上させる、という効果がもたらされる理
由については現在まだ解明されていない。

約言すれば、ＣＲＬ４１３８２は大量投与時に低い鎮静
成分をもつ非常に有効な抗抑うつ剤であるといえる。

ＣＩ’？Ｌ４１３８２の動物に投与した場合の一般的性
質から、これがβ−アドレナリン興奮剤に似ていること
がわかる。末梢抗コリン作用性がｌ、：　＜、また［絶
望感」からくる不動状態に対して拮抗性がないためにＣ
ＲＬ４１３８２はイミプラミン抗抑うつ剤とは異なる。

また刺激効果がない点において、］？Ｌ４１３８２はノ
ミフェンシン、アミネプチン、さらにまたアンフェタミ
ンのような刺激性の抗抑うつ剤と異っている。Ｅｔｉ＆
に、レゼハピンによる下型症に対する拮抗性がない点や
、またＣＲＬ　４１３８２の効果があられれるまでの速
度に関してもモノアミンオキシダーゼ１ｉＴＩ制剤と異
なる。

Ｃ０ＣＲＬ　４１３２９に　するテん上Ｊ議ＪＬ［ｌｌ
前記の方法を用い、腹腔投与されたｐＨ６のＣＲＬ　４
１３２９水溶液に関し、以下の結果が得られた。

ａ）　　ｌ！− 雄のマウスの場合は、腹腔投与によるＣＦ？Ｌ　４１３
２９のＬＤ、（最大非致死投与景）は６４■／ｋｇ以上
であり、この場合すべての実験に使われた動物は唾液分
泌、鎮静症状、尾の血管拡張の症状を示した。またＬＤ
、。。（全動物が死に到る最低投与量）は、おおよそ１
２８　ｌ１ｇ／ｋｇであり、この場合全動物が窒、α性
のけいれんを投与後１０分から１５分で起こし、１５分
から２５分の内に死ぬ。

ｂ）　　・な′−び応 以下のような観察結果かえられた。

１°）」今 投与１虹り畷Ｚ組 一２時間にわたり軽度の１１シ瞳。

役■１ム’！’、Ｍ随 一０．５時間の鎮静状態（３匹中２匹）。

−０，５時間の軽度の短い散瞳。

投１１」」Ｌ４雁 −０，５時間の鎮静状態（３匹中２匹）。

−０，５時間の弱く短い散瞳。

投与ユ双亙Ｚ紺 一投与後０．２５時間の鎮静状態（３／３）。

投与後０．５時間（２／３）。

２°）ｉヱ上皇墳を 役亙旦ル逼５ｈ羽 一３時間の軽度の散瞳。

投与ｌ１亙Ｚ組 一３時間のかなりの散瞳。

役工旦土剪Ｚ組 一２時間の鎮静状態（３／３）。

一１時間にわたり、接触に対する反応性及び筋肉トーン
の低下。

一１時間にわたり立毛（％）。

２少なくとも３時間、かなりの散瞳（投与後２４時間後
も散瞳がみられた）。

皮髪旦抜凱Ｚ紋 一３時間、鎮静状態、 ＝３時間、接触に対する反応性及び筋肉トーンの低下、
及び −かなりの散瞳（投与後２４時間後も散瞳がみられた）
。

ｃ）　　　　　　′１−がテストの１果神経精神薬理学
的側面からみて、ＣＲＬ４１３２９は以下のような特質
をもっていることがわかる。

−マポモルヒネ、オキソトレモリン、レゼルビンによる
低温症に対する大きなｔ３抗性（「絶望」による不動状
態の時間の短縮を伴わずに）によりしめされ、テストで
用いられたすべての投与。

星においてあられれたＩｆｌ。

一大量投与時にあられれる、以下のような堤状に代表さ
れる。１幻耐焼栗。

一運動減弱１１ｖを伴う鎮静状態。

−低酸素状態におかれた後の運動能力の回復のおくれ 一マウスのグループ間の攻撃性の低下。

−軽度の一時的な低温症。

ＣＲＬ　４１３２９はさらに、一方では末梢α−アドレ
ナリン刺激をもたらすことができる適度な効果を発揮す
るが、他方で、マウスの場合、電気ショックやガラミン
トリイオドエチレートの致死効果を増幅する役目も果た
す。また逆説的にいえば、ＣＲＬ４１３２９はアンフェ
タミンによる常開症の効果を高める。

Ｄ、　　ＣＲＬ　４１３５２に　するテスト（−鮭上ｍ
上記の方法を用い、以下にまとめる効果が、腹腔に投与
されたρ１１５．５のＣＲＬ４１３５２水溶液に関して
得られた。

ａ）　蚤性 雄のまうすの場合、腹腔内に投与されるＣＲＬ４１３５
２のＬＤ、は６４＋ｎｇ／ｋｇ以上であり、この値にお
いて、すべての動物は鎮静状態となり、呼吸回数が減る
。ＬＤ、。は約１２８　ｆｆ１ｇ／ｋｇである。

ｂ）　全　がな′−φｔ　び「応１４Ｉ−マウスの場合
、投与量０．５　ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、８　ｔｎ
ｇ　／　ｋｇ、３２ｍｇ／ｋｇでは行動性、反応性に変
化はみとめられなかった。一方、ラットの場合には、投
与量が４ｍｇ／ｋｇ、１６　ｍｇ　／　ｋｇで１１シ瞳
が認められ、投与量１６ＩＩ１ｇ／ｋｇで呼吸回数の減
少がみとめられた。

Ｃ）　　　よ精　：・　“テストの“−神経精神薬理学
的側面から見て、ＣＲＬ　４１３５２は以下のような特
質を有する。

一一方でアポモルヒネ及びオキソトレモリンによる低温
症に対するきわだった拮抗性（投与量が非常に小さい場
合にも）また他方レゼルピンによる低温症に対する穏や
かな拮抗性−「絶望」による不動状態の時間の短縮を伴
わない−により代表される。非常に顕著なＪｆｆＪＬ５
　ｊ　軌”ＪＬ−大量投与した時にあられれ、囲われた
場所になれたマウスの運動行動の回復に代表される穏や
かな■徴効釆。

一大量投与した時にあられれ、グループ間の攻撃性テス
トにおけるけんかの回数の減少により示される釦ｊすＪ
２肢。

まとめると、ＣＩ？Ｌ４１．１５２は、基本的に１１少
星の刺激成分及び非常に弱いｔｊ静酸成分有する抗抑う
つ剤であることがわかった。

Ｅ、ＣＲＬ４１３邸二旋盟するテスト（例２４）上記の
過程により、腹腔内に投与されるｐＨ５，５のＣＲＬ４
１３６５水？ｇ　？＆に関し、以下にまとめるような結
果が得られた。

ａ）　食性 雄マウスの場合、腹腔投与によるしＤｏ　　（ｆａ大大
数致死量は５１２１ｇ／ｋｇ以上である。

ｂ）　全弁１μけり１１叉帆叉庭牲 次のような観察結果かえられた。

１°）ヱユス■展金 投与至卦及夏巾黙／秋 −７留水しか与えていない対照動物と比べて、行動性、
反応性に顕著な差異は認められない。

投）に踵シ睨乙に 一１時間鎮静状態。

一１時間の脈拍低下。

−０，５時間にわたり接触に対する反応性の低下。

一３時間にわたり低温症、投与後０．５時間の時低温下
傾向ピーク（１，６°Ｃ）。

２°）立ヱ上■景金 役ｊ１主亙／肱 一対照動物と比べ行動性、反応性に顕著な差異は認めら
れない。

且方ｊ艮ハＬ乙に 一１時間にわたり鎮静状態及び呼吸回数の減少。

一〇、５時間にわたり接触に対する反応性の低下。

殺）」し超狗１４雁 一３時間鎮静状態及び呼吸回数の減少、−−１時間接触
に対する反応性の低下。

Ｃ）　神経ネ　薬　−テストの訴求 上記方法により行われたテストの結果に関し、ＣＲＬ４
１３６５は基本的には鎮静剤であることがわかった（ラ
ット及びマウスともに、反応性の低下を伴う鎮静作用、
マウスの場合の低温症、マウスが無理に水中に入れられ
た場合の不動状態の時間の非常に穏やかな短縮）。

さらに実験に用いられたすべての投与量範囲において、
本製品はアンフェタミンによる常置症の効果をたかめた
（この効果は薬理運動学的なものと思われる）。

Ｆ、ＣＲＬ　４１３３６に戊するテスト（丈茄贋土１１
　■ 雄マウスの場合、腹腔内投与によるＣＲＬ４１３３６の
ＬＤ、（最大非Ｔｋ死星）は６４　ｍｇ　／　ｋｇであ
り、この星ではすべての動物は鎮静状態及び呼吸回数の
減少を示した。ＬＤ、、。（全動物が死に到る最低Ｉ２
与履）は２００〜２１０　ｍｇ／ｋｇのオーダーであり
、この星では投与ｆ＆１０−１３分で死んだ。

ＩＪ１ｆマウスの場合、腹腔内投与による１、Ｄ６゜は
約１２８　ｍｇ／ｋｇのオーダーである。この投与量で
実験動物は鎮静状態、呼吸回数の減少症状を示し、６０
％の動物が投与後２４時間で死んだ。

■　全弁１バ１１軌性憑」４１４１ ３匹の動物からなるグループについて、ＣＲＬ４１３２
９を投与前の状態と投与後０．２５時間、０．５０時間
、１時間、２時間、３時間、２４時間の各時点での状態
を観察した。そこで、以下のような観察結果かえられた
。

１’）ヱ立入至里介 ■ユ虹り二ｌ曵Ｚ組 一行動性、反応性とも顕著な変化は認められない。

成吉ｊすｈも４組 −０，２５時間鎮静状態。

＝１時間から３時間までの間呼吸回数が減少。

一１時間から３時間までの間で穏やかな低温症（−１，
３°Ｃ） 一〇、５時間から３時間までの間で耳及び尾の血管拡張
。

２°）立二上立場立 Ｊ眩旦虹粒二上五７楼 一行動性、反応性、直腸温度の変動、瞳孔径はほぼ対照
グループの動物と似かよっている。

、遷互！ｉ’　４　ｖ；ｌ−吠 一２時間のｌｉｋ瞳（投与後０．５時間で最大値）。

孜与Ｉユ０ん４区 一鎮静状態３時間。

一呼吸回数の減少３時間。

一散瞳３時間（投与後０．５時間最大）。

−１時間にわたり立毛。

−（前足の）血管拡張　２時間。

■　　　経　　；、−〇−−１ このテスト結果により、神経精神薬理学的側面から見て
、ＣＲＬ４１３３６は以下のような特質をもっているこ
とがわかる。

一一方でアポモルヒネやオキソトレモリンによる低温症
の顕著な拮抗作用、また他方でレゼルピンによる低温症
の穏やかな拮抗作用により示された筑ｌじ二提伽果。

２以下のものに代表される延籠四来。

−マウス、ラットにおける鎮静作用。

−自然運動機能の低下。

−マウスの場合、９０秒間急激な低比重、低酸素状態に
おき（６００ｍ　Ｈｇの減圧（即ち約８×１０’　Ｐ、
　）その後、４５秒間真空状態においた後の自動性の低
下。

−マウスの場合、グループ間の攻撃性の低下。

一マウスの場合、（一時的な）低温症。

−大量投与時、特にラントにおいて散瞳、や立毛の形で
あられれる未謂α−アトに一丈Ａ−乙斬改肱果。

大壁投与をおこなった時、ＣＲＬ　４１３３６はｉ）　
　ＴＬ気ショックの致死効果を増幅させ、■）　ラット
やマウスにおいて、アポモルヒネによる雷同症を低下さ
せることが認められた。アポモルヒネによる雷同症の低
減効果はＣＲＬ　４１３３Ｇの作用がボストシナブチツ
ク、アンチ１バミン型であることを暗示している。

Ｇ、　　ＣＲＬ　　４１　　η７　にＪ■−丈４ｊゴ（
土−（実４０剋１−■　見性 雄マウスの場合、腹腔内投与によるＣＲＬ４１３３７の
Ｌ　Ｉ）。は２５６■／ｋｇであり、ＬＤ＆。は約５０
０１１１ｇ／ｋｇのオーダーで、ＬＤＩｏ。は約１００
０■／ｋｇ以下である。

■全・な′−チ　び芯 上記方法を用い、以下の観察結果かえられた。

１”）ヱ立入■展企 投与ｌ主二双曵Ｚ秋 一対照動物と比べ行動性、反応性ともに顕著な差異は認
められない。

ＪυＹ１よ１帆Ｚ籾 一３時間、穏やかな低温症（投与後１時間で−１，６°
Ｃ）。

２°）立１上傅曵丘 １　　ｌ　び４　ｍ：　　胃 一対照動物と比べ行動性、反応性ともりこ顕著な差異は
認められない。

１−−１６　び６４ｋｇ −１１４１１！ ｍ　　？　エＩ　丑゛、　駁 上記テスト結果により、神経精神薬理学的側面から見て
、ＣＲＬ４１３３７は以下のような性質をもっているこ
とがわかる。

一絶望による不動状態の時間の短縮を伴わないで、アポ
モルヒネ、レゼルピン、オキソトレモリンによる低温症
の拮抗作用としてあられれる抗皿立２殖果・ 一以下のものに代表される蔗静文果 −運動機能の低下。

−グループ間の攻撃性の低下。

一低温症。

一次の形であられれる未Ｉ！二１上上１−ＩＪｌｔム力
１゜ 一ラットにおける散瞳。

一しゼルビンによる下垂症の拮抗作用。

さらに大量投与した場合、ＣＲＬ４１３３７は逆説的に
、急激な低比重、低酸素状態におかれたマウスの運動性
の回復の度合をたかめ、囲われた場所になれたマウスの
運動機能を回復させる。さらに、大量投与を行った場合
、ＯＲ＋、旧３３７は電気シジンクによる致死効果を増
幅させる。

約言すれば、上記テスト結果に関し、ＣＲＬ４１３３７
は主として抗抑うつ剤として働くことがわかった。この
神経精神薬理学の一側面からみると、ＣＲＬ４１３３７
はβ−アドレナリン興舎剤に似ている（アポモルヒネ、
レゼルピン、オキソトレモリンによる低温症の拮抗作用
はあるが、絶望による不動状態を測定するテストにおい
ては効果がない）。最後に、ＣＲＬ４１３３７は一方で
抗コリン作用性をもたず、絶望による不動状態に対して
は効果がない点において、インプラミンとは異なり、ま
た他方で自然運動機能に刺激を与えない点において、ノ
ミフェンシンのような抗抑うつ剤とも異なる。

）■　舅ｊ寥１と１ 補足テストはＣＲＬ　４１３２９　　（例６）、ＣＲＬ
４１３７８（例７）、ＣＲＬ　４１３８２　　（例８）
、ＣＲＬ　４１３５２　　（例１６）を用いておこなわ
れた。

これらの物質が本発明による最も価値の高い製品である
。このテストは以下の事柄に関する。

−胃への投与により神経精神薬理学的特質の検討。

一十二指腸及び／あるいは静脈投与により心臓、血管に
関する特質の検討。

一前もってモノアミンオキシダーゼ抑制剤（Ｍへ〇＋）
とともにマウスに与えである５−ヒドロキシトリプトフ
ァンとの相互作用の検討。

１、　への１　による　Ｊ、搬１１１昨複註各試験品を
、アポモルヒネ１６ｍｇ／ｋｇを皮下注射する０、５０
時間前に、雄マウスの胃に２０ｍｆｆ１／ｋｇ投与した
。このテストの目的はアポモルヒネとの相互作用におい
て、胃への投与により抗抑うつ効果があるか否かを検討
することにある。

投与量が０．２５■／ｋｇ　（ＣＲＬ　４１３２９　）
、０．５０ｍｇ／ｋｇ　（ＣＲＬ　４１３７８及びＣＲ
Ｌ　４１３５２　）、２　ｍｇ／ｋｇ　（ＣＲＬ　４１
３８２　）以上になると、各試験品はアポモルヒネによ
る低温症を抑制することが認められた。

アポモルヒネによる低温症に対する拮抗作用は、各試験
品の投与量を増すにつれ増加した。

胃に投へすると、抗抑うつ型の顕著な効果が、各試験品
においてあられれ、この効果は前記製品を腹腔内に投与
した後に認められる効果に慎でいることがわかった。

２、ム区、亀ｉ艮回１工検計 ネンブクールで麻酔をかけた２匹の犬（それぞれｌｏｋ
ｇ、１８ｋｇの体重）からなるグループに試験品を（ｉ
）連続的に、０　、１　ｍ＋４　／　ｋｇ、０．５１１
Ｉｇ／ｋｇ、１＋ｎｇ　／　ｋｇ、２．５　Ｍ／ｋｇ、
５　ｇｎｇ　／　ｉｇ、１０Ｉ＋＋ｇ／ｋｇ、２０ＩＩ
Ｉｇ／ｋｇを十二指腸に投与し、（ｉｉ　）　ａ宜、ｌ
ｏｍｇ／ｋｇを静脈に投与した。１−二指腸への累積投
与用が３９゜１１１１ｇ／ｋｇに達した後の、イソプレ
リーリン１０μｇ／ｋｇ及び／あるいはルピネフリン２
μｇ／ｋｇの効果も評価した。

以下の事項について測定を行った：全動脈血圧、心臓拡
張期の動脈血圧、心拍数、大腿部及び大脳動脈及び伏７
Ｉ静脈の血流、直腸温度、皮膚温度、動脈血液中に溶は
込んでいるガスの圧力（主に０２）。

観察結果は以下の通りである。

ａ）十二指腸に投与されたＣＲＬ　４１３２９　　（例
６）は、麻酔をかけられた犬の動脈血圧を上７７させ、
心拍数を減らし、呼吸のみだれを引き起こし、大腿部及
びを椎動脈の血流を凍らし、さらにｌｌｋ瞳及び大量の
唾液分泌を引き起こし、直腸温度、皮膚温度を上１させ
る。また同Ｉ品はイソプレナリンの心臓拡張期血圧及び
心拍数に対する効果を大幅に変えることはないが、ルビ
ネフリンによる高面圧症は抑える。

ｂ）麻酔をかけられた犬に投与されたＣＲＬ４１３７８
（例７）は十二指腸投与の場合動脈血圧には何ら効果が
なく、静脈投与の場合に：よ低血圧を引き起こす。また
、同薬品は大腿部及びを椎動脈の血流を増し、直Ｈａ？
Ｍ度を上昇させるが、皮膚温度の顕著な変化はみられな
い、またイソプレナリンの心拍数に与える影響を減らし
、ルピネフリンによる高血圧症を抑える。

Ｃ〕麻酔をかけた犬に、十二指腸投与されたＣＩ？１、
４１３８２　　（例日）は高血圧を引き起こすが、心拍
数にはほとんど影響を与えない。また大腿部及びを椎動
脈の血流を減らし、皮膚ｌ、μ度を下げるが、直腸温度
は上昇させる。静脈投与した場合は、高血圧を引き起こ
し、心拍数を残らし、大腿部及びをｍ動脈の血流量を減
らす。また、同支品はインプレナリンの影響の程度を変
えず、ルピネフリンによる高血圧を増幅させる。前記テ
ストによると、ＣＩ？Ｌ４１３８２はα−アドレナリン
刺激効果を有するようである。

３．５−ヒドロキシトリプトファンとの　互・用このテ
ストの目的はＭＡＯ＋　（この場合はニアラミデ）と共
同で５−ヒト［Ｊキントリプトファンによって引き起こ
されるふるえに関し、本発明の各薬品の作用を調べるこ
とにある。

蒸留水に溶かし込んだ各試験品を雄マウスの腹腔内に２
０ｄ／ｋｇ投与した。１０匹のマウスからなるグループ
に、ニアラミド（２０ｍｇ／ｋｇ、胃に投与）をＴ−１
８時間に、各試験品をＴ−０，５時間に、それから（＋
　）　　５　　ＨＴ　Ｐ　（２０ｍｇ／ｋｇ、　Ｂ腔内
投与）をＴ時間にあたえた。、（±）−５−ＨＴＰ注射
直後、マウスを別々に透明なプラスチックの箱に入れた
。全体のふるえ、部分的なふるえ、頭部のけいれんの有
無を２時間にわたり記録した。

（ｉ）　ＣＲＬ　４１３７８は投与量が１　ｍｇ／　ｋ
ｇ以上になると、部分的なふるえを増幅させ、頭部のけ
いれんを少し増幅させた。この傾向は、投与量が１６■
／ｋｇ以上になるとさらに激しくなった。

（ｉｉ）　ＣＲＬ　４１３２９は投与量が２ｍｇ／ｋｇ
以上になると、部分的なふるえと頭部のけいれんを著し
く増幅させた。この傾向は投与量が８〜３２■／ｋＨ，
ｆの範囲で最も強くあられれた。

（ｉｉｉ　）　ＣＲＬ　４１３８２は部分的なふるえの
程度を少し高めたが、頭部のけいれん状態にはほとんど
変化を及ぼさなかった。

上記テストにより、ＭＡＯ＋が存在する場合に、５−　
ＨＴ　Ｐの影響を増幅させる上記試験品は神経精神薬理
学的側面からみて、三環系抗うっ剤（デジブラミンの如
き）、アンフェタミン（アンフェタミンそれ自体のよう
な）、セロトニンリリーシングエージェント（フェンフ
ルラミンの如き）とは異なることがわかる。本島は一方
で５−ＨＴＰに対して異った影ｔを及ぼすインプレナリ
ン（ふるえ及び頭部のけいれんを著しく増大させる）、
フェノチロール（ふるえを著しく増大させ、頭部けいれ
んを少し増大させる）、リトドリンのようなβ−アドレ
ナリン興奮剤によく伯でおり、またサルブタモール（ふ
るえを少し増大させるが、頭部のけいれんには変化を及
ぼさない）やテルブタリン、オシプレナリン（ふるえあ
るいは痙！Ｐにはなんら変化を及ぼさない）にある程度
は似ている。

上記テストの結果についてさらに詳しく述べると、ＣＲ
Ｌ４１３２９及びＣＲＬ　４１３５２はイソプレナリン
の効果に似た効果を有しており、ＣＲＬ４１３７８はフ
ェッチ＋７−ルにより似ている。また、ｆ？ＲＬ　４１
３８２はリトトリンあるいはサルブタモールにより一層
にている。

さらに、本発明による化合物、特にＣＲＬ４１３２９　
、ＣＲＬ　４１３７Ｂ　、ＣＲＬ　４１３８２　、ＣＲ
Ｉ。

４１３５２は妊娠したうさぎが奇形の子供を産む有害１
乍用をもたない。

臨床実験によって、うつ病あるいはうつ状態の治療に用
いる場合、１日当りの成人に対する経口段ｔ）吋は、本
発明による式１．．ｒ、に示される薬品の場合には一般
に３から１２０■の間の蟹が良いということがわかった
。

特に１日当り（ｉ）　ＣＲＬ　４１３７８あるいはＣＲ
＋−４１３８２を各２５〜３５■含む錠剤またはゼラチ
ンカプセルを２ないし３錠（ｉｉ　）　ＣＲＬ　４１３
２９を各３０ｍｇ含む錠剤またはゼラチンカプセルを２
ないし３錠（ｉｉｉ　）　ＣＲＬ　４１３５２を各１．
５〜３ｍｇ含む錠剤２錠を経口投与すると、人間の治療
の場合成人に優れた結果が１１られた。無力症、鈍化、
あるいは精神的、知的及び運動の抑制となってあられれ
るうつ的徴候をもつ通院患者の場合にＣＲＬ４１３５２
が特に有効であることが証明された。

し１巳床実験で鎮静剤としての効果があることがわかっ
た式１ｃ・で示される薬品に関しては、過度の興雷状態
あるいは神経過敏症の成人に対し一日あたり３００〜２
００Ｏｆｆ１ｇ経口投与するのが望ましい。

持許庁長官黒田明雄段 １、　　ｌｌＣｆ１−の表示 昭和６１年ｆ１１許願第２９７４４５シ；２、発明の名
称 ５−フェニル−１，４，５，６−チトラヒドロビリミジ
ン誘導体３、補正をすると

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ｉ）次の構造式の５−フェニルヒドロピリミジ
   ン ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （Ｘ＿１、Ｘ＿２はそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは
   ＣＦ＿３であり、同一のものでも異なるものでもよく、
   Ａは下記構造式のポリヒドロピリミジニル基であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ｏｒ▲数式、化学式、表等があります▼ ＹはＨあるいはＯＨであり、Ｒ＿ａはＣ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル基またはＣ＿２−Ｃ＿５アルカメール基であり、
   Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｙのうちの少くとも一つがＨでない時
   、Ｒ＿ａは水素原子であってもよく、 Ｒ＿ｂはＣ＿１−Ｃ＿３アルキル基で表わし、Ｒ＾１＿
   ｃ、Ｒ＾２＿ｃは水素原子あるいはＣ＿１−Ｃ＿３アル
   キル基を表わし、同じものでも異なるものであってもよ
   い） （ｉｉ）それらの付加塩、 以上の（ｉ）と（ｉｉ）のうちから選んだ５−フェニル
   −１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン誘導体。
2. （２）（ｉ）下記構造式の置換５−フェニル−１，４，
   ５，６−テトラ−ヒドロピリミジン ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿ａ） （ここでＸ＿１、Ｘ＿２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣ
   Ｆ＿３を表わし、同一であっても異るものでもよく、Ｙ
   はＨあるいはＯＨ、 Ｒ＿ａはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基またはＣ＿２−Ｃ＿
   ５アルカノール基で、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｙのうちの少く
   とも一つがＨでない時は、Ｒ＿ａは水素原子であっても
   よい）（ｉｉ）それらの付加塩、 （ｉ）と（ｉｉ）から成る群から選んだ特許請求の範囲
   第１項記載の誘導体。
3. （３）（ｉ）下記の構造式の２−アルキル−５−フェニ
   ル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ＿ｂ） （ここでＸ＿１、Ｘ＿２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣ
   Ｆ＿３で、同一または異るものであり、 ＹはＨあるいはＯＨ、 Ｒ＿ｂはＣ＿１−Ｃ＿３アルキル基） （ｉｉ）それらの付加塩、 （ｉ）と（ｉｉ）から成る群から選んだ特許請求の範囲
   第１項記載の誘導体。
4. （４）（ｉ）下記の構造式の５−フェニル−１，２，３
   ，４，５，６−ヘキサヒドロピリミジン ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿ｃ） （ここでＸ＿１、Ｘ＿２は、たがいに同一でも異るもの
   でもよく、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒあるいはＣＦ＿３であり
   、 ＹはＨあるいはＯＨであり、 Ｒ＾１＿ｃ、Ｒ＾２＿ｃはＨあるいはＣ＿１−Ｃ＿３ア
   ルキル基で、同一あるいは異るものでもよい） （ｉｉ）それらの付加塩、 （ｉ）と（ｉｉ）から成るグループから選ばれた特許請
   求の範囲第１項記載の誘導体。
5. （５）（ａ）下記の構造式の置換５−フェニル−１，４
   ，５，６−テトラヒドロピリミジン ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿ａ′） （ここでＸ＿１、Ｘ＿２は、同一または異るもので、Ｈ
   、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒあるいはＣＦ＿３を表わし、ＹはＨあ
   るいはＯＨであり、 Ｒ′＿ａはＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルあるいはＣ＿２
   −Ｃ＿５アルカノールであり、もし同時に（ｉ）Ｙ＝Ｈ
   、（ｉｉ）Ｘ＿２＝Ｈ、（ｉｉｉ）Ｘ＿１＝Ｈあるいは
   ４−ＣｌであればＲ′＿ａはＨでない） （ｂ）下記の構造式の２−アルキル−５−フェニル−１
   ，４，５，６−テトラヒドロピリミジン▲数式、化学式
   、表等があります▼（ I ＿ｂ） （ここでＸ＿１、Ｘ＿２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒあるいは
   ＣＦ＿３を表わし、同一のものでも異るものでもよい、 ＹはＨあるいはＯＨであり、 Ｒ＿ｂはＣ＿１−Ｃ＿３アルキル基） （ｃ）下記の構造式の５−フェニル−１，２，３，４，
   ５，６−ヘキサヒドロピリミジン ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿ｃ） （ここでＸ＿１、Ｘ＿２は、同じものあるいは異なるも
   ので、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒあるいはＣＦ＿３であり、Ｙ
   はＨあるいはＯＨであり、 Ｒ＾１＿ｃ、Ｒ＾２＿ｃは、同じものあるいは異るもの
   で、ＨあるいはＣ＿１−Ｃ＿３アルキル基） （ｄ）それらの付加塩、 （ａ）〜（ｄ）から成るグループから選ばれた特許請求
   の範囲第１項記載の誘導体。
6. （６）５−（２−フルオロフェニル）−１，４，５，６
   −テトラヒドロピリミジンである特許請求の範囲第５項
   記載の誘導体、およびその付加塩。
7. （７）１−アセチル−５−フェニル−１，４，５，６−
   テトラヒドロピリミジンである特許請求の範囲第５項記
   載の誘導体、およびその付加塩。
8. （８）５−ヒドロキシ−５−フェニル−１，４，５，６
   −テトラヒドロピリミジンである特許請求の範囲第５項
   記載の誘導体、およびその付加塩。
9. （９）２−メチル−５−フェニル−１，４，５，６−テ
   トラヒドロピリミジンである特許請求の範囲第５項記載
   の誘導体、およびその付加塩。
10. （１０）２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−５−フェ
    ニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリミジ
    ン、およびその付加塩。
11. （１１）特許請求の範囲第１項記載の構造式 I の少く
    とも１つの誘導体の薬学的に有効量、あるいはその無毒
    性付加塩から成り、生理的に許容し得る賦形剤を加えて
    成る治療用組成物。
12. （１２）（ｉ）特許請求の範囲第２項記載の構造式 I
    ＿ａの誘導体、（ｉｉ）特許請求の範囲第３項記載の構
    造式 I ＿ａの誘導体、（ｉｉｉ）それらの無毒性付加
    塩、以上から成るグループから選んだ少くとも１つの物
    質の薬学的に有効量を、そのような治療を必要としてい
    る人に投与することから成るうつ病およびうつ状態の治
    療方法。
13. （１３）（ａ）下記構造式の２−フェニルプロパン−１
    ，３−ジアミンを、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここでＹ、Ｘ＿１、Ｘ＿２は上に示した通り）以下の
    ものから成るグループから選ばれた試薬と反応させ、 （ｉ）下記構造式のアルキルホルメート Ｈ−ＣＯＯ−ＡｌＫ（III＿ａ） 〔ここでＡｌＫはＣ＿１−Ｃ＿３低アルキル基（好まし
    くはＣＨ＿２ＣＨ＿３）を表す〕環化により下記構造式
    の化合物とする。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿ａ） （ここでＹ、Ｘ＿１、Ｘ＿２は上に示した通りで、Ｒ＿
    ａはＨ）（ｉｉ）下記構造式のアルキルアミジン ▲数式、化学式、表等があります▼（III＿ｂ） （ここでＲ＿ｂは上に示した通り）環化により下記構造
    式の化合物とする。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿ｂ） （ここでＸ＿１、Ｘ＿２、Ｙ、Ｒ＿ｂは上に示した通り
    ）（ｉｉｉ）下記構造式のアルデヒドおよびケトンＲ＾
    １＿ｃＲ＾２＿ｃＣＯ（III＿ｃ） （ここでＲ＾１＿ｃ、Ｒ＾２＿ｃは上に示した通り）環
    化により下記構造式の化合物とする。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿ｃ） （ここでＸ＿１、Ｘ＿２、Ｙ、Ｒ＾１＿ｃ、Ｒ＾２＿ｃ
    は上に示した通り）（ｂ）必要ならば構造式 I ＿ａの
    前記誘導体（Ｒ＿ａはＨ）を、アルキル化試薬とアシル
    化試薬から成るグループから選んだ試薬と反応させ、構
    造式 I ＿ａの化合物（Ｒ＿ａはＣ＿１−Ｃ＿４アルキ
    ル基あるいはそれぞれＣ＿２−Ｃ＿５アルカノール基）
    とする。 以上の工程から成る特許請求の範囲第１項記載の構造式
    I の誘導体の製造方法。