JPS62161734A - 即時型過敏症疾病の治療に有用な環状および架橋環状ソマトスタチン類似物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息、アトピー
性皮膚炎、即時型接触皮膚炎、じんま疹などのような即
時型過敏症反応により表現される疾病の治療にたいする
環状および架橋環状ソマトスタチン類縁体の使用に関す
る。

環状および架橋環状ソマトスフチン類縁体は既知化合物
であり、米国特許第４，３１０．５１８号および第４，
２３５．８８６号、ヨーロッパ出願第８３．１１１，７
４７．８号、ベルキー特許第９００．０８９号中に記載
されている。これら米国特許、ヨーロッパ特許出願、お
よびベルキー特許中において、これら化合物は、グルカ
ゴン、インスリンおよび生長ホルモンの遊離。

を阻害し、胃分泌を減少させることが記載されている。

例えば、アレルギー性鼻炎、喘息、アトピー性皮膚炎、
即時型接触皮膚炎、じんま疹などのような即時型過敏症
反応により表現される疾病が、米国特許第４．３１０，
５１８号および第４，２３５．８８６号、ヨーロッパ特
許出願第８３．１１１，７４７．８号およびベルキー特
許第９００．０８９号中に開示され記載されているよう
な化合物の応用により治療されることが現在知られてい
る。

それ故、本発明は米国特許第４．３１０．５１８号およ
び第４．２３５．８８６号、ヨーロッパ特許出願第８３
、１１１，７４７．８号、およびベルギー特許第９００
　、０８９号中に開示され記載されているような環状お
よび架橋環状ソマトスタチン類似体の即時型過敏症反応
により表現される疾病の治療にたいする応用に向けられ
ている。米国特許第４．３１０．５１８号および第４．
２３５．８８６号、ヨーロッパ特許出願第８３、１１１
，７４７．８号およびベルキー特許第９００．０８９号
中に開示され記載されている、これら環状および架橋環
状ソマトスタチン類縁体およびそれらの調製法がここに
参考として取入れである。

このように、本発明に従って、即時型過敏症反応により
表現される疾病の治療に使用される環状および架橋環状
ソマトスフチン類縁体化合物は一般式： ％式％ を有するものであり、ここに、構造式■、ＩＩおよびＩ
ＩＩの各化合物中で： Ｗは、Ｓまたは（ＣＨ２）ｍでｎが０．１、マｆ、：ハ
Ｒ□２　； ＸおよびＺはＳまたはＣＨ，で少なくともＸまたはＺの
一方がｓ；１ は、Ｓまたは（ＣＨｇ）−でｍが０．１またば２、イオ
ウは鎖のどの位置でもよい； １およびＲ２は、独立に低級アルキル、ベンジル、置換
基が１つまたは２つの低級アルキル、ハロゲン、水酸、
アミノ、ニトロまたは低級アルコキシでよい置換ベンジ
ル；そして５−または６−員複素環で置換された低級ア
ルキルである： 、は、３−インドリルメチルまたは置換基が低級アルキ
ル１、低級アルコキシ、またはハロゲンでよい置換３−
インドリルメチル； 、は、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ベンジ
ル、カルボキシ低級アルキル、アミノ低級アルキルまた
は置換基が低級アルキル、低級アルコキシ、水酸、ハロ
ゲン、アミノまたはニトロでよい置換ベンジル；そして
１ 、は低級アルキル、ベンジルまたは置換基が低級アルキ
ル、低級アルコキシ、水酸、ハロゲンアミノまたはニト
ロである置換ベンジルである。

１造式Ｉ、■および■化合物中では“低級アルキル”の
術語は、１−５炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のど
ちらかのアルキル基を表す。そのようなアルキル基の例
はメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル
、第二級−ブチル、ペンチル等である。

術語“低級アルコキシ”は直鎖または分枝鎖の１−５炭
素原子のアルコキシ基を表す。そのようなアルコキシ基
の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、第３級−ブトキシ、ペントキシ等である
。

術語“ハロゲン”または“ハロ”はフッ素、塩素、臭素
およびヨウ素を表す。

術語“５−または６−員複素環”は酸素、窒素およびイ
オウから選択されたｌ−または２−へテロ原子を伴なう
５−および６−員複素環を表す。

そのような複素環の典型例はイミダゾール、フラン、チ
アゾール、ピラゾール、とリジン等である。

構造式■、■および■化合物中にはいくつかの不斉中心
があり、該化合物にだいし、光学異性体の存在に導く。

これら環状へキサペプチドを形成する種々のアミノ酸の
不斉中心の各々について、ＤおよびＬ配位の両方が含ま
れるよう意図されている。

以下は、上記構造式■、■および■化合物から各々形成
されるソマトスタチンの代表的な環状へキサペプチド類
縁体である： ａ ｆａ ａ 好ましい構造式■化合物は： ｌ）　シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）２）　シクロ−（Ｎ−Ｍ
ｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐ
ｈｅ）３）　シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌ
−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）４）　シクロ−（
Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈ
ｒ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ）５）　シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａ
ｌａ−Ｐｈｅ−ロー５−Ｆ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−
Ｐｈｅ）６）　シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−
Ｌ−５−Ｆ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）７）　
シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ
ｙｓ−Ｓｅｔ−Ｐｈｅ）８）　シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａ
ｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ）
９）　シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｒｐ）１０）　　シクロ−（Ｎ
−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ
−Ｐｈｅ）１１）　　シクロ−（Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｎ−
Ｍｅ−Ｐｈｅ−１１ｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）である
。

好ましい構造式■化合物は： １２）　　シクロ−（Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ
ｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）１３）　　シフＯ−（Ｐｒｏ−
Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）１４）
　　シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−
Ｔｈｒ−ｒ’ｈｅ）１５）　　シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ）
１６）　　シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−５−Ｆ−Ｔ
ｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）１７）　　シクロ−（
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌ−５−Ｆ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ
−Ｐｈｅ）１８）　　シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−５ｅｒ−Ｐｈｅ）である。

好ましい構造式■化合物は： である。

当該出願において、アミノ酸化合物についていくつかの
略称が用いられており、これら略称の意味は以下のよう
である： 鵬ユ１　　　　７　Ｑ　ｊυ１− Ｌｙｓ　　　　　Ｌ−リジン Ｐｈｅ　　　　　Ｌ−フェニルアラニンＴｒｐ　　　　
　Ｌ−トリプトファン Ｄ−Ｔｒｐ　　　　Ｄ　−）リブトファンＴｈｒ　　　
　　Ｌ−スレオニン Ａｈａ　　　　　７−アミノへブタン酸Ｔｙｒ　　　　
　Ｌ−チロシン Ｖａｌ　　　　Ｌ−バリン Ａｂｕ　　　　　Ｌ−α−アミノ＃１酸Ｓｅｒ　　　　
　Ｌ−セリン Ａｓｎ　　　　　Ｌ−アスパラギン Ｐｒｏ　　　　　Ｌ−プロリン Ａｓｕ　　　　　Ｄ−またはＬ−アミノスペリン酸Ｃｙ
ｓ　　　’　　Ｌ−システィン 即時型過敏症反応により表現された疾病の構造式■、■
、■および■化合物による治療は、構造式■、■、■ま
たは■化合物またはその混合物を活性成分として含む適
当な薬剤組成物の形で構造式■、■、■、および■化合
物を供することによりなされる。

このように活性成分を含む適当な薬剤組成物は、クリー
ム、軟膏、ゼリー、溶液、懸濁液、鼻または吸入スプレ
ーまたは滴（ｄｏｒｏｐｓ）　、点眼液、与圧または非
与圧分散粉末等体裁であり得、マウス、ラット、ウマ、
イヌ、ネコ、ウシ、等およびヒトのような温血動物に有
効に治療するために利用され得る。そのような薬剤組成
物は、活性成分の有効投与量に加え、医薬品上受容し得
る担体、助剤および賦形剤を典型的に含んでいる。

例えば、水性懸濁液は、活性成分を水性懸濁液の製造に
適する賦形剤との混合物中に含むものとして利用され得
る。そのような賦形剤は懸濁剤、例えばナトリウム・カ
ルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム
、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムおよびアカシ
アガムであり；分散または湿潤剤は天然産燐脂質、例え
ば、レシチン、またはアルキレン・オキシドと脂肪酸の
縮合産物、例えばポリオキシエチレン・ステアレート、
または、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮
合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、
またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート
のようなエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール
から由来する部分エステルとの縮合産物、または、エチ
レンオ。

キシドと脂肪酸および撒水へキシトールから由来する部
分エステルとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエートであり得る。

該水性懸濁液はまた、１つまたはそれ以上の保存料、例
えば、エチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベ
ンゾエート、１つまたはそれ以上の着色料、１つまたは
それ以上の着香料、そして蔗糖またはサッカリンのよう
な１つまたはそれ以上の甘味料を含んでもよい。

油状懸濁液もまた活性成分を植物油、例えば落花生油、
オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油、または液体パラ
フィンのような鉱物油中に懸濁することによりつ（るこ
とができる。核油状懸濁液は、例えばみつろう、固型パ
ラフィンまたはセチルアルコールのような濃稠化剤（ｔ
ｈｉｃｋｎｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）を含んでもよい。味の
よい口腔製剤を与えるように上述の甘味料、および着香
料が加えられる。これら組成物はアスコルビン酸のよう
な抗酸化剤の添加により保持される。

水の添加により水性懸濁液を調製するのに適当な与圧ま
たは非与圧分散粉末または顆粒は、分散または湿潤剤、
懸濁剤との混合物として活性成分を与え、１つまたはそ
れ以上の保存料が使用される。適当な分散または湿潤剤
および懸濁剤は上に既述のものにより例示される。付加
的な賦形剤、例えば甘味料、着香料、着色料もまた含ま
れる。

本発明の薬剤組成物はまた、水中油乳剤の形でもあり得
る。油層は例えばオリーブ油または、落花生油のような
植物油或は、例えば液体パラフィンのような鉱物油また
はこれらの混合物でよい。

適当な乳化剤は、例えばアカシアゴムまたはトラガント
ゴムのような天然産ゴム、例えば大豆、レシチンのよう
な天然産燐脂質、そして、例えばツル１タンモノオレエ
ートのような脂肪酸および無水へキシトールから得られ
たエステルまたは部分エステル、例えばポリオシジエチ
レン、ソルビタンモノオレエートのような当該部分エス
テルとエチレンオキシドとの縮合産物でよい。その乳剤
は甘味および着香料もまた含んでよい。

薬剤組成物は油性懸濁液の形でもあり得る。この懸濁液
は、上述の適当な分散または湿潤剤および懸濁剤を用い
て既知の方法に従ってつくることができる。

局所的利用には、抗炎症剤を含むクリーム、軟膏、ゼリ
ー、溶液または懸濁液などが用いられる。

本組成物中に用いられる活性成分、すなわち構造式Ｔ、
■、■、または■化合物またはその混合物の量は、例え
ば、治療される状態および哺乳動物の大きさと種類によ
って変わるであろう。一般的に云うと、該活性成分は即
時性過敏症疾病の治療において知られる如何なる量にお
いても、また多数連日投与にたいしては通常量の５分の
１から３分の１の低投与量でも同様に用いられる。

ヒトについては、本発明の単位投与組成物に用いられる
活性成分の典型的な有効量は組成物での重量で約０．０
０１％から約２．０％であり、好ましくは、組成物での
重量で約０．１％から約０．５％である。しかしながら
、もし望まれたり、処方されたりした場合はより大量が
用いられる。

実立医 即時性過敏症反応により表現される疾病の治療における
本発明の化合物の利用を示すために、本発明の化合物の
代表として１つの化合物が選択されラットにおいて試験
された。用いられた化合物は構造式■化合物の化合物８
）で構造式ニジクロ＝（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ）（以下の記載にお
いて“式、ｌ−８）”として同定されている。） を有する。

一庄一 エアロゾル化した抗原で刺激（チャレンジ）された感作
近交“喘息ラット”は、部分的にセロトニンにより仲介
される連続的な呼吸困難症候により応答する。セロトニ
ン成分は、抗原投与（チャレンジ）前に静脈内投与され
た３μｇ　／　ｋｇのメチセルギド（ｍｅｔｈｙｓｅｒ
ｇｉｄｅ）の前処理により完全に遮断され得る。これら
ラットは、通常のラットと・多（の気管支緊縮剤にたい
する非特異的な気管支過剰反応性を有する点で異なる〔
プルネットはか・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｂ
ｒｕｎｅｔ　　ｅｔａｌ、、　Ｊ、Ｉｍｍｕｎ、＋）　
、第１３１巻、４３４−４３８頁（１９８３年））。

喘息の臨床的な処置に用いられている薬剤による前処理
によって、連続的な呼吸困難の継続が減少すること、そ
して、高投与量では、その反応を消失させることが知ら
れている〔ピエチュタはか、イムノロジー（Ｐｉｅｃｈ
ｕｔａ　　ｅｔ　　ａｌ、＋　Ｉｍｍｕｎ、　）　ｓ第
３８巻、３８５−３９２頁（１９７９年））。

１−一決 （１）勤皇−ラットは、地方研究室で、そして後には地
方農場で開発され維持されていた喘息性ラットの近交系
から得られた。雄および雌う・ノドは、１０−１２週令
の間で用いられた」その重量は２２０−２４０グラム（
雌）および３５０−４００グラム（雄）の範囲であった
。ラットは種々の処置群の間で、性および同腹子で釣合
せた。

（２）　　せニレ卵アルブミン（ＥＡ）　、等級■、結
晶化した凍結乾燥したもの（シグマケミカルコ。

（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）セントルイ
ス）、水酸化アルミニウム（リヘイズケミカルカンパニ
ー（Ｒｅｈｅｉｓ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＣｏｍｐＩＬｎ
ｙ　）　、シカゴ）、およびメチセルギドビマレエート
（サンドズレテド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｔｄ、　）　、バ
ーイル。スイス）。

（３１ｘ：刺激および以後の呼吸の記録は内寸法１０Ｘ
６Ｘ４インチの透明なプラスチック製箱の中で行なわれ
た。箱の上部は取り外せるようになっていた；使用の際
は、それは４つのクランプにより強固に保持され、密閉
は、軟ゴム製パフキングにより維持された。箱の各端の
中央を通ってデビルビス（Ｄｅｖｉｌｂｉｓｓ　）噴霧
器（Ｎ１４０）が、密閉シールを経て挿入され、そして
、箱の各端には、出口もつけられた。フライシ（Ｆｌｅ
ｉｓｃｈ　）　Ｎ１１００００呼吸回転速度記録計（ｐ
ｎｅｕｍｏｔａｃｈｏｇｒａｐｈ）が、箱の１端に挿入
され、グラス体積圧力伝達装置（Ｇｒａｓｓ　ｖｏｌｕ
ｍｅｔｒｉｃ　ｐｒｅｓｓａｒｅ　ｔｒａｎｅｄｕｃｅ
ｒ）（ＰＴ５−Ａ）と組合わされ、それは次いで適音な
連結器を通してベックマンＲ型ダイフグラフ（Ｂｅｃｋ
ｍａｎ　Ｔｙｐｅ　ＲＤｙｎｏｇｒａｐｈ）に連結され
た。Ｉη原をエアロゾル化している間、出口は開かれ、
１吸回転速度記録計は、箱から分離された。呼吸戸ター
ンを記録している間、出口は閉じられ、呼啄回転速度記
録計と箱とが連結された。刺激には、２ＩＩ１１の３％
抗原生理食塩水溶液が各噴霧器中に入れられ、エアロゾ
ルは１０ｐｓｉおよび８リットル／分の流速で作動され
ている小型ボッター浮き子ポンプ（Ｐｏｔｔｅｒ　ｄｉ
ａｐｈｒａｇｍ　ｐｕｍｐ　）からの空部により生成さ
れた。

（４）　　処１：ラットは生理食塩水中１■の卵アルブ
ミン（ＥＡ）および２００■水酸化アルミニウムを含む
１　ｍｌの懸濁液を注射（皮下）することにより感作さ
れた。ラットは感作後１３日目に井いられた。ラットは
生理食塩水中３％ＥＡのエアロゾルに正確に１分間曝さ
れ、次いでその呼吸の］　　様子がもう３０分間記録さ
れた。連続的な呼吸困難の期間は呼吸記録から測定され
た。

式、■−８）は、抗原刺激（チャレンジ）の１時間前に
５％マンニトール内溶液として皮下投与された。メチセ
ルギドビマレエートは、生理食塩・　　水中に溶解され
、刺激（チャレンジ）の５分前に３μｇ／ｋｇの投与量
で静脈内に与えられた。皮下：　　処置に用いられた投
与容量は２ａ＋／／ｋｇであり、静脈内処置では１ｎｉ
ｊ？／ｋｇであった。ラット対照群（ｎ＝６）は、薬剤
媒体（５％マンニトール）を皮下に処置された。

各種薬剤処置の感受性は、媒体処置対照群との比較にお
ける呼吸困難な期間の減少という表現で決定された。グ
ループ間の比較は、スツデント（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　
）のｔ−検定を用いてなされた。

猪−一且 ６匹の感作近交ラットの群は１■／ｋｇの式、■−８）
単独あるいはメチセルギドとの併用で皮下処置された。

以下の第１表に示される結果は、式、■−８）がメチセ
ルギドとの存在下で抗原誘導性の呼吸困難の期間を有意
に阻害（５７％　ｐ〈０．０１）すると評価されること
を明らかにした。

しかしながら、該応答のセロトニン成分の活性を遮断す
るためのメチセルギドのない場合は、式、１−８）は、
これらラットにおいて活性を示さなかった。

玉−上−１ 近文ラットにおける抗原−誘導呼吸困難にたいする式、
ｌ−８）の効果 対照群−媒体皮下１時間　　　　　　１３．４±４．３
（＋メチセルギド）“ 対照群−媒体皮下１時間　　　　　　１８．１±２．８
（−メチセルギド） ＊メチセルギド（３μｇ／ｋｇ）は抗原刺激（チャレン
ジ）５分前に静脈内投与された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式 I 、IIおよびIIIの各化合物中で：ＷがＳま
   たは（ＣＨ＿２）＿ｎでｎが０、１、または２； ＸおよびＺはＳまたはＣＨ＿２で少なくともＸまたはＺ
   の一方がＳ； ＹがＳまたは（ＣＨ＿２）＿ｍでｍが０、１または２、
   イオウは鎖のどの位置でもよい； Ｒ＿１およびＲ＿２が独立に低級アルキル、ベンジル、
   置換基が１つまたは２つの低級アルキル、ハロゲン、水
   酸、アミノ、ニトロまたは低級アルコキシでよい置換ベ
   ンジル；そして５−または６−員複素環で置換された低
   級アルキルである； Ｒ＿３が３−インドリルメチルまたは置換基が低級アル
   キル、低級アルコキシ、またはハロゲンでよい置換３−
   インドリルメチル； Ｒ＿４が低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ベン
   ジル、カルボキシ低級アルキル、アミノ低級アルキルま
   たは置換基が低級アルキル、低級アルコキシ、水酸、ハ
   ロゲン、アミノまたはニトロでよい置換ベンジル；そし
   て、 Ｒ＿５が低級アルキル、ベンジルまたは置換基が低級ア
   ルキル、低級アルコキシ、水酸、ハロゲン、アミノ、ま
   たはニトロである置換ベンジル である構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ II ▲数式、化学式、表等があります▼ III −（Ｂ）Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙ
   ｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−オールIV の調剤上有効な量を投与することからなる、即時型過敏
   反応により示される疾病の治療方法。 ２、当該構造式 I 化合物が： シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ
   ｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ
   −Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シ
   クロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌｙ
   ｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−
   Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ
   ｅ）；シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−５−
   Ｆ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ−（Ｎ
   −Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌ−５−Ｆ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ
   −Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐ
   ｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ）；シクロ
   −（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−
   Ｖａｌ−Ｐｈｃ）：シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙ
   ｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｒｐ）；シクロ−
   （Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖ
   ａｌ−Ｐｈｅ）；及びシクロ−（Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｎ−
   Ｍｅ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）の群の１
   員である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、当該構造式II化合物が： シクロ−（Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈ
   ｒ−Ｐｈｅ）；シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ
   −Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈ
   ｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ−
   （Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ｐ−
   Ｃｌ−Ｐｈｅ）；シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−５−
   Ｆ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ−（Ｐ
   ｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌ−５−Ｆ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−
   Ｐｈｅ）；及びシクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ
   −Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ）の群の１員である特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ４、当該構造式III化合物が： ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；及び ▲数式、化学式、表等があります▼の群 の１員である特許請求の範囲第１項記載の方法。