JPS6213954B2

JPS6213954B2 -

Info

Publication number: JPS6213954B2
Application number: JP10107579A
Authority: JP
Inventors: Zenichi Yoshida
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1979-08-08
Filing date: 1979-08-08
Publication date: 1987-03-30
Also published as: JPS5625168A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はベンゾジアゼピン誘導体に関するもの
である。

ベンゾジアゼピン骨格を有する化合物、例えば
クロザピン等は、精神分裂病の治療薬等の対神経
薬として有用であることが知られており、従来ｏ
−フエレンジアミンと１・３−ジケトンの反応等
の方法で製造されている。

本発明者は、新規なベンゾジアゼピン誘導体を
製造すべく鋭意研究し、本発明に到達した。

すなわち、本発明の要旨は、一般式（）（式中、R¹は低級アルキル基、Ｘは水素原子また
はベンゼン環の非プロトン性置換基を、ｎは１ま
たは２を表わす。）で示される１・５−ベンゾジアゼピン誘導体に存
する。

以下本発明を詳細に説明する。

本発明に係わるベンゾジアゼピン誘導体の一般
式（）において、R¹は、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−
ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル等の低級アル
キル基である。

また、Ｘは水素原子または非プロトン性の置換
基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso
−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブ
チル、ｔ−ブチル等の低級アルキル基；フエニル
等のアリール基；塩素原子、臭素原子等のハロゲ
ン原子；ニトロ基；シアノ基等の置換基である。

Ｘは非プロトン性であることが必要である。Ｘ
がカルボキシル基や水酸基の様なプロトン性の置
換基であるものについては、後述する様な製法で
は、トリチオシクロプロペニウム塩と反応してし
まう。そこで、Ｘの求核性が、トリチオシクロプ
ロペニウメム塩と反応しない程度に弱いことが必
要である。

ｎは１または２である。

このようなベンゾジアゼピン誘導体としては、
例えば1H−２・３−ジ−エチルチオ−１・５−
ベンゾジアゼピン、1H−２・３−ジ−ｎ−プロ
ピルチオ−１・５−ベンゾジアゼピン、1H−
２・３−ジ−iso−プロピルチオ−１・５−ベン
ゾジアゼピン、1H−２・３−ジ−ｔ−ブチルチ
オ−１・５−ベンゾジアゼピン、1H−２・３−
ジ−ｔ−ブチルチオ−７−メチル−１・５−ベン
ゾジアゼピン、1H−２・３−ジ−ｔ−ブチルチ
オ−７・８−ジメチル−１・５−ベンゾジアゼピ
ン、1H−２・３−ジ−ｔ−ブチルチオ−７−ク
ロロ−１・５−ベンゾジアゼピン、1H−２・３
−ジ−ｔ−ブチルチオ−８−ニトロベンゾ−１・
５−ジアゼピン、1H−２・３−ジ−ｔ−ブチル
チオ−７−フエニル−１・５−ベンゾジアゼピ
ン、1H−２・３−ジ−ｔ−ブチルチオ−７−シ
アノ−１・５−ベンゾジアゼピン等が挙げられ
る。

一般式（）で示される１・５−ベンゾジアゼ
ピン誘導体は、例えば一般式（）（式中、R¹は一般式におけると同義とし、Ｚ
は陰イオンを表わす。）で示されるトリチオシクロプロペニウム塩と、一
般式（）（式中、Ｘおよびｎは一般式におけると同義と
する。）で示されるｏ−フエニレンジアミン類を反応させ
ることにより製造できる。

一般式（）において、Ｚは任意の陰イオン
である。

例えばハロゲンイオン、過塩素酸イオン、フル
オロホウ酸イオン、六フツ化アンチモンイオン、
六塩化アンチモンイオン、塩化アルミニウムイオ
ン等である。

このようなシクロプロペニウム塩としては、例
えばトリス−（エチルチオ）シクロプロペニウム
パークロレート、トリス−（ｎ−プロピルチオ）
シクロプロペニウムパークロレート、トリス−
（iso−プロピルチオ）シクロプロピペニウムパー
クロレート、トリス−（ｔ−ブチルチオ）シクロ
プロペニウムパークロレート、トリス−（ｔ−ブ
チルチオ）シクロプロペニウムテトラフルオロボ
レート等が挙げられる。

トリチオシクロプロペニウム塩は、例えば特開
昭48−96564号公報に記載された方法により、製
造すれば良い。

一般式（）で示されるｏ−フエニレンジアミ
ン類としては、例えばｏ−フエニレンジアミン、
２−アミノ−４−メチルアニリン、２−アミノ−
４・５−ジメチルアニリン、２−アミノ−４−フ
エニルアニリン、２−アミノ−４−クロロアニリ
ン、２−アミノ−４−ニトロアニリン、２−アミ
ノ−４−シアノアニリン等が挙げられる。

ｏ−フエニレンジアミン類とトリチオシクロプ
ロペニウム塩の反応は、通常、適当な溶剤中で行
なわれる。

溶剤としては非プロトン性溶媒、好ましくはジ
メチルホルムアミド等が用いられる。

ｏ−フエニレンジアミン類は、トリチオシクロ
プロペニウム塩に対し２倍モル程度加えるものが
望ましい。

反応温度は−50〜＋50℃、通常−30〜＋30℃付
近が選ばれる。

反応時間は0.5〜５時間、通常１〜２時間程度
である。

生成したベンゾジアゼピン誘導体は有機化学合
成の常法に従いろ過、抽出、溶媒留去等の方法に
よつて反応液より粗生成物を分離し、カラムクロ
マトグラフイー、昇華、再結晶等の方法により単
離、精製することができる。

本発明に係わるベンゾジアゼピン誘導体は農
薬、医薬等に利用され、またその反応性を利用し
て各種合成化学原料としての用途が期待される。
さらに、本発明に係るベンゾジアゼピン誘導体を
ラネーニツケル等の金属触媒の存在下水素で処理
するとSR¹基を脱離させることができ、Ｎ・N′−
トリメチレン−ｏ−フエニレンジアミンに導くこ
とも出来るので、Ｎ・N′−トリメチレン−ｏ−
フエニレンジアミンの製造方法としても有用であ
る。

以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、
実施例により限定を受けるものではない。

実施例１ｏ−フエニレンジアミン0.208ｇ（２ミリモ
ル）の乾燥したジメチルホルムアミド（以下
DMRと略す）溶液を入れた50mlの２口ナス型フ
ラスコに、トリス−（ｔ−ブチルチオ）シクロプ
ロペニウムパークロレート0.403ｇ（１ミリモ
ル）の乾燥したDFM溶液を入れた滴下ロートを
接続し、アルゴン雰囲気下、室温でトリチオシク
ロプロペニウム塩溶液を滴下し、２時間撹拌後、
食塩水を加え、石油エーテルを用いて抽出し、石
油エーテル層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラム
（展開溶媒エチルエーテル：石油エーテル：２）
で処理し、メチノールで再結して1H−２・３−
（ｔ−ブチルチオ）−１・５−ベンゾジアゼピン
0.200ｇを得た。収率62.6％ m.p. 136.0℃ IRスペクトル（KBr）：3220（Ｎ−Ｈ）、2960、
1610、1470cm^-1 NMRスペクトル（CCl₄）δ：1.30（9H、ｓ、ｔ−
Bu）、1.53（9H、ｓ、ｔ−Bu）、4.90（1H、
ｄ、Ｎ−Ｈ）、6.10〜7.10（5H、ｍ、ベンゼン
環とオレフインプロトン） UVスペクトル（CH₂Cl₂）：λmax 280nｍマスス
ペクトル：M⁺320 元素分析（重量％）ＨＣＮＳ計算値 7.55 63.70 8.74 20.01 分析値 7.67 64.00 8.75 19.81 実施例２実施例１において、ｏ−フエニレンジアミンを
２−アミノ−４−メチルアニリンに、シリカゲル
カラムの展開溶媒をエチルエーテル：石油エーテ
ル２：５に、再結溶媒をエタノールに代えた他は
全く同様にして1H−２・３−ジ−（ｔ−ブチルチ
オ）−７−メチル−１・５−ベンゾジアゼピンと
1H−２・３−ジ−（ｔ−ブチルチオ）−８−メチ
ル−１・５−ベンゾジアゼピンの混合物0.246ｇ
を得た。収率73.5％ m.p. 142℃ IRスペクトル（KBr）：3300（Ｎ−Ｈ）、2950、
1600、1460cm^-1 NMRスペクトル（CCl₄）δ：1.24（9H、、ｓ、ｔ
−Bu）、1.57（9H、ｓ、Bu）、2.20（3H、ｓ、
CH₃）、4.60（1H、6.00〜6.80（4H、ｍ、ベン
ゼン環とオレフインプロトン） UVスペクトル（CH₂Cl₂）：λmax 284nｍマススペクトル：M⁺334 元素分析（重量％）ＨＣＮＳ計算値 7.83 64.62 8.38 19.17 分析値 7.95 64.43 8.28 19.06 実施例３実施例１において、ｏ−フエニレンジアミンを
２−アミノ−４・５−ジメチルアニリンに、シリ
カゲルカラムの展開溶媒を塩化メチレン：石油エ
ーテル１：１に代えた他は全く同様にして１−Ｈ
−２・３−ジ（ｔ−ブチルチオ）−７・８−ジメ
チル−１・５−ベンゾジアゼピン0.231ｇを得
た。収率66.4％ m.p. 158℃ IRスペクトル（KBr）：3350（Ｎ−Ｈ）、2950、
1610、1480cm^-1 NMRスペクトル（CCl₄）δ：1.23（9H、ｓ、ｔ−
Bu）、1.53（9H、ｓ、ｔ−Br）、2.05（3H、
ｓ、CH₃）2.10（3H、ｓ、CH₃）、4.70（1H、
ｄ、Ｊ＝0.7Hz、Ｎ−Ｈ）、6.00（1H、ｓ、ベン
ゼン環）、6.37（1H、ｄ、Ｊ＝0.7Hz、オレフイ
ンプロトン）、6.60（1H、ｓ、ベンゼン環） UVスペクトル（CH₂Cl₂）：λmax 275nｍマススペクトル：M⁺348 元素分析（重量％）ＨＣＮＳ計算値 7.78 62.94 11.59 17.69 分析値 7.70 62.91 11.63 17.50 実施例４実施例１において、ｏ−フエニレンジアミンを
２−アミノ−４−クロロアニリンに、シリカゲル
カラムの展開溶媒をエチルエーテル：石油エーテ
ル１：４に、再結溶媒をエタノールに代えた他は
全く同様にして、1H−２・３−ジ（ｔ−ブチル
チオ）−７−クロロ−１・５−ベンゾジアゼピン
と1H−２・３−ジ（ｔ−ブチルチオ）−８−クロ
ロ−１・５−ベンゾジアゼピンの混合物0.146ｇ
を得た。収率41.2％ m.p. 160℃ IRスペクトル（KBr）：3300（Ｎ−Ｈ）、2940、
1600、1450cm^-1 NMRスペクトル（CCl₄）δ：1.22（9H、ｓ、ｔ−
Bu）、1.52（9H、ｓ、ｔ−Bu）、5.17（1H、
ｄ、Ｎ−Ｈ）、6.20〜7.20（4H、ｍ、ベンゼン
環をオレフインプロトン） UVスペクトル（CH₂Cl₂）：λmax 270nｍマススペクトル：M⁺354 元素分析（重量％）ＨＣＮＳ計算値 7.50 55.50 9.20 21.06 分析値 7.29 55.23 9.19 21.00 実施例５水素化ナトリウム0.144ｇ（３ミリモル）の乾
燥DMF30ml溶液を入れた100mlの３つ口フラスコ
に、２−アミノ−４−ニトロアニリン0.153ｇ
（１ミリモル）の乾燥DMF10ml溶液を入れた滴下
ロートおよびトリス−（ｔ−ブチルチオ）シクロ
プロペニウムパークロレート0.403ｇ（１ミリ
モル）の乾燥DMF10ml溶液を入れた滴下ロート
を接続し、アルゴン雰囲気下、−40℃で２−アミ
ノ−４−ニトロアニリン溶液を滴下して15分間撹
拌し、続いてトリチオシクロプロペニウム塩溶液
を滴下し、２時間撹拌する。食塩水を加え、エチ
ルエーテル−石油エーテルを用いて抽出し、エチ
ルエーテル−石油エーテル層を無水硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥し、溶媒を減圧留去した残渣をシ
リカゲルカラム（展開溶媒エチルエーテル：石油
エーテル１：４）で処理し、四塩化炭素で再結し
て1H−２・３−ジ−（ｔ−ブチルチオ）−７−ニ
トロ−１・５−ベンゾジアゼピン0.189ｇを得
た。収率51.2％ m.p. 94−95℃ IRスペクトル（KBr）：3360（Ｎ−Ｈ）、2950、
1610、1550cm^-1 NMRスペクトル（CCl₄）δ：1.26（9H、ｓ、ｔ−
Bu）、1.56（9H、ｓ、ｔ−Bu）、5.27（1H、
ｄ、Ｊ＝７Hz、Ｎ−Ｈ）、6.44（1H、ｄ、Ｊ＝
７Hz、オレフインプロトン）、6.92（1H、ｄ、
Ｊ_bc＝９Hz、Ｈ_c）、7.28（1H、ｄ、Ｊ_ab＝1.7
Hz、Ｈ_a）、7.73（1H、ｑ、Ｊ_bc＝９Hz、Ｊ_ab＝
1.7Hz、Ｈ_b） UVスペクトル（CH₂Cl₂）：λmax 340nｍマススペクトル：M⁺365 元素分析ＨＣＮ計算値 6.34 55.86 11.50 分析値 6.64 55.58 11.30 参考例 250mlの三角フラスコに、80mlの20％水酸化ナ
トリウム水溶液を入れ、水浴中で50±２℃に保
ち、ラネーニツケル16ｇを約25分かけて加えた
後、50分間隠やかに撹拌し、上澄み液をデカンテ
ーシヨンで除き、蒸留水約130mlで３回遠心分離
で洗浄し、続いて95％エタノールで３回、無水エ
タノールで３回洗浄し、100mlのナス型フラスコ
に入れ、無水エタノール50mlを加え、無水エタノ
ール10mlに溶解した1H−２・３−ジ−（ｔ−ブチ
ルチオ）−１・５−ベンゾジアゼピン294mg（0.92
ミリモル）を滴下し、約40分加熱還流し、ろ過
し、ろ液に食塩水を加え、塩化メチレンを用いて
抽出した。塩化メチレン層を、無水硫酸ナトリウ
ムを用いて十分乾燥した後、溶媒を減圧留去し、
92％の収率で1H−２・３・４・５−テトラハイ
ドロ−１・５−ベンゾジアゼピンを得た。（m.
p.103℃、既知化合物）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、R¹は低級アルキル基、Ｘは水素原子また
はベンゼン環の非プロトン性置換基を、ｎは１ま
たは２を表わす。）で示される１・５−ベンゾジアゼピン誘導体。