JPS6192672A - Drug compounded collagen coated synthetic blood vessel implant tissue - Google Patents
Drug compounded collagen coated synthetic blood vessel implant tissueInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】
(a) 産業上の利用分野
この発明は合成血管移植組織に係り、特に薬剤配給血液
密封コラーゲン被覆合成血管移植組織に係り、これは予
め凝固させる必要がなく、また移植後に薬剤1材料の持
続された解離のだめの貯蔵器として作用する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (a) Industrial Application Field This invention relates to synthetic vascular grafts, and more particularly to drug-delivery, blood-sealing, collagen-coated synthetic vascular grafts, which do not require pre-coagulation and are easy to implant. It later acts as a reservoir for sustained dissociation of Drug 1 material.
(b) 従来の技術
人間の血管の分節を合成血管移植組織で置き換えること
は技術的に十分容認されている。合成血管移植組5&は
形状が広範に変化し、また種々の材料で構成されている
。容認され且つ成功した1f11f移植は生化学的に適
合性のある材料から構成され、この材料は移植後に合成
移植組織を通って血液が流れることを許す開いた腔を持
続するものである。(b) Prior Art It is well accepted in the art to replace segments of human blood vessels with synthetic vascular grafts. Synthetic vascular grafts 5& vary widely in shape and are constructed from a variety of materials. Accepted and successful 1f11f implants are constructed from biochemically compatible materials that maintain an open cavity that allows blood to flow through the synthetic graft after implantation.
移植組織は、Dacron及びTeflonのような生
化学的に適合性のめる繊維から作ることができ、編み又
は織ってもよく、また単偵維糸、多繊維糸又は短繊維糸
のものでもよい。The graft tissue can be made from biochemically compatible fibers such as Dacron and Teflon, may be knitted or woven, and may be of single, multifilament, or staple yarn.
特別な移植at織基質を選択する重要な要因は移植組織
を構成している繊維壁の気孔性である。気孔性が重要で
あるのは、それが移植中又は移植後に出血の傾向を制御
し、また移植組織の壁中への組織の生長を制御するから
である。血管移植組織基質は十分に血液密封を行ない移
植中に血液の損失を防さ、しかも構造が十分気孔性を有
し繊維芽球の内方生長を許し、また移植組織を宿主組織
に付着するために滑らかな筋肉細肥であることが望まし
い。米国特許3,805,301及び4,047,25
2に記載された型式の合成血管移植組織はDacron
のような糸で構成′した長尺の可焼管状体である。An important factor in selecting a particular graft tissue matrix is the porosity of the fibrous walls that make up the graft. Porosity is important because it controls the tendency for bleeding during or after implantation and also controls the growth of tissue into the wall of the implant. The vascular graft tissue matrix provides sufficient blood sealing to prevent blood loss during transplantation, and the structure is sufficiently porous to permit ingrowth of fibroblasts and to attach the graft to the host tissue. Smooth muscle thinning is desirable. U.S. Patents 3,805,301 and 4,047,25
A synthetic vascular graft of the type described in 2 is Dacron.
It is a long sinterable tubular body made of thread.
前者の特許では移植組織がたて糸で編んだ管であり、ま
た両者の特許では、商標A41crovelの下に市販
されている二重ベロア合成移植組織である。In the former patent, the implant is a warp-woven tube, and in both patents, it is a double velor synthetic implant sold under the trademark A41 crovel.
これらの型式の移植組織は十分に気孔性のある構造を有
して宿主組織の内方への生長を許す。These types of implants have a sufficiently porous structure to allow ingrowth of host tissue.
移植のだめの一般的処置は予凝固の段階を含み、そこで
は移植組織を゛患者の血液中に浸漬し、凝固を保証する
( 1nsure )ために十分な時間の間耐えること
を許す。予凝固の後には、移植が行なわれ且つ組織の生
長が妨けられない時でも出血は起らない。移算組織の感
染は最も危険な余病であり、プロテーゼ次の移植組織配
置の平均2パーセントの割合で起こる。それは手足欠損
の高い危険性と関連し、患者の死亡率が移植組織の位置
次第で75係の高さになる。感染は従来手術後間もなく
明らかになるが、さらに危険な績果に至る時間は延ばす
ことができ/S0
吸収できゐコラーゲンで補強された移植組織は米し!i
I特許3,272,204中で提案され、そこではコラ
ーゲンが家畜の深い屈筋耳建から得られる。他の法
捕りさnた血管プロテーゼ夾は米国特許3.479,6
70中に記、成され、これは融合されたポリフロピレン
単繊維の外9111らせん状包装材料で包まれた、開い
た網目組織の円筒状チューブを含み、法
該東傭維はプロテーゼ〆をバクテリア及びl成体に不浸
透性にするために要求されたコラーゲン原繊維を以て充
填さ゛れている。使用されたコラーゲン原億維は米国特
許3,272,204に記載されたものと1司じである
、
先行技術によって示唆された合成血管移植組織は多くの
応用に適することが一安求されている。しかし、気孔性
がゼロでろる可撓な血管移植組織を提供することが望ま
しく、それは宿主組織の内方生長に感受性力・強く、且
つ移植に従う移植組織の表面からゆっくり解離される薬
剤材料のだめの貯蔵器として役立つものである。Common procedures for transplantation vessels include a precoagulation step in which the transplanted tissue is immersed in the patient's blood and allowed to survive for a sufficient period of time to ensure coagulation. After precoagulation, no bleeding occurs even when implantation occurs and tissue growth is unimpeded. Transplant tissue infection is the most dangerous sequela, occurring in an average of 2 percent of graft placements following prosthesis placement. It is associated with a high risk of limb loss, with patient mortality rates as high as 75% depending on the location of the implant. Infection traditionally becomes apparent shortly after surgery, but the time for more dangerous outcomes can be delayed. i
It was proposed in I patent 3,272,204, in which collagen is obtained from the deep flexor auricularis of domestic animals. Other patented vascular prostheses include U.S. Patent No. 3.479,6
70, which comprises an open-mesh cylindrical tube wrapped with an outer 9111 helical wrapping material of fused polypropylene filaments, which prevents the prosthesis from becoming resistant to bacteria and It is filled with collagen fibrils required to make it impermeable to adults. The collagen fibrils used were identical to those described in U.S. Pat. No. 3,272,204, and it is believed that the synthetic vascular grafts suggested by the prior art would be suitable for many applications. There is. However, it is desirable to provide a flexible vascular graft with zero porosity, which is susceptible to host tissue ingrowth, and which is a reservoir of drug material that slowly dissociates from the surface of the graft following implantation. It serves as a reservoir.
(C) 発明の要約
移植の後に薬剤材料をゆっくり屏4するための貯く器を
用意するコラーゲンをp潰した合成血管移植組織が提供
される。被覆物中のコラーゲン原繊維は抗菌性剤、抗ト
ロンビン剤及び抗ウイルス性剤のような薬剤材料と複合
されて移植感染に対して保険さnている。(C) SUMMARY OF THE INVENTION A collagen-crushed synthetic vascular graft is provided which provides a reservoir for the slow loading of drug material after implantation. The collagen fibrils in the coating are combined with pharmaceutical materials such as antibacterial, antithrombin, and antiviral agents to insure against implant infection.
気孔性移植基質はDacron材料から構成された管状
血管移植組織でよく、また織っても或は編んでもよい。The porous graft matrix may be a tubular vascular graft constructed from Dacron material and may be woven or knitted.
コラーゲン源は町梨材を含んだ高純度の水成原繊維分散
物であシ、またマツサージによって移植基質に適用され
少なくとも全部の内面区域をカバーしてじょうずにoT
撓悼植@蛾を提供する。被覆及び乾燥を繰返したf々に
、コラーゲンはフォルムアルデヒド蒸気にさらすことに
よって交差結合される。The collagen source is a highly purified aqueous fibril dispersion containing machinar wood and is applied to the graft matrix by pine surge to cover at least the entire inner surface area and thoroughly oT.
Offering a memorial plant @ moth. After repeated coating and drying, the collagen is cross-linked by exposure to formaldehyde vapor.
td) 究明が解決しようとする問題点本発明の目的
は、改良された合成皿爵移1111組織を得供すること
でおる。td) Problems to be Solved by the Investigation It is an object of the present invention to provide an improved synthetic plate transfer 1111 structure.
本発明の也の目的は改良されたコラーゲンで被護さnた
合成血管移植組織を提供することである。It is also an object of the present invention to provide an improved collagen-sheathed synthetic vascular graft.
本発明の池の目的は、コラ−ケンが、+′4植後に薬剤
の遅い1F14のための貯蔵器として役立つ、改良さ汎
だコラーゲンで被覆された合成血管移植組織を提供する
ことである。It is an object of the present invention to provide a synthetic vascular graft coated with improved collagen in which Kolaken serves as a reservoir for the late 1F14 of the drug after +'4 implantation.
本発明のさらに他の目的は、合成血管移植組織をコラー
ゲンで被74.シて移植組織を非血漏となし、且つ移植
後に薬剤の遅いS離のだめの貯蔵器として役立たせる改
良された処置を提供することである。Yet another object of the invention is to coat synthetic vascular grafts with collagen. It is an object of the present invention to provide an improved procedure that renders the transplanted tissue non-hemorrheic and that serves as a slow release reservoir of drug after transplantation.
本発明のなお他の目的及び利点は、明細書から一緬什明
白になり、また一部分はつきりするもので・リフ。Still other objects and advantages of the present invention will be apparent from, and in part may be taken from, the specification.
(e) 問題点を解決するだめの手段従って本発明は
、特徴、特性及び要素の関係を有する何条及び棟々の手
段及び他の各々に対する1つ又はそれ以上のかような手
段の関係を含み、それらは以下の詳細な開示中に例示さ
れ、まだ本発明の範囲は特許請求の範囲中に示きれてい
る。(e) Means for solving the problem The invention therefore includes a number of features, characteristics and relationships of elements and the relationship of one or more such means to each other. , which are illustrated in the following detailed disclosure, with the scope of the invention being indicated in the claims.
本発明によって構成され且つ配置された合成血管移植組
織10は第1図に示されている。移植組織10は管状基
質部分12を含み、この部分は生化学的に適合性のある
繊維状の合成材料、望ましく p Dacronのよう
なポリエチレンテレフタレートより構成されている。基
質12は気孔性Dacronたて糸編物でめり、米国特
許4,047,252中に記載された内部及び外部のベ
ロア表面を有している、管状部分12はDacronで
構成されているが、組織の内方生長を許し、且つ血液の
流れのために開いた腔を維持する気孔性構造中に作るこ
とができるならば、任意の生物適合性のある7繊維状材
料を基質のために用いることができる。A synthetic vascular graft 10 constructed and arranged in accordance with the present invention is shown in FIG. Implant 10 includes a tubular matrix portion 12 constructed from a biochemically compatible fibrous synthetic material, preferably polyethylene terephthalate such as p-Dacron. Substrate 12 is made of porous Dacron warp knitted fabric and has internal and external velor surfaces as described in U.S. Pat. No. 4,047,252; Any biocompatible fibrous material can be used for the matrix if it can be made into a porous structure that allows ingrowth and maintains an open cavity for blood flow. can.
g状部分12の内面は16のように示されたコラーゲン
被覆で被覆されている。コラーゲン被覆16は適用され
たコラーゲン原繊維の少なくとも3つの増の連続物から
構成されている。第2図は二またになったコラーゲンで
岐曖された移植組織20を示す。移植m織20は主管状
部分22及び二つの支部24を含む。主管状部分22及
び二またになった部分24はDacronの珈んだ基質
26から購)戊されている。基質26の内面被覆はコラ
ーケン被積28で被覆され、これもコラーゲン原繊維の
少なくとも3つのj−から構成されている。The inner surface of the g-shaped portion 12 is coated with a collagen coating shown as 16. Collagen coating 16 is comprised of a series of at least three applied collagen fibrils. FIG. 2 shows a bifurcated collagen graft 20. The graft 20 includes a main tubular portion 22 and two branches 24 . The main tubular section 22 and the bifurcated section 24 are cut from Dacron's cracked substrate 26. The inner surface of the matrix 26 is coated with a collagen coat 28, which is also composed of at least three j's of collagen fibrils.
本発明によって1史用に適する気孔性移植組織基シボ・
は、これらの生成物の構造に通例用いられる編み工程又
は趨り工、慢によって1)acron多繊維糸から作る
ことが望ましい。一般的にDacron基゛樗の気孔性
は約2,0f)0乃至3,000 ml / mi n
−cyrL2(1207++xHpにおける浄化水)
の範囲にある。交差結合されたコラ−ケンの内部?反河
は、管状基質士コラーゲン原償椎及び町ヂ剤のスラリー
で充填し、手でマツサージして、超A 姓を除き且つ沈
積した汁赦物ケ■吃・・栗することによって適用てれる
。According to the present invention, a porous graft tissue base suitable for one-story use can be used.
are preferably made from 1) acrone multifilament yarns by the knitting or knitting process commonly used in the construction of these products. Generally, the porosity of Dacron-based wood is about 2,0f) 0 to 3,000 ml/min.
-cyrL2 (purified water at 1207++xHp)
within the range of Inside a cross-linked Koraken? The treatment is applied by filling the tubular matrix with a slurry of collagen and machiji agent, masturbating it by hand, removing the ultra-A surname, and draining the deposited juice. .
最終的適用の後に、コラーゲン被覆は、フォルムアルデ
ヒドにさらすことにより交差結合され、空気乾燥し、次
いで真空乾燥して過剰水分及び過剰フォルムアルデヒド
を除去する。本発明により被覆された′移植組織は本質
的にゼロ気孔性を有する。After final application, the collagen coating is cross-linked by exposure to formaldehyde, air dried, and then vacuum dried to remove excess moisture and excess formaldehyde. The 'graft tissue coated according to the present invention has essentially zero porosity.
(f) 実施例
以下の例は本発明によってうじ属の皮および被覆した移
植組織から浄化したコラーゲンを調製する方法を例解す
るために述べるものである。例は説明の目的で述べられ
るが、限定の意味に向けるつもりではない。(f) EXAMPLE The following example is set forth to illustrate the method of preparing purified collagen from maggot skin and coated implants according to the present invention. The examples are given for illustrative purposes and are not intended to be in a limiting sense.
;ケ111
新しい牛皮を若い子牛、胎児又は死産のものから機械的
にはさ゛取り、回転容器中で冷たい流水で洸い、水が表
面の汚物、血液及び/又は組織が見られなくなるまで洗
う。皮下組織を機械的にきれいにし、脂肪及び血管のよ
うな汚染組織を除去する。次いで皮を縦方向に約12C
11Lの輻の細長い片に切11Tシ、皮□□□工・”首
で通例用いられているような木又はプラスチックのBa
中に1αく。;Ke111 Mechanically remove fresh cowhide from young calves, fetuses or stillborn calves and rinse under cold running water in a rotating container until the water is clear of surface dirt, blood and/or tissue. . The subcutaneous tissue is mechanically cleaned to remove contaminated tissue such as fat and blood vessels. Next, cut the skin lengthwise by about 12C.
Cut into 11L long strips, cut into 11T strips, and cut into 11T strips of wood or plastic, such as those customarily used for necks.
1α inside.
皮はI MCa (OH)、の流水装置溶液を用いて2
5時間に亘って除毛する。その代りに皮は機械的手段に
よシ又は化学的及び機械的手段の組合せによって除毛し
てもよい。除毛に次いで皮を約1′X 1’の小寸法片
に切断し、冷水中で洗浄する。Peel the skin using a flusher solution of IMCa(OH), 2
Hair is removed for 5 hours. Alternatively, the skin may be dehaired by mechanical means or by a combination of chemical and mechanical means. Following hair removal, the skin is cut into small pieces approximately 1' x 1' and washed in cold water.
洗浄に続いて、120 Kfの牛皮を、260Lの水、
2LのNaOH(50% )及び0.4LのHt Ut
(35チ)を有する容器中に置く。成分は40で12
〜15時間の間ゆっくり混合され、30分間過剰な水通
の水で洗浄し、部分的に浄化した皮が堤供される。部分
的に浄化した皮を26OLの水、1.2LのNaOH(
50% ) &ぴ1.4KtのCaOの溶液中で遅い混
合速度により5分間処理する。この処理は1日2回25
日間に亘って続けられた。この処理に次いで、層液を静
かに注いで捨て、皮を過剰な水道の水で、一定に攪拌し
ながら90分間洗浄した。Following washing, 120 Kf of cowhide, 260 L of water,
2L NaOH (50%) and 0.4L Ht Ut
(35 inches). Ingredients are 40 and 12
Mix slowly for ~15 hours, wash with excess running water for 30 minutes, and serve with partially clarified peels. Partially purified skin was mixed with 26 OL of water and 1.2 L of NaOH (
50% ) &pi 1.4 Kt in a solution of CaO for 5 minutes at slow mixing speed. This process is done twice a day25
It continued for days. Following this treatment, the layer solution was decanted and discarded, and the skins were washed with excess tap water for 90 minutes with constant stirring.
皮は、彊力な攪拌を受けながら、14に4のHCL(3
5%)及び70Lの水で処理して酸性化された。酸は約
6時間に亘って皮に浸透することが許された。皮は酸性
化に次いで約4時間過剰な水道の水で、或は−が5.0
になるまで洗浄された。皮の−は、0.5%の防腐剤を
含む酢酸を用いて3,3、〜3,4まで再肖節された。The skin is soaked in 14 to 4 parts HCL (3 to 4 parts) while vigorously stirring.
5%) and 70 L of water. The acid was allowed to penetrate the skin for approximately 6 hours. The skin is acidified and then soaked in excess tap water for about 4 hours or -5.0
It was washed until The skins were reported to 3,3 to 3,4 using acetic acid containing 0.5% preservative.
浄化された皮はその際ひき内機を通じ、またメツシ寸法
が一定に減少する一連のフィルターふるいを通じて圧出
された。The purified skins were then pressed through a grinder and through a series of filter sieves of constantly decreasing mesh size.
最終の製品は純粋の牛皮より派生したコラーゲンの白い
同質の平滑ペーストであった。The final product was a white homogeneous smooth paste of collagen derived from pure cowhide.
乾燥状態で移植組織に適当な柔軟性を与えるためにコラ
ーゲンのスラリーに対して適用前に可塑剤が添加される
。適当な可塑剤はグリセリン、ソルビトール又は11!
!の生化学的に容認できる可塑剤を含んでいる。約0.
5乃至s、 o 重量パーセントのコラーゲンを含むコ
ラーゲンのスラリーにおいて可塑剤は約4と12の飲竜
パーセント量で存在する。A plasticizer is added to the collagen slurry prior to application in order to give the implant proper flexibility in the dry state. Suitable plasticizers are glycerin, sorbitol or 11!
! Contains biochemically acceptable plasticizers. Approximately 0.
In a collagen slurry containing 5 to 12 weight percent collagen, the plasticizer is present in an amount of about 4 and 12 weight percent.
本発明によって合成血管移植組織をコラーゲン原繊維で
被覆する時に得られる最も重要な特性の中に気孔性基質
の気孔性をほぼゼロに減少することが存在する。無作為
に選択した20の被覆しないMicrovel Dac
ron合成血管移植組織の気孔性は、130の標準偏差
を持つ120.xmHrにおける1796 ml /
m1n−an?の浄化水に対する平均気孔性を・イする
。いくつかのコラーゲン被覆を適用した鏝に、気孔性は
ゼロに減少した。次の例は移植組織基質を岐覆する方法
を説明するものである。Among the most important properties obtained when coating synthetic vascular grafts with collagen fibrils according to the present invention is the reduction of the porosity of the porous matrix to nearly zero. 20 randomly selected uncovered Microvel Dacs
The porosity of the ron synthetic vascular graft tissue is 120% with a standard deviation of 130%. 1796 ml/xmHr
m1n-an? The average porosity for purified water is determined. On the trowels with some collagen coatings applied, the porosity was reduced to zero. The following example illustrates a method of overturning a graft matrix.
例2
50ccの注射器に、例1によって調製した2%の浄化
牛皮コラーゲンの水様スラリーが充填されている。コラ
ーゲンスラリーは8チグリセロ一ル17%エタノール及
び残余の水を含み、30,000cpsの粘度を有する
。注射器は、直径が8顧で、長さが約12c7rLノM
eadox Medical MicrovellJa
cro口移植徂織の一端中に置かれている。スラリーは
〜1icrovel移植組織の腔中に注射てれ、全内面
区域をコラーゲンスラリーで蔽うために手でマツサージ
する。過剰のコラーゲン被覆11−は開いた端部の1つ
を通じて除去される。移植組織は室幅で約1/2時間乾
燥することができる。被覆及び乾探処t〆はさらに3回
繰返えされた。Example 2 A 50 cc syringe is filled with an aqueous slurry of 2% purified calfskin collagen prepared according to Example 1. The collagen slurry contains 8 tiglycerol, 17% ethanol and balance water and has a viscosity of 30,000 cps. The syringe has a diameter of 8cm and a length of approximately 12c7rL.
eadox Medical MicrovellJa
It is placed into one end of the crotch graft. The slurry is injected into the cavity of ~1 iclobel of the graft and manually massaged to cover the entire inner surface area with the collagen slurry. Excess collagen coating 11- is removed through one of the open ends. The graft can be dried in a chamber width for about 1/2 hour. The coating and dry treatment were repeated three more times.
第4の被覆適用に次いで、コラーゲン被覆は、5分間フ
ォルムアルデヒド蒸気にさらすことによって交差結合さ
れた。その際変光結合された移植組織は、水分及び過剰
のフォルムアルデヒドを除去するために15分間乾・様
し、次いで24時間真空乾燥した。Following the fourth coating application, the collagen coating was cross-linked by exposure to formaldehyde vapor for 5 minutes. The photochromically bonded grafts were then air-dried for 15 minutes to remove moisture and excess formaldehyde, and then vacuum-dried for 24 hours.
ul 3
例2によって調製されたコラーゲンで被1された血管移
植組織の非血漏性は次のよ・うに試験した。The hemorrhea of the collagen-coated vascular graft prepared according to Example 2 was tested as follows.
Microvel移植組織8m1X12cIILは、容
器の高さのために1zommHtの圧力で血液容器に付
着された。Microvel graft 8mlX12cIIL was attached to the blood container at a pressure of 1zommHt due to the height of the container.
ヘパリン(Heparin )で安定された血液は移植
組織を通過され、移植組織を通じて集められた血液は決
定され、rnl per m1n−12で表わされた。Heparin stabilized blood was passed through the graft and the blood collected through the graft was determined and expressed as rnl per m1n-12.
5runsを越える気孔性FiO,04、0,0、0,
0、0,04及び0.03でシするように決定された。Porous FiO,04,0,0,0,more than 5runs
It was decided to use 0, 0, 04 and 0.03.
これは0.22 m7’ /mi n −cm”の平均
気孔性を示し、これは散瞳が研究の実・噴上誤差の範囲
内にあるのでゼロと見なされた。This showed an average porosity of 0.22 m7'/min-cm'', which was considered zero since mydriasis was within the actual and erect error of the study.
この桔襲をr反考産しないMi c r ove l
#懺組熾に対する血液損失と比較するために、実験は被
覆しない移植組織を用いて繰返えされた。平均気孔性は
36 mi /mi n−ctrt”であった。I will not resist this attack.
# To compare blood loss to 懺细熑, the experiment was repeated using uncovered grafts. The average porosity was 36 mi/min-ctrt''.
不発明によって調製された、コラーゲンを被覆された編
物移植組織の殺菌性活動度は次のように説明される。The bactericidal activity of collagen-coated knitted implants prepared according to the invention is explained as follows.
辺14
コラーゲンを被覆した編物移植組織の気孔性は、3回の
vL覆後に、被覆しない移植組織の約1パーセントよシ
も少ないものに5減少される。移植組織の水多孔性を測
るため用いられる標準の水子孔性試験は次の通υである
。120 mu Hpの圧力に対する水当量のコラムは
、1分間にオリフィスを越える移植組織の見本を有する
1/2ぼ2のオリフィスを通って流れることが許される
。集められた水量が測定された。2乗した面積のα2当
り、1分間に集められた水のミIJ IJットルが計−
痒された。各々の見本に対してそれぞれの読みが取られ
た。多孔性は次のように報告された。Side 14 The porosity of the collagen-coated knitted implant is reduced by 5 to about 1 percent less than the uncoated implant after three VL overlays. The standard water porosity test used to measure the water porosity of implants is as follows: A column of water equivalent to a pressure of 120 mu Hp is allowed to flow through the 1/2 orifice with a swatch of implant tissue past the orifice in 1 minute. The amount of water collected was measured. The total amount of water collected in one minute per α2 of the squared area is -
It was itchy. Separate readings were taken for each specimen. Porosity was reported as follows.
多孔1’4 = mる/ mi n / L:1rL2
Microvel移植組織編物の水多孔性は約1,90
0mA! / mi n / crrt”であった。被
覆後の多孔性は次の通りであった。Pore 1'4 = mru/min/L: 1rL2
The water porosity of the Microvel graft knit is approximately 1,90
0mA! /min/crrt”.The porosity after coating was as follows.
被覆の番号 多孔性
Q 1,900
52.2
各々の場合に、コラーゲン被覆は、例2に述べた組成に
従って調製された牛皮から派生した可塑スラリーでめっ
た。これらの結果に基いて望ましいのは、原繊維の少な
くとも3層又は4層のコラーゲン被覆を提供することで
あり、最も望ましいのは、各適用及び交差結合の間に乾
燥を行なって被覆を基質に固着する4層又は5層のコラ
ーゲン被樟である。Number of Coating Porosity Q 1,900 52.2 In each case the collagen coating was laid with a plastic slurry derived from cowhide prepared according to the composition mentioned in Example 2. Based on these results, it is desirable to provide a collagen coating of at least three or four layers of fibrils, most preferably with drying between each application and cross-linking to bond the coating to the substrate. It has 4 or 5 layers of collagen that stick together.
本発明に従って、気孔性基質に適用されたコラーゲン被
覆の各層及び少なくとも最後の2つの層は化学的に変更
されて、感染を防ぎ且つプロテーゼ、去の内面に沿う、
凝固を抑制するために、ヘパリンのような薬剤又は抗ト
ロンビン剤と合体する。In accordance with the present invention, each layer of collagen coating applied to the porous matrix and at least the last two layers are chemically modified to prevent infection and to line the inner surface of the prosthesis.
Combined with drugs such as heparin or antithrombin agents to inhibit coagulation.
注目されるように、コラーゲンは、移植組織の感染を防
ぐために抗清性剤、殺繭性削又は抗真菌性のような種々
の薬剤と複合することができる。利用できる抗閑性剤は
オキサンリン、ゲンタミ7ン。As noted, collagen can be complexed with various agents such as antiseptics, cocoonicidal agents, or antifungals to prevent infection of the implanted tissue. The anti-relaxation agents that can be used are oxanlin and gentami-7.
テトラサイクリン、セファロスポリンなどヲ含ミ、これ
らは移植組織基質に適用する前にコラーゲン原τ或維と
腹合することができる。Including tetracyclines, cephalosporins, etc., which can be mixed with collagen fibrils or fibers prior to application to the graft matrix.
減少された気孔性のほかに、本発明に従うコラーゲンを
被覆した移植組織は被覆しない移植組織に比して血栓形
成性の減少を示す。In addition to reduced porosity, implants coated with collagen according to the invention exhibit reduced thrombogenicity compared to uncoated implants.
?2す5
汐11に従って調製された牛皮から派生した同質のスラ
リーが、1チの牛皮から派生したコラーゲン、8矛のグ
リセロール、17チのエタノール及び残余の水を含んで
調製された。′@萄球1′う1アウン7/(C5tap
hylococus aureus )及びアエロゲ抑
制するEli Li1ly会社の感染症の抗生物質(C
ephalosporin antibiotic )
であるCec l o rは20 m9 per ml
の(饅度でスラリー中に混合された。? A homogeneous slurry derived from cowhide prepared according to 2.5.11 was prepared containing 1.5 hours of cowhide-derived collagen, 8.0 hours of glycerol, 17 hours of ethanol, and the balance water. ′@萄 1′ U1 AUN 7/(C5tap
hylococcus aureus) and aerogea suppressing infectious disease antibiotics (C
ephalosporin antibiotic)
Ceclor is 20 m9 per ml
(mixed into a slurry at a saturated level).
Ceclor f含んだコラーゲンスラリーは、被潰の
間で1/2時間の乾燥を行なって二重ベロアDacro
n織物の両側上にマツサージで被覆された。The collagen slurry containing Ceclor f was dried for 1/2 hour between crushing and then coated with double velor Dacro.
n coated with pine serge on both sides of the fabric.
被覆はi当り3.1 m9を付加する結果となった。The coating resulted in an addition of 3.1 m9/i.
対照(control )として、Dacronの二重
ベロア織物も、Ceclor抗生物質を除いて同じコラ
ーゲンスラリーが注入された。As a control, a Dacron double velor fabric was also injected with the same collagen slurry except for the Ceclor antibiotic.
被覆された織物の両片は、1分間4チのフォルムアルデ
ヒド、10%のグリセロールク容液中に浸漬され、64
時間真空乾燥され、ガンマ放射線を用いて殺菌消毒され
た。Both pieces of coated fabric were immersed for 1 minute in a solution of 40% formaldehyde, 10% glycerol, and
It was vacuum dried for an hour and sterilized using gamma radiation.
Ceclorが注入されたコラーゲンで被I゛yされた
Dacron血管移植組織編物の殺菌性活動度は寒天拡
散分析物(agar diffusion assay
)中で決定される。IC1rL2の織物の小切れを無
害の升天表面に置いて生長抑制区域を作ったが、それは
抗生物質が葡萄球菌アウレウス(34朋抑制区域)及び
ことを示すものである。処理されない対照コラーゲンを
被撞された血管移植組織は何も殺菌効果を示さなかった
。その結果は次の表1及び■に示されている。The bactericidal activity of Dacron vascular graft knits coated with Ceclor-infused collagen was determined using an agar diffusion assay.
) is determined within. A small piece of the IC1rL2 fabric was placed on an innocuous square surface to create a growth inhibition zone, which indicates that the antibiotic inhibits Staphylococcus aureus (34 H. inhibition zone). Vascular grafts coated with untreated control collagen showed no bactericidal effect. The results are shown in Table 1 and ■ below.
表 I
S、aureus 36mm 31mm 35mm
34m1lE、coli 33;xm 28mt
n 27mtn 29mm表 ■
S、aureus O000
14、coli OO00
例6
13.2%のコラーゲン蛋白質(ヒドロキシプロリン含
有量によって決定される)を含んだ例1に従って調WJ
れたコラーゲンゲル1j−が水と1:3の比で混合され
て3.31散パーセントの同質コラーゲンゲル(G)を
作った。このコラーゲンゲルの−を3.8まで調節し、
20ダのテトラサイクリン(TC)をmillimet
er当りのゲルに加えた。2匹のうさぎに注射する直前
にコラーゲンゲル−テトラサイクリン複合物をゲルター
ルアルデヒド(ゲルのml当93襲ゲルタールアルデヒ
ドのQ、 3 ml )と混合して、18ゲージの針を
通じて皮下組織中に注射した。対照としての2匹のうさ
さ゛はテトラサイクリン及び水、20 tnq TC/
mlの水/Kf体重の同様な用量で注射した。Table I S, aureus 36mm 31mm 35mm
34mlE, coli 33;xm 28mt
n 27mtn 29mm Table ■ S, aureus O000 14, coli OO00 Example 6 WJ prepared according to Example 1 containing 13.2% collagen protein (determined by hydroxyproline content)
Collagen gel 1j- was mixed with water in a ratio of 1:3 to make a 3.31 percent homogeneous collagen gel (G). Adjust the − of this collagen gel to 3.8,
Millimet 20 Da of Tetracycline (TC)
per er of gel. The collagen gel-tetracycline complex was mixed with gel taraldehyde (Q of gel taraldehyde, 3 ml per ml of gel) and injected into the subcutaneous tissue through an 18 gauge needle immediately before injection into two rabbits. did. Two rabbits as controls received tetracycline and water, 20 tnq TC/
A similar dose of ml water/Kf body weight was injected.
注射した胎位から解離されたテトラサイクリンの割合を
研究するために、うさぎの耳の静脈から種々の時間をお
いて血液を集めた。血液中のTCの含有量はWilso
nその他(Cl1n、 Chem、 Acta36 ;
260 、1972 )の処置に従って測定した。To study the percentage of tetracycline dissociated from the injected fetal position, blood was collected from the rabbit ear vein at various times. The content of TC in blood is Wilso
nOthers (Cl1n, Chem, Acta36;
260, 1972).
2時間乃至7日の範囲内のポストーインジエクシ−17
(post−injection )において集められ
た4匹のうさぎ全体の血液のTC分析の結果を第3図に
示す。Post-injection within 2 hours to 7 days
The results of TC analysis of whole blood of four rabbits collected at post-injection are shown in FIG.
第3図は水中にTCを注射した後に、曲線Aによって示
されるように2時間以内に、薬剤が血清中で最大限に達
することを示す。11時間ではTCはもはや検出できな
い。テトラサイクリンがゲルタールアルデヒド(10G
+30W)と交差結合したコラーゲンゲル中に供給され
た時は、血清TCのレベルは曲線Bによって、示される
ように約6日間安定を保つ。従ってコラーゲンゲル中に
TCを供給することは、水性の媒質中のみに注射するこ
とに比して薬剤の効果的解離を25倍も延した。Figure 3 shows that after injection of TC in water, the drug reaches a maximum in the serum within 2 hours as shown by curve A. At 11 hours TC is no longer detectable. Tetracycline is geltaraldehyde (10G
+30W), serum TC levels remain stable for about 6 days as shown by curve B. Therefore, providing TC in a collagen gel prolonged the effective dissociation of the drug by 25 times compared to injection only in aqueous media.
1列 7
1+lJ 5に記載された試験を、最終の注射に対して
2つの異なる濃度のコラーゲンゲルを用いて穐返した。The test described in column 1 7 1+lJ 5 was repeated using two different concentrations of collagen gel for the final injection.
付加的に、テトラサイクリンの含有tは、体JxのIr
n1/に9の用量で30m9オキシテトラサイクリ:/
(OTC) /ml gel / Kf体重又は例
5よりも用量当り50%多いテトラサイクリンであった
。Additionally, the content of the tetracycline is the Ir of the body Jx.
30m9 oxytetracycline at a dose of 9 to n1/:/
(OTC)/ml gel/Kf body weight or 50% more tetracycline per dose than Example 5.
第4図に示された結果は、ゲル中のコラーゲンの1,1
度がコラーゲン細rd間質からのOTC解離割合に影響
を及はすことを示している。コラーゲンゲルが濃いほど
、薬剤の解離が遅いのである。この例において、OTC
解離の動態は、6匹のうさぎ全体の皮下組織中に試験す
る複合物を注射した後、124時間の合計に対して研究
された。The results shown in Figure 4 show that the collagen in the gel is 1,1
It has been shown that the degree of OTC dissociation from the collagenous RD stroma is influenced by the degree of OTC dissociation from the stroma. The thicker the collagen gel, the slower the drug will dissociate. In this example, the OTC
The kinetics of dissociation was studied for a total of 124 hours after injection of the tested compound into the subcutaneous tissue of six whole rabbits.
第4図において、曲線Aは、水中のOTCが注射のすぐ
後に血清中で最大限に達し、18時間又は20時間後に
は検出できないことを示す。曲線Bは、1:20のゲル
複合物対水の重量比でコラーゲン蛋白質と複合したOT
Cに対するOTC血清の濃度を示し、曲線Cは、3:2
0におけるものを示す。OTCの解離は、曲線Bのより
少ない一度のゲルに対してもつと迅速である。In Figure 4, curve A shows that OTC in water reaches a maximum in serum shortly after injection and is undetectable after 18 or 20 hours. Curve B shows OT complexed with collagen protein at a weight ratio of gel complex to water of 1:20.
Curve C is 3:2
0 is shown. The dissociation of OTC is faster with fewer gels in Curve B.
例8
乾燥物として測定された3%コラーゲンを含むコラーゲ
ンゲルをテトラサイクリンと混合して、(A) 50
′In9TC/d及び(B) 100 mq TC/l
lのゲルを含む濃度を作った。rttlゲル(G)当9
3%ゲルタールアルデヒド(Gl)の0.3 mlと混
合した後に、複合物Aを2 Inl/Kf体重の用量で
注射し、また1ml/−の用量で複合物B′l!:注射
した。In9/mlにおけるTCのプラズマレベル濃度
は第5図の曲線A及び曲線Bで示されている。複合物A
もまた1rat/Kgの用敵で注射され、第5図の曲線
Cで示されている。5日のポストインジエク7ヨンまで
の期間中の実際のプラズマレベルは第5図中に示されて
いる。Example 8 A collagen gel containing 3% collagen measured on dry matter was mixed with tetracycline to produce (A) 50
'In9TC/d and (B) 100 mq TC/l
A concentration containing 1 of gel was made. rttl gel (G) 9
After mixing with 0.3 ml of 3% geltaraldehyde (Gl), compound A was injected at a dose of 2 Inl/Kf body weight and compound B'l! at a dose of 1 ml/-. : Injected. The plasma level concentration of TC in In9/ml is shown by curves A and B in FIG. Composite A
was also injected with a dose of 1 rat/Kg and is shown as curve C in Figure 5. The actual plasma levels during the period up to the 5th post-injection are shown in FIG.
第5図のデータは、テトラサイクリンの実際濃度並ひに
移植の外面的形、櫟の両方は、ゲルからの薬剤解離の大
きさのレベル及びプラズマ中のテトラサイクリンのレベ
ルに影響を及ぼすことを示している。The data in Figure 5 show that both the actual concentration of tetracycline as well as the external shape of the implant, shape, influence the level of magnitude of drug dissociation from the gel and the level of tetracycline in the plasma. There is.
従って、上述の目的、それらのうちで先行の記述から明
らかにされたものは効果的に達成されることが分る、と
いうのは本発明の精神及び範囲からはずれることなく条
項において、また示された処置において変更を行いうる
からであり、上述中に含まれ且つ添付図面に示された全
ての事項は説明として解釈すべきもので、限定の意味に
するつもシではない。It is therefore seen that the above-mentioned objects, among them those made clear from the foregoing description, are found to be effectively achieved, as set forth herein and without departing from the spirit and scope of the invention. All matter contained in the above description and shown in the accompanying drawings is to be interpreted as illustrative and not in a limiting sense, as changes may occur in the procedures described.
また特許請求の範囲は、ここに記述した本発明の一般的
及び特定的な特徴の全て及び言語の問題としてそれらの
間に含まれる言いう発明の全範囲をカバーする意図を有
することはいうまでもない。It goes without saying that the claims are intended to cover all general and specific features of the invention described herein and the full scope of the claimed invention contained therebetween as a matter of language. Nor.
特に上記特許請求の範囲において単数形で列挙した成分
又は化合物は、意味が許すところでは、かような成分の
適合性ある混合物を含むことを意図したことは勿論であ
る。In particular, references to components or compounds recited in the singular in the claims above are, of course, intended to include compatible mixtures of such components, wherever the meaning permits.
以下、本発明の実施例を、念の為め、列挙する。Examples of the present invention will be listed below for the sake of clarity.
(1) チューブ状で可撓性のポーラスな移植組織基
質(graft 5ubstitute )から成る、
合成血管移植組織であって、該移植組織は、
少なくともチューブ内壁面には、コラーゲン・フイブリ
ルの交差結合された被覆(cross −1inkec
l coating ) d;、fpす、面カモ該コラ
ーゲン・フイブリルに、該移植組織を非漏血性且つ可撓
性とし且つ移植後に複合物中の薬剤部分を持続して解離
せしめるために充分な量の薬剤を複合し可塑剤(pla
sticizer )を混合したものである
ことを特徴とする合成血管移植組織
(2) 前記複合′物中の薬剤部分は、殺菌剤(an
ti−microbial agents )、抗閑剤
(antibacte−rial agents )、
抗I!iI菌剤(antifungalagents
)、抗トロンビン剤(antithrombog −e
nic agents )、細胞増殖促進剤(cell
−pr−oliferation promoting
agents )及びこれらの薬剤の混合物から成る
グループの中から選ばれた薬剤(pharmaceut
ical agent )である、前記第1項記載の什
成崩管移植組織(3)前記血管移植組織の内面及び外面
の表面がコラーゲン・フィブリA/ (collage
n fibril −xラーゲン原繊維)と薬剤との複
合物で被覆されている、前記第1項記載の合成血管移植
組織(4) 前記コラーゲン・フイブリルと薬剤との
複合物での被覆は、コラーゲン・フイブリルの水性スラ
リを移植組織の表面に配することにより形成される、少
なくとも3層のものであシ、而かも、該水性スラリは前
記表面への被覆のたび毎に乾燥処理が行われ且つ最終の
被覆層が作られた後に架橋せしめられるものである、前
記第1項記載の合成血管移植組織
(5)前記のポーラスな移植組織基体がポリエチレン・
テレフタレートである前記第1項記載の合成血管移植組
織
(6)前記のポーラスな移植組織基体が編まれているも
のである前記第5項記載の合成血管移植組織
(7)前記のポーラスな移植組織基体が織られているも
のである前記第5項記載の合成血管移植組織
(8) 前記移植組織基体の内面と外面の双方の面が
ベロア(velour )面である前記第1項記載の合
成血管移植組織
(9) Nil記コラーゲン・フイブリル(fibr
il )はフォルムアルデヒド蒸気にさらされることで
架ヤ諸(cross−1inke交互結合)されたもの
である前記第1項記載の合成血管移植組織
(10)前記可塑剤(plasticizer )が生
化学的に適合性のある多価(polyhydric )
のものである前記第1項記載の合成血管移植組織
(11)前記可塑剤(plasticizer )がソ
ルビトール(5orbitol )である前記第1項記
載の合成血管移植組織
(12)前記可塑剤がグリセリンである前記第1項記載
の合成血管移植組織
(13)非漏血性でコラーゲン被覆の配剤された合成血
管移植組織の製造方法であって、その工程は、ポーラス
なチューブ状で可撓性の合成血管移植組織基体を用意し
、
該移植組織基体の表面に、薬剤と複合されたコラーゲン
・フイブリルの水性スラリのあるようにし、
該移植組織基体内に、そのポーラスな組織内に該コラー
ゲン・フイブリル複合体との緊密な結合が保証されるよ
うに、該スラリを擦り込(massage )み、
該コラーゲンを乾燥し、次に、
該コラーゲン被覆を、フォルムアルデヒドの蒸気に当て
る□ことに依り、架橋(cross−1ink)させる
ようにし、
過剰のフォルムアルデヒドを、真空乾燥によって取り除
くようにする
ものであることを特徴とする合成血管移植組織の製造方
法
(14)前記の、移植組織基体上にコラーゲン・フイブ
リルの水性スラリを配設してから、該スラリを擦シ込み
、次に乾燥させる、と言う工程を、少なくとも3回縁9
返すことを特徴とする前記第13項に記載の製造方法
(15)約0.5乃至5,9チのコラーゲン・フイブリ
ルで采剤を少なくともその薬効のある分量だけは複合さ
れているもの、と、4.0乃至12.0%の可塑剤、と
、バランス用の水とよシ成る、配剤された非漏血性の合
成血管移植組織を形成するだめのスラリ
(16)チューブ状で可撓性のポーラスなテレフタレー
ト移植組織基本から成る、合成血管移植組織であって、
そのチューブ内壁面は、薬剤を複合され且つ可塑剤を混
合させられた、架橋されたコラーゲン・フイブリルの少
なくとも5層の被覆があり、且つ、前記の少なくとも5
つの層は、約1.5乃至40重量係のコラーゲン・フイ
ブリル、と、約6乃至10重t%の可塑剤とを含有する
水性スラリから作られる
ものである合成血管移植組織(1) consisting of a tubular, flexible, porous graft matrix;
A synthetic vascular graft comprising a cross-linked coating of collagen fibrils at least on the inner wall of the tube.
l coating) d;, fp, surface camo The collagen fibrils are coated with a sufficient amount to render the implant non-bleeding and flexible and to cause sustained dissociation of the drug moieties in the composite after implantation. Compounding drugs and plasticizers (pla
Synthetic vascular graft tissue (2) characterized in that the drug portion in the composite is a mixture of a bactericidal agent (an
ti-microbial agents), antibacterial agents,
Anti-I! iI antifungal agents
), antithrombin agent (antithrombog-e
nic agents), cell proliferation promoters (cell
-proliferation promoting
agents) and mixtures of these drugs.
ical agent) (3) The inner and outer surfaces of the vascular graft tissue are collagen fibril A/
(4) The synthetic vascular graft tissue according to item 1 above, which is coated with a composite of collagen fibril-x lagen fibrils) and a drug. at least three layers formed by disposing an aqueous slurry of fibrils on the surface of the graft, the aqueous slurry being dried after each application to said surface and having a final (5) The synthetic vascular graft tissue according to item 1, wherein the porous graft tissue substrate is crosslinked after the coating layer is formed.
(6) The synthetic vascular graft tissue according to item 5, wherein the porous graft tissue substrate is woven (7) The porous graft tissue is a terephthalate. The synthetic vascular graft tissue (8) according to item 5, wherein the substrate is woven. The synthetic blood vessel according to item 1, wherein both the inner and outer surfaces of the graft tissue substrate are velor surfaces. Transplant tissue (9) Collagen fibrin (fibr)
(10) The synthetic vascular graft tissue according to item 1 above, wherein the synthetic vascular graft tissue (10) is formed by cross-linking by exposure to formaldehyde vapor. Compatible polyhydric
(11) The synthetic vascular graft tissue according to item 1, wherein the plasticizer is sorbitol (12) The synthetic vascular graft tissue according to item 1, wherein the plasticizer is glycerin. Synthetic vascular graft tissue (13) according to item 1 above: A method for producing a non-leakage, collagen-coated synthetic vascular graft tissue, the step of which is to prepare a porous, tubular, flexible synthetic vascular graft. providing a tissue substrate, having an aqueous slurry of collagen fibrils complexed with a drug on the surface of the transplant substrate, and disposing the collagen fibril complex within the porous tissue within the graft substrate; Massage the slurry to ensure a tight bond of the collagen, dry the collagen, and then cross-link the collagen coating by exposing it to formaldehyde vapor. 1 ink), and excess formaldehyde is removed by vacuum drying. After applying the slurry, repeat the process of rubbing the slurry in and then drying it at least three times on the edge 9.
(15) The method according to item 13, characterized in that the glaze is combined with at least a medicinally effective amount of collagen fibrils of about 0.5 to 5.9 t. , 4.0 to 12.0% plasticizer, and water for balance, a slurry for forming a non-leak synthetic vascular graft (16) tubular and flexible A synthetic vascular graft consisting of a porous terephthalate graft base, the inner tube surface of which is coated with at least five layers of cross-linked collagen fibrils compounded with a drug and mixed with a plasticizer. Yes, and at least 5 of the above
The two layers are made from an aqueous slurry containing about 1.5 to 40% by weight collagen fibrils and about 6 to 10% by weight plasticizer.
【図面の簡単な説明】
第1図は本発明に従ってコラーゲンを被覆した合成血管
移植組織の部分的横断面図である。゛第2図は第1図に
示した型式の分岐した管状移植組織の部分的横断面図で
ある。
第3図はうさぎにおいてコラーゲンスラリーからのテト
ラサイクリンの持続した解離を示すグラフである。
第4図は異なるコラーゲンゲル濃・度におけるテトラサ
イクリンの持続した解離を示すグラフである。
第5図は異なる濃度及び用量におけるコラーゲンゲル中
のテトラサイクリンの持続した解離を示すグラフである
。
図において、
10・・・合成血管移植組織
12・・・管状基質部分
16・・・コラーゲン被覆
20・・・移植組織
22・・・主管状部分
24・・・二また部分
26・・・基質
28・・・コラーゲン被覆
特 許 出 願 人 メドックス・メディカルズ・F
IG、/
2δ
Flo、2
第3図
U 1 ど j 4 0手続補正
書(自発)
昭和60年 上刃L51日
特許庁長官 志 賀 学 殿
ニ、事件の表示
昭和60年特許纏第1qSq1号
2、発 明の名称
配剤されたコラーゲン被機の合成血管移植組織メドツク
ス・メディカルズ・
インコーホレーデラド
4、代理人
明細書全文
7、補正の内容
別紙の通り、タイプ印書した明細書を補光する。
(内容にR更なし)
手続補正書(自発)
昭和乙θ年α月2ダ日
特許庁長官 志 賀 学 殿
■、事件の表示
昭和60年特許願第1ダ3“91号
2、発 明の名称
配剤されたコラーゲンn横の合成血管移植組織メドツク
ス・メディカルズ・
イン;−ボレーテッド
4、代理人
5、補正命令の日付
昭和 年 月 日
6、補正の対象
明m11o脣許り京の範囲および発明の詳細な説明の+
31・図血コ特許請求の範囲
テニープ状で1」撓性の気孔性移植組織基質から成る、
合成血管移植組織であって、該移植組社扛、
少(ともチューブP3壁面には、コラーゲン原繊維の架
橋された砿後があり、而かも該コラーゲン原繊維は、該
移ff1組織を非漏血性且つ旬謔性とし且つ移植後に複
合物中の秦刑部分を持続して解lII!せしめるために
充分な童の薬剤を複合し可塑剤を混合したものでるる
ことに%輩とする合成血管移植組織
昭和60年ヶ月15日何手続補正書のタイプ浄書した明
#1につきill ’H#I@ 3 Ja@ 4’行
の「配M1mgtikJJt−「配給非漏血性」とする
。
(2)同第7行の「作用する。」を「作用するものでる
る。」とする。
(3)同第13行の「持続」を「維持」とする。
(4)第S)I第3行、同第12行及び同@16行の「
プロテーゼ法」t−「フロテーゼ」とする(5) 第
A)1mj行の「従うJtr従い」とする橋」とする。
t81 1WI @ iダ行の「非血漏」を「非漏皿性
」とする。
(9) 第gJl第コ乃至3行の「要素・・・有する
」「要素に関係おる」とする。
Ql 第9真第ii行の「発明にょ2って」を「発角
第1ワ行及び@2/負第S行の「交差結合を「架橋」と
する。
σ3 第1o7a第i3行の[水がJ’t−r水に」と
する。
u41 第1コjI第is行の「12の」t−[12
とする。
1輪 第17)l@、7行の「法」を削除する。
[171!/ffJil第7行、ltj第1J行及び同
第19行のr載物」會「編物」とする。
(IN !/ffTh!9行、第19真第3行及び第
λO廁$Je1行の「対照」を「対間標準」とするつ
a!I ’4iqg第g行及び第73行ノ14111織
物2 r 畿a1m物」とする。
■ 第一/負初行の「水中にJt−r水中で」とする。
αυ 同第1O行の「延した」を「延期した」とする。
L27J 第233+1%を行の「両万祉」を「両方
が」とする。
tカバー」とする。
Q4I 同第5行の「許すところでは」を「計す場合
にはJとする。
CB @23負第λ乃至73行の「チューブ・・・M
絨」を下記の通り補正する。
記
チューブ状で可撓性の気孔住移植組織基貴〃1ら成る1
合成血管移植組織であって、該移植組織は。
少くともチューブP3奎面には1.コラ−ケン原繊維の
架傭された被櫃があり、而ρ1も腿コラーゲン原msは
、該移植組織を非漏血性且つ可撓性とし且つ移植後に複
合物中の薬剤部分を持続して解離せしめるために光分な
菫の薬剤k(1合し可塑剤全晶合し友ものである
ことを付淑とする合成血管移殖組域
母 第26負第7行、第8行、第ニア貞第7行、@=g
員第q行、第7行、tlglざハキlワ行、第λq負第
3行、第1Q行及び第16行の「コラーゲン・フイフ゛
リル」ヲ「コラーゲン原繊維」とする。
0 第コロ掬第75行、H1,II行、第コア頁初行、
@2ざ負@6行及び第29j1%ワ行の「ポーラスなJ
tr気孔性」とする。
困 第λg貞初行の「ポーラスな」を「気孔性の」とす
る。
■ 同第7q行の「配設」を「配置」とする。
C31J $、2711m12行1/J r 多価J
’k r 多水ma Jとする。
Gll 第JJS!第5行の「予め・・・必要」t「
予め凝固(preclozJさせる工程の必要」とする
。
Q 第tS負@l1行、第1g行及び第20行、第ib
B初行と第−行の「多孔性」會「気孔性」とする。
第3図
手続補正書(方式)
%式%
1、事件の表示
昭和60都峙許II第1ダ、1?/号
2、発 明の名称
配剤されたコラーゲン横機の合成血管移植組織メドツク
ス・メディカルズ・
インコーホレーテッド
4、代理人
5、補正命令の日付
昭和80年5月8日BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 is a partial cross-sectional view of a synthetic vascular graft coated with collagen in accordance with the present invention. FIG. 2 is a partial cross-sectional view of a bifurcated tubular implant of the type shown in FIG. FIG. 3 is a graph showing sustained dissociation of tetracycline from collagen slurry in rabbits. FIG. 4 is a graph showing sustained dissociation of tetracycline at different collagen gel concentrations/strengths. FIG. 5 is a graph showing sustained dissociation of tetracycline in collagen gels at different concentrations and doses. In the figure, 10... Synthetic vascular graft tissue 12... Tubular matrix portion 16... Collagen coating 20... Graft tissue 22... Main tubular portion 24... Bifurcated portion 26... Matrix 28 ...Collagen coating patent applicant: Medox Medicals F.
IG, / 2δ Flo, 2 Figure 3 U 1 Do j 4 0 Procedural amendment (voluntary) 1985 Ueba L51 Commissioner of the Japan Patent Office Manabu Shiga, Incident indication 1985 Patent summary No. 1qSq1 No. 2 , Name of the Invention: Synthetic Vascular Graft Tissue Made of Collagen-Coated Machine Medtux Medicals, Inc. 4, Full text of the agent's specification 7, Contents of the amendment The type-printed specification has been supplemented as shown in the attached sheet. Shine. (No R changes to the content) Procedural amendment (voluntary) Manabu Shiga, Commissioner of the Japan Patent Office, dated 2nd day of Alpha, 1985. Invention The name of the synthetic vascular graft tissue Medtux Medicals Inc., which has been formulated with collagen. and + for detailed description of the invention.
31.Claims: Tenip-shaped, 1" flexible porous graft matrix;
The synthetic vascular graft tissue is a synthetic vascular graft tissue, and there is a cross-linked cross-linked ridge of collagen fibrils on the wall surface of the tube P3, and the collagen fibrils do not leak through the transplanted tissue. Synthetic blood vessels made of a mixture of enough biological agents and plasticizers to make them blood-like and flexible, and to sustain and dissolve the part of the compound after transplantation. Transplant tissue Year 1985, month 15, number 1, type of procedural amendment written in clear #1, ill 'H#I@3 Ja@4' line ``Distribution M1mgtikJJt-``distribution non-bleeding''. (2) Same. Change “act” in line 7 to “it will act.” (3) Change “persistence” in line 13 to “maintain.” (4) Line S) I, third line, Line 12 and line @16 of “
"Prosthesis method" t - "Frothesis" (5) Section A) Line 1mj "Follow Jtr"Bridge" t81 1WI @ i The "non-blood leakage" in the i-da row is changed to "non-leakage". (9) "Element... has" and "relates to the element" in lines 3 to 3 of gJl. Ql The ``invention 2'' in the 9th true line ii is changed to ``crosslinking'' in the 1st wa line of development and @2/negative S line. σ3 In line 1o7a, i3, [water becomes J't-r water]. u41 "12" t-[12 in the 1st column is line
shall be. 1 wheel 17) l@, delete "ho" in the 7th line. [171! /ffJil, line 7, ltj, line 1J, and line 19 of r-listed materials. (IN!/ffTh! 9th line, 19th true 3rd line and λO 廄Je1 line's ``contrast'' is set as ``pair standard'') a!I '4iqg gth line and 73rd line 14111 fabric 2 r 翿alm thing". ■ The first/negative first line becomes "in the water Jt-r in the water." αυ The "extended" in the same 1st O line becomes "postponed." L27J 233+1 % in the row "Ryobanshi" is changed to "Both." T cover." Q4I In the 5th line, "Where permissible" is changed to "J when counting. CB @23 Negative number. From λ to line 73 “Tube...M
Correct "Kuru" as follows. 1. A tube-shaped, flexible, pore-dwelling graft tissue base.
A synthetic vascular graft, the graft comprising: At least 1. on the tube P3 side. There is a suspended body of collagen fibers, and the thigh collagen fibers make the transplanted tissue non-bleeding and flexible, and the drug part in the composite is continuously dissociated after transplantation. Synthetic blood vessel transplantation tissue area mother which has the advantage that it is a violet drug k (1 combined with plasticizer and all crystals combined) 26th negative 7th line, 8th line, near Sada line 7, @=g
The "collagen fibrils" in the qth row, the 7th row, the tlglzahakilwa row, the λq-th negative 3rd row, the 1st Q row, and the 16th row are referred to as "collagen fibrils." 0 Colo 75th line, H1, II line, first line of the 1st core page,
``Porous J'' of @ 2 Zaku @ 6th line and 29th 1% Wa line
tr porosity. Trouble: ``Porous'' in the first line of λg is changed to ``porous''. ■ Change "Arrangement" in line 7q to "Arrangement". C31J $, 2711m 12 lines 1/J r multivalent J
'k r Tasui ma J. Gll No. JJS! 5th line “Required in advance” t “
It is assumed that the process of pre-coagulation is necessary.Q tS negative @l1 line, 1g line and 20th line, ib
The "porosity" in the first and second rows of B is defined as "porosity". Figure 3 Procedural Amendment (Method) % Formula % 1. Indication of the case 1985 Metropolitan Police Permit II No. 1 Da, 1? / No. 2, Name of the invention: Synthetic vascular graft tissue using collagen transverse machine Medtux Medicals, Inc. 4, Agent 5, Date of amendment order: May 8, 1980
Claims (1)
ft substitute)から成る、合成血管移植
組織であつて、該移植組織は、 少くともチューブ内壁面には、コラーゲン・フイブリル
の交差結合された被覆(cross−linked c
oating)があり、而かも該コラーゲン・フイブリ
ルは、該移植組織を非漏血性且つ可撓性とし且つ移植後
に複合物中の薬剤部分を持続して解離せしめるために充
分な量の薬剤を複合し可撓剤(Plasticizer
)を混合したものであることを特徴とする合成血管移植
組織[Claims] A tubular, flexible, porous graft matrix.
ft substituent), the graft tissue comprises a cross-linked coating of collagen fibrils, at least on the inner wall surface of the tube.
oating), and the collagen fibrils are complexed with a sufficient amount of the drug to render the implant non-bleedable and flexible and to sustain the dissociation of the drug moieties in the complex after implantation. Plasticizer
) A synthetic vascular graft tissue characterized by being a mixture of
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