JPS6178790A - ２‐（ｎ‐ヘテロサイクリル）ペネム - Google Patents

２‐（ｎ‐ヘテロサイクリル）ペネム

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JPS6178790A
JPS6178790A JP60207715A JP20771585A JPS6178790A JP S6178790 A JPS6178790 A JP S6178790A JP 60207715 A JP60207715 A JP 60207715A JP 20771585 A JP20771585 A JP 20771585A JP S6178790 A JPS6178790 A JP S6178790A
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JP
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lower alkyl
penem
formula
hydroxyethyl
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JP60207715A
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ヴイヨール・モーピル・ジリジヤヴアルラブハン
アシト・クマル・ガングリー
ナジンブハイ・マガンブハイ・パテル
イーツン・リウ
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Schering Plough Corp
Original Assignee
Schering Plough Corp
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Publication date
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、強力な抗菌活性を持つ２−（Ｎ−ヘテロサイ
クリル）ペネム類及びそれらの医薬的に受容し得る塩及
び医薬的に受容し得るエステルに関する。
有効な抗菌剤使用の絶えざる拡大が病原体の耐性菌を出
現させるため、新しい抗菌剤が絶えず必要とされている
。
本発明は、複素環のＮがペネム核の２位の炭素との結合
により連結していることを特徴とする、２位が複素環に
より置換された新規なペネム類を提供する。本発明の化
合物は抗菌剤である。
より詳しくは、本発明はラセミ体または光学的活性体な
以下の一般式■： 〔式中、少なくとも１個のＸは 各々のＸは独立に Ｒは水素、低級アルキル基、水酸基、アミノ低級アルキ
ル基、モノ及びジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、
ヒドロキシ低級アルキル基、カルバモイルオキシ低級ア
ルキル基、アミノ基、モノ及びジ低級アルキルアミノ基
、カルボキン低級アルキル基、カルバモイル低級アルキ
ル基、七）及びジ低級アルキルカルバモイル低級アルキ
ル基、シアン低級アルキル基、ノ・ロ低級アルキル基、
カルボホキシャ基、シアノ基、ヒドロキシイミノ低級ア
ルキル基、スルホ低級アルキル基、低級アルコキシイミ
ノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、１（Ｎ−モノま
たはＮ、Ｎ−ジ低級アルキル）ヒドラジノ低級アルキル
基、カルバモイルアミノ基、モノまたはジ低級アルキル
カルバモイルアミノ基、低級アルカノイルオキシ基、カ
ルバモイルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、低級
アルカノイルアミノ低級アルキル基、Ｎ（低級アルキル
カルバ七イル）アミン基、Ｎ−カルバモイル−Ｎ１級ア
ルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ス
ルホ基またはニトロ基から独立に選ばれるか、または二
つの近接したＲ基は連結して工員複素環に縮合Ｌ７た式
： の六員環（式中、Ｘ＋ｔこ〜で定義した通りである）を
形成する〕で表わされる化合物並びにその医薬的に受容
し得る塩及び医薬的に受容し得るエステルを提供する。
本発明の範囲内にあると意図するもの忙は、イミダゾー
ル、トリアゾール、テトラゾール、プリン、イミダシリ
ンなどのような複素環を２位に持つペネム化合物がある
。
式Ｉで表わされる好ましい化合物は、２位の複素環が置
換されていない及び置換されたイミダゾール、トリアゾ
ール、テトラゾール及びピラゾール、例えば、イミダゾ
ール−１−イル基、１　、２．’４−トリアゾールー４
−イル基、１，２．４−トリアゾール−１−イル基、１
．２．５−トリアゾール−２−イル基、１．２．５−ト
リアゾール−１−イル基、１．２．３．４−テトラゾー
ル−１−イル基、１，２，３．４−テトラゾール−２−
イル基及びピラゾール−１−イル基である。
好ましいＲ置換基はアミン基、水酸基及びイロ級アルキ
Ｉし基である。
こ〜で使用される用語１低級アルキル”、′低級アルコ
キシ”及び１低級アルカノイル”は、アンキル部分に１
〜６個の炭素原子を持ち、分枝鎖及び直鎖を含むアルキ
ル基、アルコキシ基及びアルカノイル基を意味する。例
えば、低級アルキル基はメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第三ブ
チル基、ペンチル基、ヘキシル基及びネオペンチル基で
あることができる。低級アルコキシ基の例はメトキシ基
、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブト
キシ基、インブトキシ基、ペントキシ基及びヘキンキシ
基である。低級アルカノイル基の例はアセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基、ペンタノイヤ基及びヘキサノ
イル基を含む。。ハロゲン”はフッ素、塩素及び臭素を
含む。
こ〜で使用される１医薬的に受容し得る塩”はナトリウ
ム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩；アルカリ
土類金属塩；適当な有機アミンの広範囲の種類から形成
されるアミン塩；塩酸のような鉱酸から形成される酸付
加塩；またはトリフルオロ酢酸若しくはパラ−トルエン
スルホン酸のような有機カルボン酸またはスルホン酸か
ら形成される塩を意味する。本発明の化合物は６−カル
ボキシル基及び塩基性基（複素環基）を含み、それらは
内部塩、すなわち双性イオンを形成することができる。
°医薬的に受容し得るエステル”は生理的に分裂可能な
エステル、すなわちペニシリン、セファロスポリン及び
ペネム類において、生体内で元の酸に容易に分裂するこ
とが知られている代謝可能なエステルを意味する。その
ようなエステルの例はフタリジル及びピバロイルオキシ
メチルエステルである。
前述の塩及びエステルの製造は、ペニシリン、セファロ
スポリン及びペネムのよ５な汐−ラクタムの塩を形成す
る通常の方法により行うことができる。該化合物の塩は
、例えば、適当なカルボン酸のアルカリ金属塩のような
金属化合物、またはアンモニア若しくは有機アミンで処
理することにより形成することができ、この場合、好ま
しくは、化学量論的またはわずかに過剰な量の塩形成剤
を使用する。本化合物の酸付加塩は通常の方法、例えば
、酸または適当なアニオン交換試薬で処理することによ
り得られる。式Ｉの化合物の内部塩、すなわち双性イオ
ンは、酸付加塩のような塩を等電点まで中和することに
より形成することができる。エステルはペニシリン及び
セファロスポリンの相当するエステルの製造と類似の方
法により製造することができる。
塩は通常の方法により遊離のカルボキシ化合物に変換す
ることができる。
本発明の化合物のペネム核の５．６及び８位に位置する
キラル原子は５Ｒ，６Ｓ、８Ｒまたは５Ｒ，６Ｒ，８Ｓ
の立体化学を持つのがより好ましい。本発明の化合物に
とって、これらの位置のより好ましい絶対的立体化学は
５Ｒ，６８，８Ｒである。
標準化された微生物検定法で検査すると、本発明の化合
物はスタフィロコッカス・エビデルミス（Ｓｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏＣＡｍ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ　）　　及びバチ
ルス・サブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉ
ｓ　）のようなグラム陽性微生物、及びイー・コリ（Ｅ
、ｃｏｌｉ　）及びサルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ
　）のようなダラム陰性微生物に対して０．１〜２．０
マイクログラム／ｒｎｌの検査水準で活性がある。その
上、これらはベーターラクタマーゼ、すなわちベニシリ
ナーゼ及びセファロスポリナーゼを生産する微生物に対
して活性を示し、これらの酵素に対して安定なことを示
している。例えば、（’５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−（イ
ミダゾール−１−イル’）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−６−カルボン酸は、イー・コリア４０８１
５０１　　ＴＥＭ−１（ベーターラクタマーゼ生産性微
生物）に対して０．５マイクログラム／−で活性がある
。
６０種以上の微生物に対して検査した結果、ダラム陰性
微生物に対する平均の検査水準は１．５４マイクログラ
ム／ＷＬｌ！であり、またグラム陽性微生物に対しては
０．２７マイクログラム／ａｇであった。
本発明の化合物及びそれらの代謝物は、不快臭がわずか
または皆無である。
抗菌剤として、本発明の化合物は通常経口用、非経口用
、局所用及び経皮用として処方化される。
それ故、本発明は、本発明の化合物をその医薬的に受容
し得る担体と混合することから成る医薬組成物をその範
囲内に包含する。更に、本発明はまた、本発明の化合物
またはその医薬組成物の抗菌的有効量を動物に投与する
ことから成る、感受性のある細菌感染を受けている動物
、特に温血動物を治療する方法を提供する。前述の組成
物において、本発明の化合物は単一の活性抗菌剤として
、または他の抗菌剤及び／または酵素明害剤との組合せ
において使用することができる。
経口投与のためには、本発明の化合物は典型的には錠剤
、カプセル、エリキシルの形で処方化される。非経口投
与のためには、それらは溶液または懸濁液に処方化する
ことかで′きる。典型的な局所用処方ヅローション、ク
リーム、軟膏、噴霧剤、及び機械的投与装置、例えば、
経皮的な使用を意図する組成物のようなものである。非
経口投与がより好ましい。通常の医薬的に受容し得る担
体を上だ記載した処方の中で使用することができる。
投与される本発明の化合物の投与ｔは、種々な要因、例
えば、治療を受けている個体の年令と体重、投与方法、
予防または減衰される可き細菌感染の種類及び重篤度、
及び投与される特別な化合物の力価を考慮に入れて、主
治医の判断により決定する。典型的には、−日当り投与
される投与量は約１〜２５０η／に９の範囲、好ましく
は分割投与で約５〜２０　ｒｎｇ／　Ｋｙであ、る。典
型的には、投与は好便な量、例えば、２５０．５００．
１０００または２０００ηの活性成分を適当な生理的に
受容し得る担体または賦形剤との組合せで含有する投与
単位で投与されるであろう。
本発明は一面において、 ［ａｌ　　以下の一般式ｌｌ： ｃｏｏｐ１′ （式中　ｐｌはアリル基、ｐ−ニトロベンジル基、また
は２−トリメチルシリルエチル基であり、Ｐ２はＡｇ、
Ｃｕまたは水素であり１、Ｐ３は水素ま、たはヒドロキ
シ保護基である） （式中、Ｘは一般式Ｉで定義した通りである）を有する
チオカルボニル化合物と反応させて、以下（式中、Ｘ、
Ｐ’及びＰ３は上記定義通りである）で表わされる化合
物な得、 ｆｂｌ　　上記一般式■の化合物を有機溶媒中で加熱す
ることによって環化して以下の一般式■：す （式中、ｘ、　ｐ’及びＰ３は上に定碑した通りである
。）の化合物を得、 （ｃｌ　　保護基Ｐ１及びＰ３が水素でない場合はＰ３
を除去して式１の化合物を得、次いで、所望により式Ｉ
の化合物を変換して医薬的に受容し得る塩またはエステ
ルを得ることにより式Ｉの化合物を製造する方法を包含
する。
上の反応工程は、Ｐ３をヒドロキシ保護基であるトリメ
チルシリ〃基として実行するのが好ましい。
この保護基は、式］１の化合物を塩化メチレンのような
反応に不活性の有機溶媒中でビス（トリメチルシリル）
アセトアミドと反応させることにより導入することがで
きる。もちろん、他の容易に除去可能な水酸基保護基も
通常の方法で導入することができる。
Ｐｌはアリル基であり、Ｐ２はＡｇであるのが好ましい
。
工程＋ｂｌの環化の後、水酸基は通常の手段、例えば、
酢酸中メタノールと加熱すること（より脱保護する。化
合物■からのＰｌ基の除去は、マツコンビ−（Ｍｃ　Ｃ
ｏｍｂｉｅ　）が欧洲特許公告第００１３６６３号（１
９８０年６月２３日）において記載したように、パラジ
ウム（０）及びアルキルカルボン酸のアルカリ金属塩、
カルボン酸または炭酸塩水を含む溶液に化合物■を添加
することＫより遂行できる。これらの条件下で、保護基
の除去とアルカリ金属塩または遊離酸の形成が起る。
成層のチオカルボニヤ中間体は既知の化合物であるが、
またはラーメン（Ｌａｒｓｏｎ　）等、ジャーナル・オ
ブ・オルガニック串ケミスト１７−（Ｊ。
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　）、４６巻、６５７ページ、１９
７８年に開示された既知の方法により合成することがで
きる。類似の複素環置換基及び置換された複素環置換基
は、相当する置換されたシリル化誘導体を出発物質とし
て使用することＫより合成することができる。例えば、
複素環化合物のＮ−トリメチルシリル誘導体は次の反応
式： （式中、Ｘは式１で定義した通りである）に示すように
、浴媒である四塩化炭素中Ｃ３Ｃｔ２（チオホスゲン）
と反応させることにより相当するチオカルボニル中間体
に変換される。
アゼチジノン出発物質は例えば、次の反応式：％式％ （式中、Ｐはヒドロキシ保護基である）Ｋよって製造す
ることができる。
化合物Ａのアセトキク基はトリチルチオールとの反応に
より−８Ｃ（Ｃ６Ｔ（、）３で置換される。その結果得
られる化合物Ｂは、グリオキシル酸のアＩＪ　Ａ／エス
テルとの反応により化合物りに変換される。
化合物りの水酸基は、塩基の存在または不存在下洗おい
て、不活性有機溶媒中で塩基化剤で処理することＫより
相当するクロロ基に変換される。
次いで、クロロ化合物は塩基の存在下で、不活性有機溶
媒中でトリフェニルホスフィンと反応することにより、
式Ｅで表わされる相当するホスホラン化合物を生産する
。
化合物Ｅの水酸基保護基、Ｐはラクタム分野において知
られている通常の方法で除去され、その結果得られる化
合物は反応性銀塩と反応して化合物Ｃを形成する。
次の実施例において本発明の化合物及び組成物の製造法
を説明する。
製造個人 ｏ　’ｃの水浴中で、メタノ−Ａ／　５　ｍｌとＣＨ２
Ｃ４２１、５ｍｌ中に化合物Ｅ（水酸基を脱保護してい
る）０．８１を溶解した溶液中に、ＡｇＮＯ３／１　：
　１ピリジン／ＭｅＯＨの１モル溶液１．１５ｍＡ！を
添加する。
薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）が出発物質を示さなくなるまで１時間攪拌する
。溶媒を除去し、２５ｄのＣＨ２Ｃ４２を添加し、水で
洗浄、Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥して標記化合物を黄色固形
物として得る。
製造例Ｂ １．１′−チオカルボニル−ジ−ピラゾール５ｍｌのＣ
Ｃｔ　、中１．４３５’（０，０１２５モル）のＣ８Ｃ
２２を含む溶液を、２０　ｍｌのＣＣ２４中３．５５’
のトリメチルシリル−ピラゾールの溶液に水浴中で冷却
しながら１．５時間にわたって添加する。撹拌を６時間
継続する。
溶媒を真空下で除去し、得られる油状物に種晶（小量の
油状物をドライアイス／アセト／中で冷却して調製）を
添加することにより結晶化して標記化合物を得る。
製造例Ｃ １，１′−チオカルボニル−ジー１．２．４−トリアゾ
ール ５ｄのＣＣｔ、中上４３Ｐ（０，０１２５モル）のＣ８
Ｃ２２を含む溶液を、水浴中で冷却、攪拌中の２０ｍｅ
のＣＣｔ、中３．５５’（０，０２５モル）のトリメチ
ルシリル−１，２，４−）ＩＪアゾールを含む溶液に添
加すると、約４５分後に黄色固形物が沈澱し始める。添
加が完了した後、室温で８時間撹拌する。標記化合物を
黄色固型物として単離する。
実施例１ ［ａｌ　　５ｍｌのＣＨ２Ｃｔ２中製造例Ａの化合物を
ｉｏ。
η（Ｏ２ｏｏｏｉ６モル）含む溶液に、０．１２ＷＬｌ
（０，０９９４ｉ０．０００４９モル）のビス（トリメ
チルシリル）アセトアミドを添加する。得られる溶液を
室温で０．５時間攪拌し、ＣＨ２Ｃ２２溶媒を真空下で
除去する。得られる残留物を１０ＷＬｌのＣＨ２Ｃ２２
尾溶解し、０．０５７５Ｌ（０，０００３２モル）の１
．１′−チオカルポニ！レジイミダゾール（アルドリッ
チ番ケミカル・カンパニー（Ａｌｄｒｉｃ、ｈＣｈｅｍ
ｉｃａｌ　Ｃｏ　、　）、ミルウオーキー（Ｍｉ　Ｉｗ
ａｕｋｅｅ　）、ライスコンジン（Ｗｉ　ｓｃ　、）か
ら入手可能）を添加する。混液を室温で１時間攪拌する
。得られる生成物、（′５ｓ、４Ｒ）−３−（１−）リ
メチルン＋７　／Ｉ／オキシエチル）−１−（（アリル
オキシカルボニＩｖ）（トリフエニＩレホスホラニリデ
ン）メチルツー４−イミダゾール−１−イｌレチオカル
ボニ〃−アゼチジン−２−オンを回収した。
（ｂｌ　　５０　ｍｌのトルエン中本実施例（ａｌの生
成物０５１を含む溶液を還流下で６時間加熱する。真空
下で溶媒を除去し、生産物、アリル（５Ｒ，６Ｓ。
８Ｒ）・−２−（イミダゾール−１−イル）−６−（１
−）　１７メチルシリルオキシエチル）−ペネム−６−
カルボキシラードを回収するう （ｃｌ　　本実施例（ｂｌで得られた化合物約２００ａ
７をメタノールに溶解する。約５時間後、ＴＬＣ（５０
％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｔ２）Ｋよる測定で反応が完了
するまで酢酸を滴下して添加し、アリル（５Ｒ１６Ｓ、
８Ｒ）−２−イミダゾール−１−イル）−６−（１−ヒ
ドロキクエチル）−ペネム−５−カルボキシラード（式
■）を回収する。
ＮＮＩ’Ｒ：　（ＣＤＣｊ３）　−８７，８（Ｉ　Ｈ、
Ｓ　）　、７　７．２（２Ｈ，Ｍ）、５．７−６．０（
ＩＨ，Ｍ）。
５−５．３（２Ｈ，Ｍ）、４．５５（ＦＨ，ａ）。
４．１５（ＩＨ，Ｍ）、３．７５（ＩＨ，ｄ、ｄ）。
１．３（３Ｈ，ｄ）。
ｌｄｌ　　本実施例ｆｃｌにおいて生成された化合物の
溶液Ｋ、０．８　ｍｉの２−エチルへキサン醒及び２５
０即ノトリフエニルホスフインを添加する。Ｗうｔｌ。
る溶液Ｋ”ｒｒａｌのＣＴｌ２Ｃ４２中１００Ｉｎ９の
ＰｄＣＰ（Ｃ６Ｈ５）３〕を含む溶液を添加する。反応
は１時間以内圧完了する。生成物を回収し、標記化合物
を白色固形物として得る。
ＮＭＲ：　Ｄ２０　：δ８．８５（ＩＨ，ｂ、ｓ、）、
７．５７（ＩＨ，ｂ、ｓ、）、７．４（ＩＨ，ｂ、ｓ、
）。
５、．８（ＩＨ，ｄ）、ｔ２５（３Ｈ，ｄン。
４及び４．６の間は、ＤＦ−１０のスピニングバンドに
より遮蔽されている。
ＭＳＣＭ＋Ｈ］＋　２８２゜ 実施例２ （ａｌ　　ＣＨ２Ｃｌ２２５　ｒｒｔｌ中製造例Ａの化
合物ｉ、ｏｙを含む溶液に、１．２　ｍｌのビス−（ト
リメチルシリル）−アセトアミドを添加する。溶液を室
温で０．５時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃ６２を真空下で
除去する。
得られる残留物を４０ｄのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０、
．５７９−０１，１′−チオカルボニルジビラゾールを
添加する。室温で２時間攪拌し、次いで生成物、（３Ｓ
、４Ｒ）−３−（１−１リメチルシリルオキシエチル）
−１−（（アリルオキシカルボニル）（トリフェニルホ
スホラニリデン）メチルツー４−ピラゾール−１−イル
チオカルボニルアゼチジン−２−オンを黄色油状物とし
て得る。
（ｂｌトルエフ　５０　ｍｌ中本実施例（ａｌの生成物
ｑ、５ｆを含む溶液を還流下で６時間加熱する。浴媒を
減圧下で除去し、生成物、アリル（５Ｒ，６Ｓ。
８Ｒ）−２−（ピラゾール−１−イル）−６−（１−ト
リメチルシリル−オキシエチル）ペネム−６−カルボキ
シラードを回収する。
ｆｃｌ・本実施例ｆｂｌで合成した化合物０．１ｙ−を
１５ｍ１のメタノールに溶解する。８時間後、ＴＬＣで
確認しながら反応終了まで氷酢酸を添加する。生成物、
アリル（５Ｒ，６Ｓ　、８Ｒ）”−２−（ピラゾール−
１−イル）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−６
−カルボキシラードを黄色固形物として得る。
ＮＭＲ：ＣＤＣｚ３：δ８．６（ＩＨ，ｄ）、７．７（
ＩＨ。
ｄ）、６．４（ＩＨ，ｔ）、５．７−６．２（ＩＨ。
Ｍ、）ｉ５．６（ＩＨ，ｄ）、５．１−５．５（２Ｈ。
Ｍ）　、　４．７　（２Ｈ，Ｍ）　、　４．２　（Ｉ　
Ｈ，ｑｕｉｎ、）。
３．８（ＩＨ，ｃｌ、ｄ、ン、２．８　（１Ｈ，ｂ、ｓ
、）。
１．３（３Ｈ，ｄ）。
（ｄ＋　　ＣＭ２Ｃ４２１，Ｏｍｌ中本実施例（ｃ　ｌ
　’ｆｌにおいて作られた化合物８０ｍ９を含む溶液に
、０．１２ｍ１の２−エチルヘキサン酸及び４０ηのト
リフェニルホスフィンを添加する。得られる溶液にＣＨ
２Ｃ２２１ａｔ中にＰｄＣＰ（Ｃ６Ｈ５）３〕、を溶か
した溶液を添加する。反応はＴＬＣで測定して１時間後
に完了した。標記化合物を白色固形物として回収する。
ＭＳ〔Ｍ＋Ｈ−〕“２８２゜ 実施例５ （ａｔ　　乾燥したＣＨ２Ｃ２２５ｍ１中製造例Ａにお
いて作った化合物０．２ｚを含む溶液に、０．２４ｒｄ
のビス（トリメチルシリル）アセトアミドを添加する。
０．５時間後回転式エバポレータ、次いで高真空下で濃
縮する。得られる油状残留物を５ｍｌのＣＨ２Ｃ２２に
溶解し、溶液に１ｄのＣＨ２Ｃ４２中１１６ダの１．１
′−チオカルボニルジー（１，２，４−，１’リアゾー
ル−１−イル）の溶液を添加する。ＴＬＣ（１０％酢ｆ
Ｊｌ／ｘチ／ｌ／　／　ＣＴ（２Ｃ１２）　Ｋより測定
して反応が完了したら、生成物を回収する。
（ｂ）１０ｗＬｌのトノレニン中５０■の本実施例（ａ
ｌにおいて作られた化合物を溶解し、還流下１時間加熱
し、ＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｔ２）で測定
して反応を完了させる。回収した生成物を一夜冷蔵庫の
中に保存して水酸基の脱保護を生ぜしめ、アリル（５Ｒ
，６Ｓ、８Ｒ）−２＋１．．２　。
４−トリアゾール−１−イル）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）ペネム−５−カルボキシラードを得る。
ＮＭＲ：ＣＤＣｔ３：δ９．１　（ＩＨ，、Ｓ）、８．
０（ＩＨ。
Ｓ　）、、５．７−５．１　（ＩＨ，Ｍ）　、５．６５
（１）（。
ｄ　）　、　５．１５−５．４　（２Ｈ，Ｍ　’）　、
　４．７（２）Ｉ。
Ｍ）、４．２５（ｔＨ，Ｍ）、３．８２（ｄＨ９ｄ、ｄ
、）、２．６（ＩＨ，ｂ、ｓ、）、１．５５（ＩＨ，ｄ
）。
ｆｃｌｌ（ｌｄのＣＨ２Ｃｌ２中にＯ，，２５？の本実
施例ｆｂｌＫ：おいて作られた化合物、０１？のトリフ
ェニルホスフィン及び０．４　ｍｌの２−エチルヘキサ
ン酸を含む溶液に０．０５ＰのＰｄＣＰ（Ｃ６Ｈ５）３
〕４　を添加する。得られる溶液をＴ　Ｌ　Ｃ（Ｔ（２
０，逆相）が反応の完了を示すまで室温で２時間撹拌し
、標記化合物を白色固形物として得る。
ＭＳ、ＣＭ＋Ｈ］＋２８５゜ 次の化合物は、製造例Ｃ並びに実施例１及び２の方法に
従い、目、つ製造例Ｃ並びに実施例１及び／または２で
使用したチオカルボニヤ化合物を等量の式ｍの適当なチ
オカルボニル化合物で置き換えることにより製造するこ
とのできる本発明の代表的な化合物であり、式１のすべ
ての化合物もまた、同様の方法で製造できることは理解
されるであろう。
１、　　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−（１，２，３゜４
−テトラゾール−１−イ／Ｉ／）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−ペネム−６−カルボン酸。
２、　　（５Ｒ，，６Ｓ、８Ｒ）−２−（１，２，ｉ４
−テトラゾール−２−イル）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−ペネム−５−カルボン酸。
３、　　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−（１，２，４−ト
リアゾール−４−イル）−６−（１−ヒドロキシエチル
）−ペネム−６−カルボン酸。
４、　（５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−（プリン−９−イＡ
’）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カ
ルボン酸。
５、　　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）　　２　　　（５−ヒド
ロキシメチルイミダゾール−１−イル）−６−（１−ヒ
ドロキシエチＩし）−ペネム−６−カルボン酸。
６、　　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ
メチルイミダゾール−１−イル）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−ペネム−３−カルボン酸。
７、　　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ
メチルイミダゾール−１−イル）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−ペネム−６−カルボン酸。
８、　　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−（１，２，５−ト
リアゾール−２−イル）−６−（１−ヒドロキシエチル
）−ペネム−５−力ｗボン酸。
９、　　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−（１，２，５−ト
リアゾール−１−イル）−６−（１−ヒドロキシエチル
）−ペネム−３−カルボン酸。
（ＣＨ２）　５−ＣＯＯＨ ＣＨ２−Ｆ 易 である式ｌの化合物も製造することができる。
以下の実施例においては、活性成分は（５Ｒ９６Ｓ　、
８Ｒ）−２−（イミダゾール−１−イル）＝６−（１−
ヒドロキシエチル）ペネム−６−カルボン酸またはその
医薬的に受容し得る塩及びエステルのいずれかの等景物
である。
この化合物は式Ｉの他の化合物の等量で置き換え得るこ
とが認識されるであろう。
実施例７ カプセル １゜　活性成分　　　　　　２５０　５００．０２６　
　乳糖ＵＳＰ　　　　　　　１００　　５０．０６、　
とうもろこし殿粉０食品用　　５０　　　４３．５４、
　微結晶性セルロース　ＮＦ　　　　　９５　　　５０
．０５、　　ステアリン酸マグネシウムＮＦ　　　　　
Ｓ　　　　　６．５合計　　　　５００　６５０．０ 製造法 品目番号１．２．３及び４を適当な混合機中で１０〜１
５分間混合する。品目番号５を添加し、１〜５分間混合
する。混合物をカプセル充填機を使用して適当な二片硬
質ゼラチンカプセル中に充填する。
実施例８ 活性成分　　　　　　　　　　　　　５００ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸メチル　　　　　　１．８ｐ−ヒドロキシ
安息香酸プロピル　　　　　０．２亜硫酸水素ナトリウ
ム　　　　　　　　乙、２エデヂ酸２ナトリウム　　　
　　　　　１．５硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　
　２．６注射用水を適量加えて　　　　　１．０　ｍｌ
とする製造法 １、　　ｐ−ヒドロキシ安息香酸誘導体を６５〜７０℃
で注射用水の一部分（最終液量の８５％）に溶解する。
２、２５〜５５°Ｃに冷却する。亜硫酸水素ナトリウム
、エデヂ酸２ナトリウム及び硫酸ナトリウムを添加し、
溶解する。
６、活性成分を添加し、溶解する。
４、注射用水を添加し、溶液を最終液量にする。
５、溶液を０．２２ミクロン膜で濾過し、適当な容器に
充填する。
６、充填した容器を高圧殺菌器で殺菌する。
（外５名）

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）ラセミ体または光学的活性体な以下の一般式Ｉ：
    ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、少なくとも１個のＸは▲数式、化学式、表等が
    あります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で
    あることを条件として、各々のＸは独立に▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼または＝Ｎ−であり；各々のＲは水素、低級アルキ
    ル基、水酸基、アミノ低級アルキル基、モノ及びジ低級
    アルキルアミノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキ
    ル基、カルバモイルオキシ低級アルキル基、アミノ基、
    モノ及びジ低級アルキルアミノ基、カルボキシ低級アル
    キル基、カルバモイル低級アルキル基、モノ及びジ低級
    アルキルカルバモイル低級アルキル基、シアノ低級アル
    キル基、ハロ低級アルキル基、カルボキシル基、シアノ
    基、ヒドロキシイミノ低級アルキル基、スルホ低級アル
    キル基、低級アルコキシイミノ低級アルキル基、低級ア
    ルコキシ基、１−（Ｎ−モノまたはＮ、Ｎ−ジ低級アル
    キル）ヒドラゾノ低級アルキル基、カルバモイルアミノ
    基、モノおよびジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、
    低級アルカノイルオキシ基、カルバモイルオキシ基、低
    級アルカノイルアミノ基、低級アルカノイルアミノ低級
    アルキル基、Ｎ（低級アルキルカルバモイル）アミノ基
    、Ｎ−カルバモイル−Ｎ−低級アルキルアミノ基、低級
    アルキルスルホニルアミノ基、スルホ基またはニトロ基
    から独立に選ばれるか、または二つの近接したＲ基は連
    結して五員複素環に縮合した式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ の六員環（式中、Ｘはこゝで定義した通りである）を形
    成する〕で表わされる化合物並びにその医薬的に受容し
    得る塩及び医薬的に受容し得るエステル。
  2. （２）▲数式、化学式、表等があります▼が置換された
    及び置換されていないイミダゾール−１−イル基；１，
    ２，４−トリアゾール−４−イル基；１，２，４−トリ
    アゾール−１−イル基；１，２，３−トリアゾール−２
    −イル基；１，２，３−トリアゾール−１−イル基；１
    ，２，３，４−テトラゾール−１−イル基；１，２，３
    ，４−テトラゾール−２−イル基；またはピラゾール−
    １−イル基であり；いずれの置換基もアルミノ基、水酸
    基及び低級アルキル基から独立に選ばれる特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物。
  3. （３）上記一般式 I の化合物が、（５Ｒ、６Ｓ、８Ｒ
    ）−２−（イミダゾール−１−イル）−６−（１−ヒド
    ロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（ピラゾール−１−イル）
    −６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン
    酸、 （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（１，２，４−トリアゾー
    ル−１−イル）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム
    −３−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（１，２，３，４−テトラ
    ゾール−１−イル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    ペネム−３−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（１，２，３，４−テトラ
    ゾール−２−イル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    ペネム−３−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（１，２，４−トリアゾー
    ル−４−イル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネ
    ム−３−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（プリン−９−イル）−６
    −（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸
    、 （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（５−ヒドロキシメチルイ
    ミダゾール−１−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル
    ）−ペネム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−
    ２−（４−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル）
    −６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボ
    ン酸、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（２−ヒドロキシメ
    チルイミダゾール−１−イル）−６−（１−ヒドロキシ
    エチル）−ペネム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ，８
    Ｒ）−２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）−
    ６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン
    酸、 （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（１，２，３−トリアゾー
    ル−１−イル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネ
    ム−３−カルボン酸、 であることを特徴とする特許請求の範囲第１項または第
    ２項に記載の化合物またはそれらの医薬的に受容し得る
    塩及びエステル。
  4. （４）特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか
    １項において定義する化合物の抗菌的有効量を、医薬的
    に受容し得る担体と混合することから成る医薬組成物。
  5. （５）（ａ）以下の一般式IV：▲数式、化学式、表等が
    あります▼IV （式中、Ｐ＾１はアリル基、ｐ−ニトロベンジル基また
    は２−トリメチルシリルエチル基であり、Ｐ＾３は水素
    または水酸基保護基であり、少なくとも１個のＸは▲数
    式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
    表等があります▼であること を条件として、各々のＸは独立に▲数式、化学式、表等
    があります▼ または＝Ｎ−である）の化合物を有機溶媒中で加熱する
    ことによって環化し、以下の一般式Ｖ：▲数式、化学式
    、表等があります▼Ｖ （式中、Ｘ、Ｐ＾１およびＰ＾３は上記定義通りである
    ）の化合物を得、次いで （ｂ）保護基Ｐ＾１および、もしＰ＾３が水素でない場
    合にはＰ＾３を除去して上記一般式 I の化合物を得、
    次いで所望によりその医薬的に受容し得る塩またはエス
    テルを得るために式 I の化合物を変換することを特徴
    とする特許請求の範囲第１項で定義した式 I の化合物
    を製造する方法。
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