JPS6159318B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明はSF−1623物質又はそのN−保護体あ
るいはその塩類にメルカプト化合物を作用させる
ことによつて得られる新規なSF−1623物質誘導
体に関する。 本発明に用いられるSF−1623物質は一般式
〔〕 (但しR2はアミノ基である)に示す構造を有する
と信じられており、ストレプトミセス属に属する
菌株の中、その培養物中に採取するのに充分な量
のSF−1623物質の生産能を有する菌株を用いて
製造することが出来る。 このようなストレプトミセス属の菌株として
は、例えば本発明者らによつて島根県の土壤より
分離され、ストレプトミセス・チヤートリウシス
SF−1623と同定された菌株(特開昭50−82291号
公報参照)が用いられる。この菌株はストレプト
ミセスsp.SF−1623の名称で微工研に微工研菌寄
第2348号の寄託番号で昭和48年11月5日以来寄託
されてある。 SF−1623物質は遊離酸として単離される外、
ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、バリウ
ム塩、鉛塩、アンモニウム塩、更には、有機アミ
ン塩として取得することも可能である。(特開昭
51−76487号公報参照)。 SF−1623物質のN−保護体は、通常セフアロ
スポリンCやセフアマイシンCの研究分野でアミ
ノ基の保護のために使用する基が利用できる。例
えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロア
セチル基のようなアルカノイル基、p−クロル−
ベンゾイル基、フタロイル基のようなアリロイル
基、エトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボ
ニル基、β−クロルエトキシカルボニル基、トリ
クロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基のようなアルコキシカルボニル基、更
にはアセト酢酸メチルのような活性メチレン化合
物との反応によるエナミン等が利用できる。これ
らの保護基を有するSF−1623物質はSF−1623物
質に対応するカルボン酸乃至炭酸エステルの反応
性誘導体、例えば、酸無水物、活性エステル、酸
ハロゲナイドを水溶液又はアセトン、アルコー
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、等の有機
溶媒と水の混液中で反応させれば得られる。ま
た、エナミン類、例えばジヒドロピリジル−SF
−1623物質はアセト酢酸エステルとホルマリンを
常温弱アルカリ性で反応させる事により得られ
る。 本発明においては、このようにして得られた
SF−1623物質乃至SF−1623物質のN−保護体に
各種メルカプト化合物を作用させてSF−1623物
質のスルホン酸部分を置換して一般式〔〕 (但しR1は水素原子又は基−SR3であり、R2はア
ミノ基又は保護されたアミノ基であり、但し、
R3はハロフエニル基又は式 の基である)で示される新規誘導体を得ることに
ある。 反応生成物は使用するメルカプト化合物の種類
によつて異なり、例えばこのメルカプト化合物と
してジチオスライトール、ジチオエリスリトール
等を用いた場合は水素原子置換体であるチオール
体(一般式〔〕においてR1=H)が主要生成
物であつて若干のSF−1623残基置換体である対
称型ダイサルフアイド(一般式〔〕において、 )が副生する。また、メルカプト化合物として硫
化水素、メルカプトエタノール、2−メルカプト
−5−メチル−1・3・4−チアジアゾール等を
用いた場合は上記対称型ダイサルフアイドの生成
が増加する。 これに対してメルカプト化合物としてp−クロ
ルチオフエノール又はそのナトリウム塩、好まし
くはp−クロルチオフエノール又はこれのアルカ
リ金属塩、特にナトリウム塩(すなわち、ナトリ
ウム・p−クロルチオフエノーレート)を用いた
場合は上記チオール体、対称型ダイサルフアイド
の外に、メルカプト試薬残基置換体である非対称
型ダイサルフアイド(前記メルカプト化合物がp
−クロルチオフエノール又はこれのアルカリ金属
塩の場合は、一般式〔〕において、
るいはその塩類にメルカプト化合物を作用させる
ことによつて得られる新規なSF−1623物質誘導
体に関する。 本発明に用いられるSF−1623物質は一般式
〔〕 (但しR2はアミノ基である)に示す構造を有する
と信じられており、ストレプトミセス属に属する
菌株の中、その培養物中に採取するのに充分な量
のSF−1623物質の生産能を有する菌株を用いて
製造することが出来る。 このようなストレプトミセス属の菌株として
は、例えば本発明者らによつて島根県の土壤より
分離され、ストレプトミセス・チヤートリウシス
SF−1623と同定された菌株(特開昭50−82291号
公報参照)が用いられる。この菌株はストレプト
ミセスsp.SF−1623の名称で微工研に微工研菌寄
第2348号の寄託番号で昭和48年11月5日以来寄託
されてある。 SF−1623物質は遊離酸として単離される外、
ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、バリウ
ム塩、鉛塩、アンモニウム塩、更には、有機アミ
ン塩として取得することも可能である。(特開昭
51−76487号公報参照)。 SF−1623物質のN−保護体は、通常セフアロ
スポリンCやセフアマイシンCの研究分野でアミ
ノ基の保護のために使用する基が利用できる。例
えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロア
セチル基のようなアルカノイル基、p−クロル−
ベンゾイル基、フタロイル基のようなアリロイル
基、エトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボ
ニル基、β−クロルエトキシカルボニル基、トリ
クロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基のようなアルコキシカルボニル基、更
にはアセト酢酸メチルのような活性メチレン化合
物との反応によるエナミン等が利用できる。これ
らの保護基を有するSF−1623物質はSF−1623物
質に対応するカルボン酸乃至炭酸エステルの反応
性誘導体、例えば、酸無水物、活性エステル、酸
ハロゲナイドを水溶液又はアセトン、アルコー
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、等の有機
溶媒と水の混液中で反応させれば得られる。ま
た、エナミン類、例えばジヒドロピリジル−SF
−1623物質はアセト酢酸エステルとホルマリンを
常温弱アルカリ性で反応させる事により得られ
る。 本発明においては、このようにして得られた
SF−1623物質乃至SF−1623物質のN−保護体に
各種メルカプト化合物を作用させてSF−1623物
質のスルホン酸部分を置換して一般式〔〕 (但しR1は水素原子又は基−SR3であり、R2はア
ミノ基又は保護されたアミノ基であり、但し、
R3はハロフエニル基又は式 の基である)で示される新規誘導体を得ることに
ある。 反応生成物は使用するメルカプト化合物の種類
によつて異なり、例えばこのメルカプト化合物と
してジチオスライトール、ジチオエリスリトール
等を用いた場合は水素原子置換体であるチオール
体(一般式〔〕においてR1=H)が主要生成
物であつて若干のSF−1623残基置換体である対
称型ダイサルフアイド(一般式〔〕において、 )が副生する。また、メルカプト化合物として硫
化水素、メルカプトエタノール、2−メルカプト
−5−メチル−1・3・4−チアジアゾール等を
用いた場合は上記対称型ダイサルフアイドの生成
が増加する。 これに対してメルカプト化合物としてp−クロ
ルチオフエノール又はそのナトリウム塩、好まし
くはp−クロルチオフエノール又はこれのアルカ
リ金属塩、特にナトリウム塩(すなわち、ナトリ
ウム・p−クロルチオフエノーレート)を用いた
場合は上記チオール体、対称型ダイサルフアイド
の外に、メルカプト試薬残基置換体である非対称
型ダイサルフアイド(前記メルカプト化合物がp
−クロルチオフエノール又はこれのアルカリ金属
塩の場合は、一般式〔〕において、
【式】である)が生成する。
従つて、第1の本発明によると、次の一般式
〔〕 (式中、R1は水素原子又は基−SR3であり、R2は
アミノ基又は保護されたアミノ基であり、但し
R3はハロフエニル基又は式 の基である) で示されるSF−1623物質誘導体又はその塩が提
供される。 また、第2の本発明によると、次の一般式
〔〕 (式中、R2はアミノ基又は保護されたアミノ基で
ある)で表わされるSF−1623物質又はそのアミ
ノ保護体、若しくはその塩に一般式〔〕 R4−SH 〔〕 (式中、R4は水素原子を示すか又はR4はジチオス
ライトール、ジチオエリストール、メルカプトエ
タノール又は2−メルカプト−5−メチル−1・
3・4−チアジアゾールの分子からメルカプト基
を除いた残基を示す)を有するメルカプト化合物
又はこれのアルカリ金属塩を作用させることを特
徴とする次の一般式〔′〕 (式中、R1aは水素原子又は基−SR3aであり、R2
はアミノ基又は保護されたアミノ基であり、但し
R3aは式 の基である) で表わされるSF−1623物質誘導体又はその塩の
製造法が提供される。 さらに、第3の本発明によると、次の一般式
〔〕 (式中、R2はアミノ基又は保護されたアミノ基で
ある)で表わされるSF−1623物質又はそのアミ
ノ保護体、若しくはその塩にp−ハロチオフエノ
ール又はこれのアルカリ金属塩を作用させること
を特徴とする次の一般式〔〕 (式中、R1は水素原子又は基−SR3であり、R2は
アミノ基又は保護されたアミノ基であり、但し
R3はハロフエニル基又は式 の基である) で表わされるSF−1623物質誘導体又はその塩の
製造法が提供される。 上記の第2の本発明の方法及び第3の本発明の
方法における反応は、酸性条件下では進行せず、
中性条件下でわずかに進行し、アルカリ条件下で
速やかに進行する。使用するアルカリとしては、
苛性ソーダ、苛性カリ、水酸化リチウムのような
強塩基も使用できるが、強アルカリによるβ−ラ
クタム環開裂の恐れが高いので、炭酸ソーダのよ
うな弱塩基、更に好ましくは使用するメルカプト
化合物の金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、リチウム塩等を用いるのが便利である。 反応溶媒は通常、水、メタノール、エタノール
乃至アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アルコール類等の含水有機溶媒が使用でき
る。反応生成物及び反応速度は溶媒によつて影響
も受け、例えば、p−クロルチオフエノールとの
反応においては、水溶媒の場合は対称型ダイサル
フアイドが主要生成物として生成され、非対称型
ダイサルフアイド及びチオール体が副生成物とし
て生成されるがメタノール溶媒の場合には、p−
クロルチオフエノール置換体である非対称型ダイ
サルフアイドが主要生成物として生成される外、
反応速度が遅くなる。反応温度は冷時から100℃
ぐらいまで可能であるが、塩基性が強い場合に
は、室温以下で反応させることが望ましい。 反応液から、本発明化合物を採取するに当つて
は、本発明化合物が原料物質の有する強酸性基を
欠いて、相対的に脂溶性が高まつている点を利用
できる。特に原料物質〔〕がN−保護体の場合
には、反応液より可及的に有機溶媒を除いてか
ら、酸性で酢酸エチル、酢酸ブチル、メチレンク
ロライド、クロロホルム等の水と混合しない溶媒
で抽出すれば本発明化合物が抽出される。 有機溶媒抽出物は更にアルカリ水に転溶するこ
とによつて精製される。N−保護体の種類によつ
ては、例えばトリクロロエトキシカルボニル化合
物の場合には対称型ダイ−サルフアイド体が比較
的水に難溶になるので、反応液から沈澱法によつ
て採取することも出来る。 又、向流分配法やセフアデツクス、DEAEセフ
アデツクス、活性炭等を用いたカラムクロマトに
よる精製も適用できる。 このようにして得られる本発明化合物は、いず
れも文献未載の新規化合物である。本発明化合物
は遊離酸の他、水溶性のナトリウム塩、カリウム
塩、リチウム塩等の金属塩、トリエチルアミン
塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩を容易に形成
し、これらの塩も本発明に包含されることは明白
である。 本発明化合物は、それ自体抗菌性を有し、抗菌
剤として有用であるばかりでなく他のセフアマイ
シン誘導体の合成原料としても極めて重要であ
る。 以下実施例を示して、本発明を説明する。 実施例1、5及び6は第2の本発明の方法を、
また実施例2、3、4及び7は第3の本発明の方
法を例示するものである。これらの実施例で製造
された最終化合物は第1の本発明による一般式
〔〕の化合物に属する。 実施例 1 ストレプトミセス・チヤートリウシスSF−
1623株(微工研菌寄第2348号)の胞子をシユクロ
ース1.0%、大豆粉3.0%(PH7.0)の液体培地600
mlに接種し、28℃で4時間振盪培養し、その培養
物を種母とする。大豆油2.0%、シユクロース2.0
%、大豆粉2.0%、魚粉0.5%、硝酸ソーダ0.15
%、炭酸カルシウム0.15%、硫酸銅0.0002%、チ
オ硫酸ソーダ0.6%(PH6.5)の組成からなる液体
培地20に前記の種母を接種し、28℃で通気撹拌
培養を行つた(30ジヤー使用)。5日間培養
後、培養液を過し、液16を得た。 この液をスチレン系重合体よりなる合成吸着
剤アンバーライトXAD−2の塔(2)を通過
させて脱色し、通過液16を陰イオン交換樹脂ア
ンバーライトIRA−68(Cl型)の塔(1)を通
過させると有効成分は樹脂に吸着する。樹脂を水
洗し、ついで0.5M硫安水で溶離する。目的物を
含む溶離液5を濃縮後、濃縮液の約7倍量のメ
タノールを加えて硫安を沈澱させ、液を再度濃
縮してメタノールを除いてから、活性炭の塔
(300ml)を通過させて有効成分を活性炭に吸着さ
せ、水で展開、溶離することにより脱塩する。 溶離液(1)のうちの約半分を次にDEAE−
セフアデツクスA−25(Cl型)の塔(50ml)を
通過させてSF−1623物質を塔に吸着させる。水
洗後0.1M食塩水で溶離し、5mlづつ分取した。
活性区分(フラクシヨンNo.50〜90)を集め、活性
炭で脱塩後、減圧下に濃縮乾固して、SF−1623
物質(ナトリウム塩)の粉末2.2g(力価
650mcg/mg)を得た。 上記SF−1623物質(ナトリウム塩)150mgを水
10mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム95mg及びジチ
オスライトール50mgを加え、室温で3.5時間反応
させた。反応液を同量の酢酸エチルで処理した
後、水層を0.1N塩酸でPH7.0に調製し、少量に濃
縮してから、セフアデツクスG10 160mlを充填し
たカラム(2×76cm)に通し、水で展開した。流
出液は2mlづつ分取した。チオール呈色反応
(0.1%ジチオビス−2−ニトロ安息香酸を0.45M
トリスバツフアー(PH8.2)とエタノールとの
1:1混液に溶解した液を加える)で黄色を呈
し、シリカゲル薄層クロマトグラフイ(以下
TLCと略す)でRf 0.41(SF−1623のRfは0.24、
展開溶媒n−ブタノール−酢酸−水=2:1:
1)の単一スポツトを示すフラクシヨン(No.51〜
56)を集めて凍結乾燥すれば、3−デススルホニ
ルチオメチル−3−メルカプトメチル−SF−
1623物質22mgを得た。 比旋光度〔α〕23 D+73゜(0.2%、水)、 紫外部吸収極大、271.5nm(水)。 元素分析値:C15H19N3O7S2Na2・H2O(481)と
して、 理論値:C37.42、H4.40、N8.73 実測値:C36.96、H4.50、N8.72 実施例 2 実施例1で得たSF−1623物質(ナトリウム
塩)300mgを水20mlに溶解し、ナトリウム・p−
クロロチオフエノレート150mgを加えて室温で4
時間反応させた。反応液を過後、液を酢酸エ
チルで処理した後0.1N塩酸を用いて水層をPH7.0
に調節した。水層を少量に濃縮した後、セフアデ
ツクスG−10 250mlを充填したカラム(2.2×92
cm)に通し、水で展開した。流出液を3mlづつ分
取し、シリカゲルTLCでRf 0.15(SF−1623のRf
0.24、展開溶媒n−ブタノール−酢酸−水=2:
1:1)の単一スポツトを示すフラクシヨン(No.
31〜37)を集めて凍結乾燥して、ビス(3−デス
スルホニル−SF−1623)−ダイサルフアイド95mg
を得た。 比旋光度〔α〕23 D−31゜(1.0%、水) 紫外部吸収極大、276nm(水) 元素分析値:C30H36N6O14S4Na4・2H2O(960)
として、 理論値:C37.50、H4.20、N8.75。 実測値:C36.91、H4.29、N8.64。 実施例 3 ストレプトマイセス・チヤートリウシスSF−
1623株(微工研菌寄第2348号)の胞子をシユクロ
ース1.0%、大豆粉3.0%(PH7.0)の液体培地500
mlに接種し、28℃で24時間振盪培養し、これを同
じ培地20に接種して、更に20時間通気撹拌培養
してその培養物を種母とする。グリセリン1.5
%、デキストリン1.5%、大豆粉2.0%、炭酸カル
シウム0.15%チオ硫酸ソーダ0.05%(PH7.0)の組
成からなる液体培地200に前記の種母を接種
し、28℃で通気撹拌培養した(300醗酵槽使
用)。培養中24時間及び48時間時に滅菌したチオ
硫酸ナトリウムの水溶液を夫々0.15%及び0.2%
の割で添加した。72時間培養後菌体を別して、
液155を得た。液(PH8.0)を合成吸着剤ア
ンバーライトXAD−2の塔(15)を通過させ
て脱色し、通過液150を陰イオン交換樹脂アン
バーライトIRM−68(Cl型)の塔(7)を通過
させると、有効成分は樹脂に吸着する。樹脂を水
洗し、ついで0.1M硫安で溶離する。最初の5
を捨て、次の25を活性炭の塔(2.5)を通過
させて有効成分を活性炭に吸着させ、水で溶離す
ることにより脱塩する。脱塩溶離液(10)の
中、1を100ml迄濃縮してから、炭酸水素ナト
リウム17.5g、エトキシカルボニル・クロライド
8mlをアセトン60mlに溶解した液を加えて室温で
1時間反応させた。反応終了後、n−ブタノール
300mlで処理した後、5N塩酸15mlで酸性にしてか
らn−ブタノール200mlで2回抽出した。n−ブ
タノール層を少量の炭酸水素ナトリウムを含む水
で逆転抽出し(PH6.0)、水層も濃縮してn−ブタ
ノールを除いてからDEAE−セフアデツクスA−
25の塔(4×21cm)を通過させた。水及び
0.1M、0.2M食塩でカラムを洗つた後、0.4M食塩
で活性物質を溶離し、溶離液を濃縮後メタノール
を加えた。析出した食塩を別後、液を濃縮乾
固して粗物質2.15gを得た。 次にこの粗物質500mgを水20mlに溶解し、ダイ
ヤイオンHP−20の塔(1.7×18cm)を通過させ、
水で展開して5gづつ流出液を分取した。フラク
シヨンNo.7〜10を集めて5mlまで濃縮し、再度ダ
イヤイオンHP−20の塔を通過させて水で展開し
た。流出液のフラクシヨンNo.10〜12を集めて濃縮
乾固すればN−エトキシカルボニル−SF−1623
物質(ナトリウム塩)147mgを得た。 融点、180℃以上着色発泡分解。 比旋光度〔α〕20 D+45゜(1.0%、水)、 紫外部吸収極大、242nm、269nm(水)。 元素分析値:C18H22.5N3O12S3Na2.52H2Oとして、 理論値:C32.63、H4.03、N6.34 実測値:C32.51、H4.01、N6.42 N−エトキシカルボニル−SF−1623 500mgを
水20mlに溶解し、ナトリウム・p−クロルチオフ
エノレート700mgを加えて、氷水中で10分、更に
室温で30分間反応させた。燐酸を加えてPH7.0に
調節し、エーテルで1回抽出後、更にPHを3.5〜
4.0に調節して酢酸エチルで抽出して、反応試薬
及び副反応物を除いた。水層をN−塩酸でPH2に
調節して酢酸エチルで2回(各30ml)抽出し、抽
出液を重曹水に転溶した。更に水層を濃縮して酢
酸エチルを除いた後、セフアデツクスG−10の塔
(2.0×43cm)に通し、水で展開した。シリカゲル
TLCでRf 0.58(原料エトキシカルボニルSF−
1623のRf 0.43、展開溶媒、n−ブタノール−酢
酸−水=2:1:1)の単一スポツトを示す区分
を集めて濃縮乾固すれば、ビス(N・N′−エト
キシカルボニル−3・3′−デススルホニル−SF
−1623)ダイサルフアイド142mgを得た。 比旋光度〔α〕23 D−23゜(1.0%、水)、 紫外部吸収極大245nm(肩)、276nm(メタノー
ル) 元素分析値:C36H44N6O18S4Na42H2O(1105)と
して 理論値:C39.13、H4.38、N7.61 実測値:C39.25、H4.43、N7.59 実施例 4 N−エトキシカルボニル−SF−1623 500mgを
メタノール50mlに溶解し、ナトリウム・p−クロ
ルチオフエノレート700mgを80%メタノール15ml
に溶解して加え、氷水下に10分間、更に室温で10
分間撹拌して反応させた。反応液を濃縮後セフア
デツクスLH−20の塔(2.0×50cm)に通し、メタ
ノールで展開した。シリカゲルTLCでRf 0.82
(原料エトキシカルボニル−SF−1623のRf
0.43、展開溶媒n−ブタノール−酢酸−水=2:
1:1)の単一スポツトを示す区分を集めて濃縮
乾固すれば、N−エトキシカルボニル−3−デス
スルホニルチオメチル−3−(p−クロルフエニ
ルダイチオメチル)−SF−1623(ナトリウム塩)
136mgを得た。融点:約130〜140℃で湿潤 元素分析値:C24H26N3O9S3ClNa2・(H2O)
(696)として、 理論値:C41.41、H4.05、N6.04 実測値:C40.39、H4.03、N6.00 実施例 5 SF−1623物質(ナトリウム塩)500mgを水30ml
に溶解し、重曹を加えてPH7.5〜8.0に保ちなが
ら、エトキシカルボニル・クロライド0.5mlをア
セトン10mlに溶解して徐々に添加した。約3時間
撹拌後n−ブタノールで抽出して過剰の試薬を除
き、水層を氷冷下に6N−塩酸でPH1.5に調節して
n−ブタノールで2回(各30ml)抽出した。n−
ブタノール層を酸性水で洗つた後、ピペリジンを
含む水で逆転抽出し(水層のPH6.5〜7)、水層を
濃縮してn−ブタノールを除いてからセフアデツ
クスG−10の塔(2.0×90cm)に通し、水で展開
した。シリカゲルTLCでRf 0.43(展開溶媒、n
−ブタノール−酢酸−水=2:1:1)の単一ス
ポツトを示す区分を集めて濃縮乾固すれば、N−
エトキシカルボニル−SF−1623のピペリジン塩
260mgを得た。 元素分析値:C33H55N6O12S3(824)として、 理論値:C48.1、H6.7、N10.2、S11.7%。 実測値:C47.7、H7.1、N 9.9、S11.4%。 N−エトキシカルボニル−SF−1623(ピペリ
ジン塩)500mgを水20mlに溶解し、ヂチオスライ
トール100mg、炭酸カリ60mgを加えて氷水中20分
間放置した。N−塩酸でPH2に調節して酢酸エチ
ルで2回(各30ml)抽出し、抽出物をピペリヂン
を含む水に転溶した(PH6.5)。転溶水を濃縮後、
セフアデツクスG−10の塔(2.0×43cm)に通
し、水で展開した。先に流出するビス−ダイサル
フアイドを除いた後、実施例1に示したチオール
呈色反応に陽性で、シリカゲルTLCでRf 0.65
(原料エトキシカルボニル−SF−1623のRf
0.43、展開溶媒、n−ブタノール−酢酸−水=
2:1:1)の単一スポツトを示す区分を集めて
濃縮乾固すれば、N−エトキシカルボニル−3−
デススルホニルチオメチル−3−メルカプトメチ
ル−SF−1623 171mg(ピペリジン塩)を得た。
融点:約109℃で湿潤、以後徐々に分解。 元素分析値:C28H45N5O9S2・H2O(677)とし
て、 理論値:C49.61、H6.99、N10.33。 実測値:C49.57、H7.03、N10.31。 実施例 6 粗製SF−1623物質(純度約20%)30gを水300
mlに溶解し、炭酸ソーダを加えてPH7.5〜8.0に保
ちながらトリクロルエトキシカルボニル・クロラ
イド13mlをアセトン100mlに溶解して滴下した。
約5時間反応後、n−ブタノール150mlで処理し
て過剰の試薬を除き、水層を氷冷下に6N塩酸で
PH1.0に調節してn−ブタノールで3回抽出した
(各200ml)。n−ブタノール層を酸性水で1回洗
つた後、炭酸ソーダ水(400ml)で2回逆転抽出
した(PH7)。水層を600mlまで濃縮後、DEAE−
セフアデツクスA−25のカラム(4.0×30cm、350
ml)に通し、水及び0.2M食塩水で洗浄した。
0.2M〜0.5Mのグラジエント濃度の食塩水で溶離
し、反応物を含む区分を集めて濃縮し、メタノー
ルを加えて食塩を沈澱させた。液を濃縮乾固す
れば、N−トリクロルエトキシカルボニル−SF
−1623(純度約80%)7.7gを得る。 この中1.0gを水20mlに溶解し、ダイヤイオン
HP−20(100ml)のカラムに通し、水で展開し
た。シリカゲルTLCでRf 0.59(展開溶媒、n−
ブタノール−酢酸−水=2:1:1)の単一スポ
ツトを示す区分を集めて濃縮乾固すればN−トリ
クロロエトキシカルボニル−SF−1623 650mgを
得た。 紫外部吸収極大、271nm(水) 元素分析:C18H22N3O12S3Cl3・Na2.5・2H2Oとし
て 理論値:C28.17、H3.41、N5.47% 実測値:C28.03、H3.41、N5.98% 上記80%純度のN−トリクロロエトキシカルボ
ニル−SF−1623 4.0gを水150mlに溶解し、炭酸
水素ナトリウム400mgを加えて氷冷下にヂチオス
ライトール800mgと4時間反応させた。反応液を
5N塩酸でPH2.0に調節し、酢酸エチルで2回(各
100ml)抽出し、酢酸エチル層を水洗、脱水後濃
縮乾固して粗反応物2.3gを得た。これを酢酸エ
チル25mlに溶解し、セフアデツクスLH−20の塔
(3.0×40cm)に通し、酢酸エチル−メタノールの
混液(8:1)で展開し、シリカゲルTLCでRf
0.73(原料N−トリクロロエトキシカルボニル
SF−1623のRf 0.59、展開溶媒、n−ブタノール
−酢酸−水=2:1:1)の単一スポツトを示す
流出区分を集めて濃縮乾固し、N−トリクロロエ
トキシカルボニル−3−デススルホニルチオメチ
ル−3−メルカプトメチル−SF−1623 1.46gを
得た。 比旋光度〔α〕23 D+102゜(0.2%、メタノール)、 紫外部吸収極大、273nm(水) シリカゲルTLCのRf 0.44(原料N−トリクロ
ロエトキシカルボニル−SF−1623のRf 0.15、展
開溶媒、n−ブタノール−酢酸−水−酢酸−t−
ブチル=2:1:1:1)。 元素分析値:C18H20N3O9S2Na2Cl3H2O(656)と
して、 理論値:C32.91、H3.38、N6.40% 実測値:C31.69、H3.42、N6.39% 実施例 7 純度80%のN−トリクロロエトキシカルボニル
−SF−1623 160mgを水10mlに溶解し、ナトリウ
ム・p−クロロチオフエノレート100mgを加え、
室温で3時間反応した。反応液に水10mlを加え、
酢酸エチル15mlで2回抽出して試薬と副反応物を
除いた後、水層を0.1N塩酸でPH1.5に調節して酢
酸エチル15mlで3回抽出した。抽出液を水洗し、
濃縮乾固した後、少量の酢酸エチル−メタノール
(8:1)の混液に溶解して、セフアデツクスLH
−20 120mlの塔(1.8×67cm)に通し、酢酸エチ
ル−メタノールの(8:1)混液で展開した。流
出液を1.5mlづつ分取し、シリカゲルTLCでRf
0.31(原料N−トリクロロエトキシカルボニル−
SF−1623のRf 0.15、展開溶媒、n−ブタノール
−酢酸−水−酢酸t−ブチル=2:1:1:1)
の単一スポツトを示すフラクシヨン(No.191〜
233)を集めて濃縮乾固して、ビス(3−デスス
ルフオニル−N−トリクロロエトキシカルボニル
−SF−1623)ダイサルフアイド52mgを得た。 比旋光度〔α〕23 D−30゜(1%の水)、 紫外部吸収極大278.5nm(水)。 元素分析値:C36H38N6O18S4Na4Cl6・2H2O
(1311)として 理論値:C32.97、H3.23、N6.41% 実測値:C32.86、H3.33、N6.38%
〔〕 (式中、R1は水素原子又は基−SR3であり、R2は
アミノ基又は保護されたアミノ基であり、但し
R3はハロフエニル基又は式 の基である) で示されるSF−1623物質誘導体又はその塩が提
供される。 また、第2の本発明によると、次の一般式
〔〕 (式中、R2はアミノ基又は保護されたアミノ基で
ある)で表わされるSF−1623物質又はそのアミ
ノ保護体、若しくはその塩に一般式〔〕 R4−SH 〔〕 (式中、R4は水素原子を示すか又はR4はジチオス
ライトール、ジチオエリストール、メルカプトエ
タノール又は2−メルカプト−5−メチル−1・
3・4−チアジアゾールの分子からメルカプト基
を除いた残基を示す)を有するメルカプト化合物
又はこれのアルカリ金属塩を作用させることを特
徴とする次の一般式〔′〕 (式中、R1aは水素原子又は基−SR3aであり、R2
はアミノ基又は保護されたアミノ基であり、但し
R3aは式 の基である) で表わされるSF−1623物質誘導体又はその塩の
製造法が提供される。 さらに、第3の本発明によると、次の一般式
〔〕 (式中、R2はアミノ基又は保護されたアミノ基で
ある)で表わされるSF−1623物質又はそのアミ
ノ保護体、若しくはその塩にp−ハロチオフエノ
ール又はこれのアルカリ金属塩を作用させること
を特徴とする次の一般式〔〕 (式中、R1は水素原子又は基−SR3であり、R2は
アミノ基又は保護されたアミノ基であり、但し
R3はハロフエニル基又は式 の基である) で表わされるSF−1623物質誘導体又はその塩の
製造法が提供される。 上記の第2の本発明の方法及び第3の本発明の
方法における反応は、酸性条件下では進行せず、
中性条件下でわずかに進行し、アルカリ条件下で
速やかに進行する。使用するアルカリとしては、
苛性ソーダ、苛性カリ、水酸化リチウムのような
強塩基も使用できるが、強アルカリによるβ−ラ
クタム環開裂の恐れが高いので、炭酸ソーダのよ
うな弱塩基、更に好ましくは使用するメルカプト
化合物の金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、リチウム塩等を用いるのが便利である。 反応溶媒は通常、水、メタノール、エタノール
乃至アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アルコール類等の含水有機溶媒が使用でき
る。反応生成物及び反応速度は溶媒によつて影響
も受け、例えば、p−クロルチオフエノールとの
反応においては、水溶媒の場合は対称型ダイサル
フアイドが主要生成物として生成され、非対称型
ダイサルフアイド及びチオール体が副生成物とし
て生成されるがメタノール溶媒の場合には、p−
クロルチオフエノール置換体である非対称型ダイ
サルフアイドが主要生成物として生成される外、
反応速度が遅くなる。反応温度は冷時から100℃
ぐらいまで可能であるが、塩基性が強い場合に
は、室温以下で反応させることが望ましい。 反応液から、本発明化合物を採取するに当つて
は、本発明化合物が原料物質の有する強酸性基を
欠いて、相対的に脂溶性が高まつている点を利用
できる。特に原料物質〔〕がN−保護体の場合
には、反応液より可及的に有機溶媒を除いてか
ら、酸性で酢酸エチル、酢酸ブチル、メチレンク
ロライド、クロロホルム等の水と混合しない溶媒
で抽出すれば本発明化合物が抽出される。 有機溶媒抽出物は更にアルカリ水に転溶するこ
とによつて精製される。N−保護体の種類によつ
ては、例えばトリクロロエトキシカルボニル化合
物の場合には対称型ダイ−サルフアイド体が比較
的水に難溶になるので、反応液から沈澱法によつ
て採取することも出来る。 又、向流分配法やセフアデツクス、DEAEセフ
アデツクス、活性炭等を用いたカラムクロマトに
よる精製も適用できる。 このようにして得られる本発明化合物は、いず
れも文献未載の新規化合物である。本発明化合物
は遊離酸の他、水溶性のナトリウム塩、カリウム
塩、リチウム塩等の金属塩、トリエチルアミン
塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩を容易に形成
し、これらの塩も本発明に包含されることは明白
である。 本発明化合物は、それ自体抗菌性を有し、抗菌
剤として有用であるばかりでなく他のセフアマイ
シン誘導体の合成原料としても極めて重要であ
る。 以下実施例を示して、本発明を説明する。 実施例1、5及び6は第2の本発明の方法を、
また実施例2、3、4及び7は第3の本発明の方
法を例示するものである。これらの実施例で製造
された最終化合物は第1の本発明による一般式
〔〕の化合物に属する。 実施例 1 ストレプトミセス・チヤートリウシスSF−
1623株(微工研菌寄第2348号)の胞子をシユクロ
ース1.0%、大豆粉3.0%(PH7.0)の液体培地600
mlに接種し、28℃で4時間振盪培養し、その培養
物を種母とする。大豆油2.0%、シユクロース2.0
%、大豆粉2.0%、魚粉0.5%、硝酸ソーダ0.15
%、炭酸カルシウム0.15%、硫酸銅0.0002%、チ
オ硫酸ソーダ0.6%(PH6.5)の組成からなる液体
培地20に前記の種母を接種し、28℃で通気撹拌
培養を行つた(30ジヤー使用)。5日間培養
後、培養液を過し、液16を得た。 この液をスチレン系重合体よりなる合成吸着
剤アンバーライトXAD−2の塔(2)を通過
させて脱色し、通過液16を陰イオン交換樹脂ア
ンバーライトIRA−68(Cl型)の塔(1)を通
過させると有効成分は樹脂に吸着する。樹脂を水
洗し、ついで0.5M硫安水で溶離する。目的物を
含む溶離液5を濃縮後、濃縮液の約7倍量のメ
タノールを加えて硫安を沈澱させ、液を再度濃
縮してメタノールを除いてから、活性炭の塔
(300ml)を通過させて有効成分を活性炭に吸着さ
せ、水で展開、溶離することにより脱塩する。 溶離液(1)のうちの約半分を次にDEAE−
セフアデツクスA−25(Cl型)の塔(50ml)を
通過させてSF−1623物質を塔に吸着させる。水
洗後0.1M食塩水で溶離し、5mlづつ分取した。
活性区分(フラクシヨンNo.50〜90)を集め、活性
炭で脱塩後、減圧下に濃縮乾固して、SF−1623
物質(ナトリウム塩)の粉末2.2g(力価
650mcg/mg)を得た。 上記SF−1623物質(ナトリウム塩)150mgを水
10mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム95mg及びジチ
オスライトール50mgを加え、室温で3.5時間反応
させた。反応液を同量の酢酸エチルで処理した
後、水層を0.1N塩酸でPH7.0に調製し、少量に濃
縮してから、セフアデツクスG10 160mlを充填し
たカラム(2×76cm)に通し、水で展開した。流
出液は2mlづつ分取した。チオール呈色反応
(0.1%ジチオビス−2−ニトロ安息香酸を0.45M
トリスバツフアー(PH8.2)とエタノールとの
1:1混液に溶解した液を加える)で黄色を呈
し、シリカゲル薄層クロマトグラフイ(以下
TLCと略す)でRf 0.41(SF−1623のRfは0.24、
展開溶媒n−ブタノール−酢酸−水=2:1:
1)の単一スポツトを示すフラクシヨン(No.51〜
56)を集めて凍結乾燥すれば、3−デススルホニ
ルチオメチル−3−メルカプトメチル−SF−
1623物質22mgを得た。 比旋光度〔α〕23 D+73゜(0.2%、水)、 紫外部吸収極大、271.5nm(水)。 元素分析値:C15H19N3O7S2Na2・H2O(481)と
して、 理論値:C37.42、H4.40、N8.73 実測値:C36.96、H4.50、N8.72 実施例 2 実施例1で得たSF−1623物質(ナトリウム
塩)300mgを水20mlに溶解し、ナトリウム・p−
クロロチオフエノレート150mgを加えて室温で4
時間反応させた。反応液を過後、液を酢酸エ
チルで処理した後0.1N塩酸を用いて水層をPH7.0
に調節した。水層を少量に濃縮した後、セフアデ
ツクスG−10 250mlを充填したカラム(2.2×92
cm)に通し、水で展開した。流出液を3mlづつ分
取し、シリカゲルTLCでRf 0.15(SF−1623のRf
0.24、展開溶媒n−ブタノール−酢酸−水=2:
1:1)の単一スポツトを示すフラクシヨン(No.
31〜37)を集めて凍結乾燥して、ビス(3−デス
スルホニル−SF−1623)−ダイサルフアイド95mg
を得た。 比旋光度〔α〕23 D−31゜(1.0%、水) 紫外部吸収極大、276nm(水) 元素分析値:C30H36N6O14S4Na4・2H2O(960)
として、 理論値:C37.50、H4.20、N8.75。 実測値:C36.91、H4.29、N8.64。 実施例 3 ストレプトマイセス・チヤートリウシスSF−
1623株(微工研菌寄第2348号)の胞子をシユクロ
ース1.0%、大豆粉3.0%(PH7.0)の液体培地500
mlに接種し、28℃で24時間振盪培養し、これを同
じ培地20に接種して、更に20時間通気撹拌培養
してその培養物を種母とする。グリセリン1.5
%、デキストリン1.5%、大豆粉2.0%、炭酸カル
シウム0.15%チオ硫酸ソーダ0.05%(PH7.0)の組
成からなる液体培地200に前記の種母を接種
し、28℃で通気撹拌培養した(300醗酵槽使
用)。培養中24時間及び48時間時に滅菌したチオ
硫酸ナトリウムの水溶液を夫々0.15%及び0.2%
の割で添加した。72時間培養後菌体を別して、
液155を得た。液(PH8.0)を合成吸着剤ア
ンバーライトXAD−2の塔(15)を通過させ
て脱色し、通過液150を陰イオン交換樹脂アン
バーライトIRM−68(Cl型)の塔(7)を通過
させると、有効成分は樹脂に吸着する。樹脂を水
洗し、ついで0.1M硫安で溶離する。最初の5
を捨て、次の25を活性炭の塔(2.5)を通過
させて有効成分を活性炭に吸着させ、水で溶離す
ることにより脱塩する。脱塩溶離液(10)の
中、1を100ml迄濃縮してから、炭酸水素ナト
リウム17.5g、エトキシカルボニル・クロライド
8mlをアセトン60mlに溶解した液を加えて室温で
1時間反応させた。反応終了後、n−ブタノール
300mlで処理した後、5N塩酸15mlで酸性にしてか
らn−ブタノール200mlで2回抽出した。n−ブ
タノール層を少量の炭酸水素ナトリウムを含む水
で逆転抽出し(PH6.0)、水層も濃縮してn−ブタ
ノールを除いてからDEAE−セフアデツクスA−
25の塔(4×21cm)を通過させた。水及び
0.1M、0.2M食塩でカラムを洗つた後、0.4M食塩
で活性物質を溶離し、溶離液を濃縮後メタノール
を加えた。析出した食塩を別後、液を濃縮乾
固して粗物質2.15gを得た。 次にこの粗物質500mgを水20mlに溶解し、ダイ
ヤイオンHP−20の塔(1.7×18cm)を通過させ、
水で展開して5gづつ流出液を分取した。フラク
シヨンNo.7〜10を集めて5mlまで濃縮し、再度ダ
イヤイオンHP−20の塔を通過させて水で展開し
た。流出液のフラクシヨンNo.10〜12を集めて濃縮
乾固すればN−エトキシカルボニル−SF−1623
物質(ナトリウム塩)147mgを得た。 融点、180℃以上着色発泡分解。 比旋光度〔α〕20 D+45゜(1.0%、水)、 紫外部吸収極大、242nm、269nm(水)。 元素分析値:C18H22.5N3O12S3Na2.52H2Oとして、 理論値:C32.63、H4.03、N6.34 実測値:C32.51、H4.01、N6.42 N−エトキシカルボニル−SF−1623 500mgを
水20mlに溶解し、ナトリウム・p−クロルチオフ
エノレート700mgを加えて、氷水中で10分、更に
室温で30分間反応させた。燐酸を加えてPH7.0に
調節し、エーテルで1回抽出後、更にPHを3.5〜
4.0に調節して酢酸エチルで抽出して、反応試薬
及び副反応物を除いた。水層をN−塩酸でPH2に
調節して酢酸エチルで2回(各30ml)抽出し、抽
出液を重曹水に転溶した。更に水層を濃縮して酢
酸エチルを除いた後、セフアデツクスG−10の塔
(2.0×43cm)に通し、水で展開した。シリカゲル
TLCでRf 0.58(原料エトキシカルボニルSF−
1623のRf 0.43、展開溶媒、n−ブタノール−酢
酸−水=2:1:1)の単一スポツトを示す区分
を集めて濃縮乾固すれば、ビス(N・N′−エト
キシカルボニル−3・3′−デススルホニル−SF
−1623)ダイサルフアイド142mgを得た。 比旋光度〔α〕23 D−23゜(1.0%、水)、 紫外部吸収極大245nm(肩)、276nm(メタノー
ル) 元素分析値:C36H44N6O18S4Na42H2O(1105)と
して 理論値:C39.13、H4.38、N7.61 実測値:C39.25、H4.43、N7.59 実施例 4 N−エトキシカルボニル−SF−1623 500mgを
メタノール50mlに溶解し、ナトリウム・p−クロ
ルチオフエノレート700mgを80%メタノール15ml
に溶解して加え、氷水下に10分間、更に室温で10
分間撹拌して反応させた。反応液を濃縮後セフア
デツクスLH−20の塔(2.0×50cm)に通し、メタ
ノールで展開した。シリカゲルTLCでRf 0.82
(原料エトキシカルボニル−SF−1623のRf
0.43、展開溶媒n−ブタノール−酢酸−水=2:
1:1)の単一スポツトを示す区分を集めて濃縮
乾固すれば、N−エトキシカルボニル−3−デス
スルホニルチオメチル−3−(p−クロルフエニ
ルダイチオメチル)−SF−1623(ナトリウム塩)
136mgを得た。融点:約130〜140℃で湿潤 元素分析値:C24H26N3O9S3ClNa2・(H2O)
(696)として、 理論値:C41.41、H4.05、N6.04 実測値:C40.39、H4.03、N6.00 実施例 5 SF−1623物質(ナトリウム塩)500mgを水30ml
に溶解し、重曹を加えてPH7.5〜8.0に保ちなが
ら、エトキシカルボニル・クロライド0.5mlをア
セトン10mlに溶解して徐々に添加した。約3時間
撹拌後n−ブタノールで抽出して過剰の試薬を除
き、水層を氷冷下に6N−塩酸でPH1.5に調節して
n−ブタノールで2回(各30ml)抽出した。n−
ブタノール層を酸性水で洗つた後、ピペリジンを
含む水で逆転抽出し(水層のPH6.5〜7)、水層を
濃縮してn−ブタノールを除いてからセフアデツ
クスG−10の塔(2.0×90cm)に通し、水で展開
した。シリカゲルTLCでRf 0.43(展開溶媒、n
−ブタノール−酢酸−水=2:1:1)の単一ス
ポツトを示す区分を集めて濃縮乾固すれば、N−
エトキシカルボニル−SF−1623のピペリジン塩
260mgを得た。 元素分析値:C33H55N6O12S3(824)として、 理論値:C48.1、H6.7、N10.2、S11.7%。 実測値:C47.7、H7.1、N 9.9、S11.4%。 N−エトキシカルボニル−SF−1623(ピペリ
ジン塩)500mgを水20mlに溶解し、ヂチオスライ
トール100mg、炭酸カリ60mgを加えて氷水中20分
間放置した。N−塩酸でPH2に調節して酢酸エチ
ルで2回(各30ml)抽出し、抽出物をピペリヂン
を含む水に転溶した(PH6.5)。転溶水を濃縮後、
セフアデツクスG−10の塔(2.0×43cm)に通
し、水で展開した。先に流出するビス−ダイサル
フアイドを除いた後、実施例1に示したチオール
呈色反応に陽性で、シリカゲルTLCでRf 0.65
(原料エトキシカルボニル−SF−1623のRf
0.43、展開溶媒、n−ブタノール−酢酸−水=
2:1:1)の単一スポツトを示す区分を集めて
濃縮乾固すれば、N−エトキシカルボニル−3−
デススルホニルチオメチル−3−メルカプトメチ
ル−SF−1623 171mg(ピペリジン塩)を得た。
融点:約109℃で湿潤、以後徐々に分解。 元素分析値:C28H45N5O9S2・H2O(677)とし
て、 理論値:C49.61、H6.99、N10.33。 実測値:C49.57、H7.03、N10.31。 実施例 6 粗製SF−1623物質(純度約20%)30gを水300
mlに溶解し、炭酸ソーダを加えてPH7.5〜8.0に保
ちながらトリクロルエトキシカルボニル・クロラ
イド13mlをアセトン100mlに溶解して滴下した。
約5時間反応後、n−ブタノール150mlで処理し
て過剰の試薬を除き、水層を氷冷下に6N塩酸で
PH1.0に調節してn−ブタノールで3回抽出した
(各200ml)。n−ブタノール層を酸性水で1回洗
つた後、炭酸ソーダ水(400ml)で2回逆転抽出
した(PH7)。水層を600mlまで濃縮後、DEAE−
セフアデツクスA−25のカラム(4.0×30cm、350
ml)に通し、水及び0.2M食塩水で洗浄した。
0.2M〜0.5Mのグラジエント濃度の食塩水で溶離
し、反応物を含む区分を集めて濃縮し、メタノー
ルを加えて食塩を沈澱させた。液を濃縮乾固す
れば、N−トリクロルエトキシカルボニル−SF
−1623(純度約80%)7.7gを得る。 この中1.0gを水20mlに溶解し、ダイヤイオン
HP−20(100ml)のカラムに通し、水で展開し
た。シリカゲルTLCでRf 0.59(展開溶媒、n−
ブタノール−酢酸−水=2:1:1)の単一スポ
ツトを示す区分を集めて濃縮乾固すればN−トリ
クロロエトキシカルボニル−SF−1623 650mgを
得た。 紫外部吸収極大、271nm(水) 元素分析:C18H22N3O12S3Cl3・Na2.5・2H2Oとし
て 理論値:C28.17、H3.41、N5.47% 実測値:C28.03、H3.41、N5.98% 上記80%純度のN−トリクロロエトキシカルボ
ニル−SF−1623 4.0gを水150mlに溶解し、炭酸
水素ナトリウム400mgを加えて氷冷下にヂチオス
ライトール800mgと4時間反応させた。反応液を
5N塩酸でPH2.0に調節し、酢酸エチルで2回(各
100ml)抽出し、酢酸エチル層を水洗、脱水後濃
縮乾固して粗反応物2.3gを得た。これを酢酸エ
チル25mlに溶解し、セフアデツクスLH−20の塔
(3.0×40cm)に通し、酢酸エチル−メタノールの
混液(8:1)で展開し、シリカゲルTLCでRf
0.73(原料N−トリクロロエトキシカルボニル
SF−1623のRf 0.59、展開溶媒、n−ブタノール
−酢酸−水=2:1:1)の単一スポツトを示す
流出区分を集めて濃縮乾固し、N−トリクロロエ
トキシカルボニル−3−デススルホニルチオメチ
ル−3−メルカプトメチル−SF−1623 1.46gを
得た。 比旋光度〔α〕23 D+102゜(0.2%、メタノール)、 紫外部吸収極大、273nm(水) シリカゲルTLCのRf 0.44(原料N−トリクロ
ロエトキシカルボニル−SF−1623のRf 0.15、展
開溶媒、n−ブタノール−酢酸−水−酢酸−t−
ブチル=2:1:1:1)。 元素分析値:C18H20N3O9S2Na2Cl3H2O(656)と
して、 理論値:C32.91、H3.38、N6.40% 実測値:C31.69、H3.42、N6.39% 実施例 7 純度80%のN−トリクロロエトキシカルボニル
−SF−1623 160mgを水10mlに溶解し、ナトリウ
ム・p−クロロチオフエノレート100mgを加え、
室温で3時間反応した。反応液に水10mlを加え、
酢酸エチル15mlで2回抽出して試薬と副反応物を
除いた後、水層を0.1N塩酸でPH1.5に調節して酢
酸エチル15mlで3回抽出した。抽出液を水洗し、
濃縮乾固した後、少量の酢酸エチル−メタノール
(8:1)の混液に溶解して、セフアデツクスLH
−20 120mlの塔(1.8×67cm)に通し、酢酸エチ
ル−メタノールの(8:1)混液で展開した。流
出液を1.5mlづつ分取し、シリカゲルTLCでRf
0.31(原料N−トリクロロエトキシカルボニル−
SF−1623のRf 0.15、展開溶媒、n−ブタノール
−酢酸−水−酢酸t−ブチル=2:1:1:1)
の単一スポツトを示すフラクシヨン(No.191〜
233)を集めて濃縮乾固して、ビス(3−デスス
ルフオニル−N−トリクロロエトキシカルボニル
−SF−1623)ダイサルフアイド52mgを得た。 比旋光度〔α〕23 D−30゜(1%の水)、 紫外部吸収極大278.5nm(水)。 元素分析値:C36H38N6O18S4Na4Cl6・2H2O
(1311)として 理論値:C32.97、H3.23、N6.41% 実測値:C32.86、H3.33、N6.38%
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次の一般式〔〕 (式中、R1は水素原子又は基−SR3であり、R2は
アミノ基又は保護されたアミノ基であり、但し
R3はハロフエニル基又は式 の基である) で示されるSF−1623物質誘導体又はその塩。 2 次の一般式〔〕 (式中、R2はアミノ基又は保護されたアミノ基で
ある)で表わされるSF−1623物質又はそのアミ
ノ保護体、若しくはその塩に一般式〔〕 R4−SH 〔〕 (式中、R4は水素原子を示すか又はR4はジチオス
ライトール、ジチオエリストール、メルカプトエ
タノール又は2−メルカプト−5−メチル−1・
3・4−チアジアゾールの分子からメルカプト基
を除いた残基を示す)を有するメルカプト化合物
又はこれのアルカリ金属塩を作用させることを特
徴とする次の一般式〔′〕 (式中、R1aは水素原子又は基−SR3aであり、R2
はアミノ基又は保護されたアミノ基であり、但し
R3aは式 の基である) で表わされるSF−1623物質誘導体又はその塩の
製造法。 3 次の一般式〔〕 (式中、R2はアミノ基又は保護されたアミノ基で
ある)で表わされるSF−1623物質又はそのアミ
ノ保護体、若しくはその塩にp−ハロチオフエノ
ール又はこれのアルカリ金属塩を作用させること
を特徴とする次の一般式〔〕 (式中、R1は水素原子又は基−SR3であり、R2は
アミノ基又は保護されたアミノ基であり、但し
R3はハロフエニル基又は式 の基である) で表わされるSF−1623物質誘導体又はその塩の
製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9414577A JPS5430193A (en) | 1977-08-08 | 1977-08-08 | Novel antibiotic substance, sf-1623 substance derivative and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9414577A JPS5430193A (en) | 1977-08-08 | 1977-08-08 | Novel antibiotic substance, sf-1623 substance derivative and its preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5430193A JPS5430193A (en) | 1979-03-06 |
JPS6159318B2 true JPS6159318B2 (ja) | 1986-12-16 |
Family
ID=14102205
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9414577A Granted JPS5430193A (en) | 1977-08-08 | 1977-08-08 | Novel antibiotic substance, sf-1623 substance derivative and its preparation |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5430193A (ja) |
-
1977
- 1977-08-08 JP JP9414577A patent/JPS5430193A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5430193A (en) | 1979-03-06 |
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