JPS6150926B2

JPS6150926B2 -

Info

Publication number: JPS6150926B2
Application number: JP54174017A
Authority: JP
Inventors: Furansowa Anri Buranshaaru Jan; Panaku Edowaaru
Original assignee: Parcor SARL
Current assignee: Parcor SARL
Priority date: 1978-12-29
Filing date: 1979-12-29
Publication date: 1986-11-06
Also published as: GB2038625A; IE792281L; US4537894A; JPS5592317A; IE48884B1; BE880884A; DE2951671A1; GB2038625B; FR2445143A1; IT7951224A0; IT1162498B; IL58817A; DE2951671C2; IL58817A0; FR2445143B1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、有効成分として、ピリジン誘導体と
１・２−ジフエニル−（2′−フエニルスルフイニ
ル−エチル）−ピラゾリジン−３・５−ジオンと
の配合物を含有する抗血栓及び抗血小板凝集阻止
作用を有する治療用組成物に関する。ピリジン誘導体は、次式：（式中、Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表わし；Ｒは、ハロゲン原子および直鎖または分枝鎖低
級アルキル基、直鎖または分枝鎖低級アルコキシ
基、ニトロ基、アミノ基、スルホニルアミノ基、
カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シ
アノ基、フエニル基、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル基、メチレンジオキシ基およびエチレンジオキ
シ基から選ばれる１つまたはそれ以上の置換基を
有してもよいフエニル基或いはベンゾイル基；α
−ナフチル基またはチエニル基を表わし； R₁は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、直
鎖または分枝鎖低級アルキル基、直鎖または分枝
鎖低級アルコキシ基若しくはフエニル基を表わ
し； R′は、低級アルコキシ基を表わし、ｎは、１ないし15の整数を表わし；そしてｎが
１より大きい場合には、それぞれの基CHR₁にお
いて、記号R₁は違つた意味を有してよい。）で表
わされる化合物および調剤上許容可能な酸付加塩
および該誘導体の第四アンモニウム誘導体から選
ばれる。本発明において、「低級アルキル基」および
「低級アルコキシ基」とは、炭素原子数１ないし
６、特に炭素原子数１ないし４の基を意味する。前記誘導体、その製造方法および該誘導体の治
療上の用途については特にフランス国特許出願公
告第2215948号、第2345150号および第2336932号
公報に開示されている。本発明の治療用組成物において有用な、式で
表わされる誘導体の例としては次のものである
が、本発明はこれに限定されない；５−（２−クロロ−ベンジル）−４・５・６・７
−テトラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジ
ン、（チクロピジン）；５−（３・４・５−トリメ
トキシ−ベンジル）−４・５・６・７−テトラヒ
ドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−（４
−メトキシ−ベンジル）−４・５・６・７−テト
ラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−
（２−ヒドロキシ−２−フエニル−エチル）−４・
５・６・７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２−
Ｃ〕ピリジン；５−ｐ−クロロベンジル−４・
５・６・７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２−
Ｃ〕ピリジン；５−ｐ−クロロベンジル−４・
５・６・７−テトラヒドロ−フロ〔３・２−Ｃ〕
ピリジン；５−（３・５−ジメトキシ−ベンジ
ル）−４・５・６・７−テトラヒドロ−チエノ
〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−（３・４・５−トリ
メトキシ−ベンジル）−４・５・６・７−テトラ
ヒドロ−フロ〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−（３
−メトキシ−ベンジル）−４・５・６・７−テト
ラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−
（３−メチル−ベンジル）−４・５・６・７−テト
ラヒドロ−フロ〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−
（４−メチル−ベンジル）−４・５・６・７−テト
ラヒドロ−フロ〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−
（２−フルオロ−ベンジル）−４・５・６・７−テ
トラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５
−（３・４−ジクロロ−ベンジル）−４・５・６・
７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジ
ン；５−（２−フエニル−エチル）−４・５・６・
７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジ
ン；５−（２−フエニル−エチル）−４・５・６・
７−テトラヒドロ−フロ〔３・２−Ｃ〕ピリジ
ン；５−（１−メチル−２−ヒドロキシ−２−フ
エニル−エチル）４・５・６・７−テトラヒドロ
−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−（２−メ
チル−ベンジル）−４・５・６・７−テトラヒド
ロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−（３−
メチル−ベンジル）−４・５・６・７−テトラヒ
ドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−（４
−メチル−ベンジル）−４・５・６・７−テトラ
ヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−
（４−フルオロ−ベンジル）−４・５・６・７−テ
トラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５
−（２・６−ジクロロ−ベンジル）−４・５・６・
７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジ
ン；５−（２−ニトロ−ベンジル）−４・５・６・
７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジ
ン；５−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４・５・
６・７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピ
リジン；５−（２−ｐ−ヒドロキシフエニル−２
−ヒドロキシ−エチル）−４・５・６・７−テト
ラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−
（２−ｐ−メトキシフエニル−２−ヒドロキシ−
エチル）−４・５・６・７−テトラヒドロ−チエ
ノ〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−（２−ｐ−クロ
ロフエニル−２−ヒドロキシ−エチル）−４・
５・６・７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２−
Ｃ〕ピリジン；５−（２−ヒドロキシ−２−ｏ−
メトキシフエニル−エチル）−４・５・６・７−
テトラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジン；
５−（２−ヒドロキシ−２−ｍ−メトキシフエニ
ル−エチル）−４・５・６・７−テトラヒドロ−
チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−（３−ｏ−
クロロフエニル−３−ヒドロキシプロピル）−
４・５・６・７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２
−Ｃ〕ピリジン；５−（１−フエニル−エチル）−
４・５・６・７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２
−Ｃ〕ピリジン；５−（３−ヒドロキシ−３−ｐ
−ニトロフエニル−プロピル）−４・５・６・７
−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−（３−ヒ
ドロキシ−３−フエニル−プロピル）−４・５・
６・７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピ
リジン；５−（２−ベンゾイル−エチル）−４・
５・６・７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２−
Ｃ〕ピリジン；５−ｏ−ブロモベンジル−４・
５・６・７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２−
Ｃ〕ピリジン；５−ｐ−ニトロベンジル−４・
５・６・７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２−
Ｃ〕ピリジン；５−（３−クロロ−ベンジル）−
４・５・６・７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２
−Ｃ〕ピリジン；５−（３−ヒドロキシ−ベンジ
ル）−４・５・６・７−テトラヒドロ−チエノ
〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−（２−ｐ−フルオロ
フエニル−２−ヒドロキシ−エチル）−４・５・
６・７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピ
リジン；５−（２・５−ジメトキシ−２−フエニ
ル−２−ヒドロキシ−エチル）−４・５・６・７
−テトラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジ
ン；５−（２・３・４−トリメトキシベンジル）−
４・５・６・７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２
−Ｃ〕ピリジン；５−ベンジル−４・５・６・７
−テトラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジ
ン；５−（２−メトキシベンジル）−４・５・６・
７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジ
ン；塩酸５−（３・４−ジメトキシ−ベンジル）−
４・５・６・７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２
−Ｃ〕ピリジン；塩酸５−〔３−（４−フルオロ−
ベンゾイル）−プロピル〕−４・５・６・７−テト
ラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−
ｏ−メトキシカルボニルベンジル−４・５・６・
７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジ
ン；５−ｏ−カルボキシベンジル−４・５・６・
７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジ
ン；５−ｏ−メトキシカルボニルベンジル−６−
メチル−４・５・６・７−テトラヒドロ−チエノ
〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−（α−ナフチル−メ
チル）−４・５・６・７−テトラヒドロ−チエノ
〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−〔（５−クロロ−２
−チエニル）メチル〕−４・５・６・７−テトラ
ヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−
〔２−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）−エチ
ル〕−４・５・６・７−テトラヒドロ−チエノ
〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−ｏ−シアノベンジ
ル−４・５・６・７−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリ
ジン；５−（３・４−メチレンジオキシ−ベンジ
ル）−４・５・６・７−テトラヒドロ−チエノ
〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−〔２−（４−ビス−
フエニル）−２−ヒドロキシ−エチル〕−４・５・
６・７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピ
リジン；５−ｏ−ヒドロキシ−メチルベンジル−
４・５・６・７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２
−Ｃ〕ピリジン；５−ベンズヒドリル−４・５・
６・７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピ
リジン；５−（１−ｏ−クロロフエニル−ブチ
ル）−４・５・６・７−テトラヒドロ−チエノ
〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−（１−ｏ−クロロフ
エニル−ペンチル）−４・５・６・７−テトラヒ
ドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジン；５−（１
−ｏ−クロロフエニル−プロピル）−４・５・
６・７−テトラヒドロ−チエノ〔３・２−Ｃ〕ピ
リジン；５−（１−ｏ−クロロベンジル−エチ
ル）−４・５・６・７−テトラヒドロ−チエノ
〔３・２−Ｃ〕ピリジン；および５−（１−フエニ
ル−エチル）−４・５・６・７−テトラヒドロ−
チエノ〔３・２−Ｃ〕ピリジン。本発明組成物の第二成分は、次式：で表わされる１・２−ジフエニル−（2′−フエニ
ルスルフイニル−エチル）−ピラゾリジン−３・
５−ジオン、別名スルフインピラゾンである。該
化合物は、メルクインデツクス、第９版、1976
年、第1159頁に記載されている。該化合物はその
抗痛風作用により公知であり、更に、最近血小板
凝集阻止作用を有することが見出された。ここにおいても上記式で表わされる化合物と
スルフインピラゾンとの配合剤が予期せぬ効果を
生み出すことが見出された。事実、実施された試験によれば、式で表わさ
れる化合物の血小板凝集阻止作用及び抗血栓作用
がスルフインピラゾンの存在下で著しく強化さ
れ、これにより配合剤が各々の効果を単に合わせ
たよりも、定性的及び定量的のいずれも著しく優
れた血小板凝集阻止及び抗血栓作用を有すること
がわかる。これらの作用は、説明のためにチクロピジン−
スルフインピラゾン配合剤を用いて、毒性試験と
ともに以下に記載した薬理試験中で明らかであ
る。毒性試験試験を次のことに関して行い、 (a) 塩酸チクロピジン、スルフインピラゾン及
び本発明配合剤の急性毒性 (b) それらの慢性毒性 (c) それらの遅延毒性 (d) それらの局所及び全身耐性そして該組成物が実験条件下で、経口、非経
口または直腸経路のいずれであろうと、いかな
る局所又は全身反応を起こすことなく完全な耐
性があることを示した。表示した目的のために、ミラーとテインター
（Miller＆Tainter）による方法で測定した
LD50／24時間／Kg（体重）は、塩酸チクロピ
ジンの場合ラツトでは1938mg（p.o.）と291mg
（i.p.）であり、マウスでは777mg（p.o.）と532
mg（i.p.）である：スルフインピラゾンの場合
にはラツトで375mg（p.o.）と154mg（i.v.）で
あり、マウスでは298mg（p.o.）と240mg（i.v.
）で、ウサギでは195mg（i.v.）である。この試験より、本発明の配合剤の毒性は成分
のそれと同じであり、この点での相乗現象は見
られなかつた。薬理試験本試験は、本発明配合剤の血小板凝集阻止作
用及び抗血栓作用に関する。 (1) 血小板凝集阻止作用血液をウイスターラツト（Wistar rats）
の頚静脈から採取する。このクエン酸処理し
た血液から、遠心沈澱後、全ての凝集測定に
用いられる、血小板600000±20000／mm^３を
含むプラズマを再形成する。 (a) A.D.P.誘因血小板凝集の測定プラズマ0.4mlをシリコン処理した磁石
棒を備えたシリコン処理管に入れる。該管
を光学密度変化を記録する装置を連結した
アグレゴメーター（aggregometer）へ入
る。光透過率が安定な値に達したときA.
D.P.（アデノシン−二−リン酸）10μＭを
含有する溶液0.5mlを該管へ加える。血小
板の凝集により光透過率が上昇し、続いて
次の解−凝集段階で減少する。このようにして測定された最大光学密度
は、凝集強度の特徴を示す。 (b) コラーゲン誘因血小板凝集の測定 A.D.P.溶液をコラーゲン溶液（牛腱抽
出物）に代える。 (c) 結果各々20匹のラツトからなる多数の群を用
いる：未処理の第１群（対照）を除いて、
他の群の動物にはそれぞれ以下のものを経
口投与する：第２群：塩酸チクロピジン 25mg/Kg 第３群：塩酸チクロピジン 50mg/Kg 第４群：スルフインピラゾン 10mg/Kg 第５群：スルフインピラゾン 20mg/Kg 第６群：塩酸チクロピジン 25mg/Kg ＋スルフインピラゾン 10mg/Kg 第７群：塩酸チクロピジン 50mg/Kg ＋スルフインピラゾン 20mg/Kg A.D.P.とコラーゲンにより行つた。二
系列の試験結果を次の表の第表に示す。
第表は試験化合物で処理して３時間後に
得られる対照群についての血小板凝集の阻
止率（％）を示す。

【表】 (2) 抗血栓作用本試験は、アドレナリンの投与により再び
生じうる苛酷なストレス状態下の動物中に生
じる心筋壊死（myocardial necrosis）に関
するものである。いずれか一方の性で、体重約10Kgの雑種犬
を各々５匹の群に分ける：未処理犬の一群
（対照、第１群）を除いて、他の群には試験
物質を１日２回、４日にわたつてそれぞれ投
与する：第２群：塩酸チクロピジン 50mg/Kg 第３群：塩酸チクロピジン 100mg/Kg 第４群：スルフインピラゾン 20mg/Kg 第５群：スルフインピラゾン 40mg/Kg 第６群：塩酸チクロピジン 50mg/Kg ＋スルフインピラゾン 20mg/Kg 第７群：塩酸チクロピジン 100mg/Kg ＋スルフインピラゾン 40mg/Kg 最後の処理から18時間後に、これらの犬を
ペントバルビタール（25mg/Kg、i.v.）で麻酔
にかける：カテーテルを大腿動脈に入れ、血
圧をスタサム（STATHAM）P23GDセンサ
で記録し、ECGをラシヤ（RACIA）ポリグ
ラフで測定する（D₁及びD₂）。アドレナリン
を４時間２ml/minの割合で４μｇ/Kg/minの
投与量にて頭部経路により投入する。動脈血液サンプルを投与前及び投与終了後
に取出し、血小板数の測定を行う。動物からカテーテルを外し、覚醒させる。
７日後に生存している動物を犠性にし解剖す
る；心蔵を取り出し、組織学的検査のための
サンプルにする前に肉眼で認められる異常
を、次のコード（第表）に従つて評価す
る。このコードは任意に設定されそして損傷
の程度を考慮したものである。次のような結果が得られた：血小板数：アドレナリン投入前及び投入後直ちに行つ
た血小板数は、対照群（第１群）では32.4％
の減少を示す。それと反対に、処理した動物
においては、血小板数は、スルフインピラゾ
ンのみを投与した群は除いて、増加の傾向に
ある。第２群：＋14％第３群：＋13.2％第４群：−12％第５群：−７％第６群：＋18.5％第７群：＋19.4％生存期間アドレナリン投入後７日目まで生存した動
物の数を以下に示す：第１群：2/5 第２群：3/5 第３群：4/5 第４群：2/5 第５群：2/5 第６群：4/5 第７群：5/5 肉眼で認められる損傷処理した動物は、対照動物より著しく低い
度合の壊死評点（上記表に従つて計算する）
に達し；単にスルフインピラゾンのみを投与
された動物の壊死評点は実質的に対照群のそ
れと同一である：第１群（対照）：18.0 第２群：6.8 第３群：4.8 第４群：18.2 第５群：17.4 第６群：1.6 第７群：1.1 得られた一連の結果から、アドレナリンの
静脈内投与が血小板の数の低下及び壊死タイ
プの心筋症状により実質的に示される対照群
における重大な病気を誘因すると結論づけら
れる。

【表】それに反し、塩酸チクロピジンによる予め治
療することは、心筋壊死に対する十分な保護を
もたらし、生存期間を向上させ、血小板の数を
増加する。この結果塩酸チクロピジンをスルフ
インピラゾンと配合した場合、両方の化合物と
もに相乗効果による機能を高める。個々に投与
された場合には、スルフインピラゾンは血小板
数、生存期間及び肉眼上の損傷には何らの効果
を有しない。上記記載の毒性及び薬理試験によれば、実際に
本発明の配合剤の有益性が明らかである。事実、
本発明配合剤が優れた耐性及び低毒性を有してい
る一方、該配合剤は、スルフインピラゾンが存在
しているゆえ、式で表わされる誘導体の血小板
凝集阻止及び抗血栓性を著しく高める。この顕著な効力相乗作用の点で、本発明の配合
剤は、ヒトに有効に投与され、そして家畜用治療
目的でもあり得る。有効成分は、一般に治療用に投与しうる担体と
一緒に使用される。つまり、本発明組成物は、経
口投与用に錠剤、被覆錠剤及びカプセル剤として
処方すると有利であり、非経口投与には坐薬とし
て処方すると良い。各単位投与量は、有利には式で表わされる化
合物0.05−0.200ｇとスルフインピラゾン0.010−
0.150ｇを含有すると有利であろう。毎日の投与
摂取量は式で表わされる化合物0.05ｇから１ｇ
及びスルフインピラゾン0.010ｇから0.600ｇの間
で変化しうる。本発明組成物の薬剤処方例を以下に示すが、本
発明はこれに限定されない：１−錠剤塩酸チクロピジン 0.150ｇスルフインピラゾン 0.075ｇ賦形剤：ポリビニルピロリドン、コーンスター
チン、ステアリン酸、マグネシウム、タルク２−被覆錠剤塩酸チクロピジン 0.200ｇスルフインピラゾン 0.100ｇ賦形剤：ステアリン酸マグネシウム、炭酸カル
シウム、タルク、アラビアゴム、セラツク、
ロジン、グルコース、サツカロース、ホワイ
トワツクス３−カプセル塩酸チクロピジン 0.100ｇスルフインピラゾン 0.100ｇ賦形剤：ラクトース、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム血小板凝集阻止及び抗血栓作用の点において、
本発明組成物は、血小板凝集における病理上の変
化を引き起こす疾病、例えば血栓−塞栓症の予防
及び治療に用いられる。

Claims

【特許請求の範囲】１ (a) 式：（式中、Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表わし；Ｒは、ハロゲン原子および直鎖または分枝鎖
低級アルキル基、直鎖または分枝鎖低級アルコ
キシ基、ニトロ基、アミノ基、スルホニルアミ
ノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、シアノ基、フエニル基、ヒドロキシ（低
級）アルキル基、メチレンジオキシ基およびエ
チレンジオキシ基から選ばれる１つまたはそれ
以上の置換基を有してもよいフエニル基或いは
ベンゾイル基；α−ナフチル基またはチエニル
基を表わし； R₁は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、
直鎖または分枝鎖低級アルキル基、直鎖または
分枝鎖低級アルコキシ基若しくはフエニル基を
表わし； R′は、低級アルコキシ基を表わし、ｎは、１ないし15の整数を表わし；そしてｎ
が１よりも大きい場合には、それぞれの基
CHR₁において、記号R₁は違つた意味を有して
よい。）で表わされるピリジン誘導体、または
調剤上許容しうる酸付加塩もしくはその第四ア
ンモニウム誘導体、及び (b) １・２−ジフエニル−（2′−フエニルスルフ
イニル−エチル）−ピラゾリジン−３・５−ジ
オンとからなる配合物を、有効成分として含有するこ
とを特徴とする抗血栓及び血小板凝集阻止作用を
有する治療用組成物。２ピリジン誘導体が、５−（２−クロロ−ベン
ジル）−４・５・６・７−テトラヒドロ−チエノ
〔３・２−Ｃ〕−ピリジン又はその塩酸塩である特
許請求の範囲第１項記載の治療用組成物。３単位投与の形態において、(a)で表わされる化
合物0.05−0.200ｇと(b)で表わされる化合物0.010
−0.150ｇとをそれぞれ含有している特許請求の
範囲第１項又は第２項記載の治療用組成物。