JPS61501631A

JPS61501631A - ３−アミノプロピルオキシフエニル誘導体、その製法およびそれを含む医薬組成物

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Publication number: JPS61501631A
Application number: JP60501538A
Authority: JP
Inventors: ルイス、ウイリアム・ジヨン; ザイレル、マツクス‐ペーター; ストール、アンドレ
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Priority date: 1984-03-28
Filing date: 1985-03-28
Publication date: 1986-08-07
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】この発明は式（Ｉ）〔式中Ａ）　Ｒは０（ＣＨ２）２０−ＰＬ３であり（ａ）　ＩＬｌとＲ５は水素、Ｒ３はｎ−プロピル、インブチル、シクロペンチルメチル、ベンジルまたは２−（ｐ −フルオロフェニル）エチル、（ｂ）　Ｒ１はふっ素、Ｒ５は水素、Ｒ３はｎ−プロピル、（ｃ）　Ｒ１はメチル、Ｒ５は水素、Ｒ３はシクロプロピルメチル、（ｄ）　Ｒ，は’／Ｔ／、Ｒ５は水素、Ｒ３はｎ−プロピル、（ｅ）　Ｒ□は水素、Ｒ５はメチル、Ｒ３は炭素原子数２ないし５のアルキル、シクロアルキル部分が炭素原子数５ないし７のシクロアルキルメチル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ ′（式中、ｎは０，１、まフルオロある）または、Ｂ）　Ｒはヒドロキシ、Ｒ１はふっ素、Ｒ５は水素を意味する〕で示される化合物、および、それらの生理的に加水分解され得る誘導体であって、少なくとも１個のヒドロキシ基がエステル化されでいるものに関するものである。

生理的に加水分解され得る誘導体とは、生理的条件下においてエステル化されたヒドロキシ基が脱エステル化されて対応するヒドロキシ化合物を生成する誘導体である。

エステル化された化合物の例は、式（Ｅ）（式中、λ、Ｒ１、およびＲ５は前記の意味、Ｒｅ　は炭素原１子数１ないし１２のアルキル、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル、またはフェニルもしくは炭素原子数７ないし１２のフェニルアルキルであっでフェニル環が炭素原子数１ないし４のアルキルでモノ置換されるか、またはフェニル環が原子番号９ないし３５のハロゲンでモノ置換もしくは独立にジ置換されるか、で示されるものである。

好ましい化合物は、ヒドロキシ基がエステル化されないものである。

この発明によると、この発明の化合物は式（ＩＩ）〔式中、Ｋおよび罠□は前記の意味）で示される対応化合物、またはその前駆体を適当に３−アミノ−２−オキシプロピル化する工程を含む方法によって製造することができる。

この発明の製造工程は、同様な３−アミノ−２−オキシプロポキシアリール化合物の製造における常法ｌζよって実施することができる。

勿論、最も適当な変数の選択は、存在する置換基の反応性を考慮して行なわれる。

化合物（ＩＩ）の前駆体は、例えば適当なエーテル化、芳香核置換および／または脱保護により、式（ＩＩ）の化合物に変換できる化合物である。

Ｋが一０ＣＨ２ＣＨ２０−Ｒ３の場合、前駆体は例えば−０ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｒ３部分が所望により保護されたヒドロキシ基で置換された対応化合物である。

例えばヒドロキシ置換フェニル環の保護基の例としては、ベンジル、メチルまたは２−テトラヒドロピラニルがあり、ベンジルが好ましい。

したがって、この発明の方法の工程は１個以上の段階としで実施することができる。例えば保護された形の化合物（ＩＩ）を用いるか、または保護された形の３ −アミノ−３−オキシプロピル部分°を導入し、次いで、３−アミノ−２−オキシプロピル化の実施後に、存在する保護基を脱離させることができる。

この発明の方法の１形態では、３−アミノ−２−オキシプロピル化が２個の主工程としで行なわれる。

最初の工程では、基ＣＨ２Ｒ１（式中、Ｒｘ　は第１級アミンと反応して２−アミノ−１−ヒドロキシエチル基を生成し得る基を意味する）をＯ−アルキル化により式（ＩＩ）の化合物の１位に導入して式（ＩＩ）（式中、Ｒ１およびＲｘは前記の意味）で示される対応化合物を生成する。

第２の工程では、式（］ＩＩ）の化合物を式（■）（式中、Ｒ５は水素、またはメチル）で示される対応化合物でアミノ化し、必要に応じで生成する式（Ｉ）の化合物中の少なくとも１個のヒドロキシ基を適当にエステル化する。

１位の０−アルキル化工程は、同様なエーテルの製造に公知の方法で行なうことができる。式（ＩＩ）の化合物は、イオンの形で反応させるのが好ましい。

アミノ化工程は、同様な３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシアリール化合物の製造に慣用される方法により行なうことができる。例えば、Ｒｘ　は式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｌ　（式中、Ｌは塩素、臭素または基Ｒｙ−５ｏ２−０−であり、ここでＲｙ　はフェニル、トリルまたはアルキルである）の基であり得る。

Ｌとしては塩素が好適である。反応は、エタノール中またはジオキサンのような適当なエーテル中で行なうのが好ましい。所望により、過剰のアミンを溶媒としで用いることができる。別の方法としで、溶融状態で反応を行なうことができる。適当な反応温度は約２０ないし約２００℃であり、溶媒を用いる場合、反応混合物の還流温度が好適であるよ生成する式（Ｉ）の化合物の所望によるエステル化は、同様なエステルの製造に公知の方法で行なわれ、必要に応じて、他の反応性基例えばヒドロキシまたはアミノが存在する場合選択的な条件を用いる。

この発明の化合物は、遊離形、すなわち通常は塩基としで、または塩として存在し得る。この発明の化合物の遊離形は、常法により塩、例えば酸付加塩の形に変換することができ、その逆も可能である。酸付加塩の製造に適当な酸としては、塩酸、マロン酸、こはく酸、しゆう酸およびフマール酸が含まれる。

この発明の化合物においで、例えば３−アミノプロポキシ側鎖の２位の炭素原子は非対称に置換されでおり、Ｒ５がメチルのとき、アルキレン側鎖の炭素原子も同様に非対称に置換されている。したがって、この化合物はラセミ体形または個々の光学異性体形としで存在し得る。好ましい光学異性体形は、３−アミノプロポキシ側鎖の非対称置換炭素原子がＳ配置を有するものであって、Ｒ５がメチルのとき、アルキレン側鎖の好ましい配置はに配置を有するものである。個々の光学異性体は、常法により、例えば光学活性の出発原料を用いるか、または光学活性の酸を使用したラセミ体塩の分別結晶化によって得ることができる。

個々の出発原料の製造法を記載しない場合には、これらは常法により製造できる。以下の実施例において、温度はセ氏の度で示し未補正である。

実施例１ｌ−（２−メチル−４−（２−シクロプロピルメトキジェトキシ）フェノキシ） −３−（２−（テトラヒドロピラン−４−イル−カルボニルアミノ）エチルアミノ）−２−プロパツール。

４−（２−（シクロプロピルメトキシ）エトキシ）−１−（２，３−エポキシプロポキシ）−２−メチルベンゼン３．０ｇをＮ−（２−アミノエチル）テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミド（テトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステルンと反応させて得た）２．３ｇとメタノール１００−中で３時間、攪拌しながら還流する。生成する油状物を塩化メチレン／エタノール／濃アンモニア（１５０　：２７：３）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付す。標記化合物を含む遅く溶離したフラクションを酢酸工≠ルと２ＭＮａＯＨ　に溶かしで、水洗する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去後、標記化合物をメタノール／エーテルから再結晶する（ｍｐ８０〜８３℃）。

エポキシド出発原料は、安息香酸４−ヒドロキシ−３−メチルフェニルとベンジルプロミドを反応させて４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル（メタノール／エーテルから再結晶し、ｆｎｐ１２０−１２１℃）を得、ついで２Ｍ　ＮａＯＨで脱エステル化して４−ベンジルオキシ−３−メチルフェノール（エーテル／ヘキサンから再結晶し、ｍｐ６９−７０℃）とし、２−ブロモエタノール（淡褐色油状）との反応でアルコールにし、これをテトラヒドロフラン中でシクロプロピルメチルプロミドと反応させることによって得られる。

シクロプロピルメトキシエトキシ誘導体く末端！１）を１０％パラジウム活性炭で脱ベンジル化しで４−（２−（シクロプロピルメトキシ）エトキシ）−２−メチルフェノールを生成させ、これを触媒量のピリジンの存在下エピクロルヒドリンと反応させで２−メチル−１−（２．３−エポキシプロポキシ）−４−（２− シクロプロピルメトキシ）エトキシ）ベンゼン（トルエン／酢酸エチル（８：２）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付すと淡褐色の油状物）を得る。

実施例２：１−（２−フルオロ−４−（２−プロポキシ−エトキシ）フェノキシ）−３−（２−（テトラヒドロピラン−４−イル−カルボニルアミノ）エチルアミノ）−２ −プロパツール。

方法　Ａ：　Ｎ−（２−アミノエチル）−テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミドと１−（２．３−エポキシプロポキシ）−２−フルオロ−４−（２−７’ ロポキシエトキシ）ベンゼンを反応させて標記化合物（酢酸エチルから再結晶し、ｍＰ１０７〜１０８℃）を得る。

エポキシド出発原料は、３−フルオロ−４−ｙｔ’トキシフェノールと１−ブロモー２−プロポキシエタンを反応させで得られる。反応混合物を処理して２−フルオロ−１−メトキシ−４−（２−プロポキシエトキシ）ヘンセンを得、これをナトリウムチオエトキシドと反応させて２−フルオロ−４−（２−プロポキシエトキシ）フェノールを得、ついでエピクロルヒドリンを触媒量のピペリジンの存在下に反応させる。

方法　Ｂ：　１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ）−３−（２−（テトラヒドロピラン−４−イル−カルボニルアミノ）エチルアミノ）−２−プロパツール２．１ｇをジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウム０．１５ｇと室温で反応させる。室温で３０分間攪拌後ジメチルホルムアミドに入れた２−ブロモエチルプロピルエーテル１，５ｇを徐々に加え、１６時間１００℃に保つ。残留する水素化ナトリウムはメタノールで除去し、混合物を濃縮する。残留物は塩化メチレンと水で抽出し、有機層を塩化メチレン／エタノール／３５％アンモニア水（９０：９：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付す。標記化合物（酢酸エチルから再結晶し、”Ｐ２Ｏ３−１０８℃）を化合物および式（ＩＶ）の適当な化合物から、式（Ｉ）の実施例番号３ないし８の化合物を実施例１および２と同様な方法で得られる。

３　Ｈ　Ｈ　’Ｏ（Ｇ（２）２０ＣＨ２（］（２ＣＨ３１０８−１１０’４ＨＨＯ（ＣＨ２）２０ＣＩ（２ＣＨ（ＣＨ３）２１１１−１１３６８　ＣＮ　Ｈ　Ｏ（ＣＨ２）２０ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３　１ｏ４−ｌＯ７０実施例９（Ｓ）　−１−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェノキシ）−３（（Ｒ，Ｓ −２−（テトラヒドロピラン）−４−イルカルボニルアミノ）−１−メチルエチルアミノ）−２−プロパツール。

（Ｓ）−１−（２，３−エポキシプロポキシ）−４−（２−プロポキシエトキシ）３ｇをＮ−（（Ｒ，５）−２−アミノ−１−メチルエチル）テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミド２ｇに室温で加え、５０℃に加熱し、攪拌しながら１４時間保持する。生成物を塩化メチレン／メタノール（９５：５）（１０％Ｎ　Ｈａの塩化メチレン）を溶離剤としてシリカゲルで精製する。

標記化合物（エーテル／ヘキサンから再結晶し、ｍＰ８２−８６℃、　〔α〕頷＝　−０，５５°　（ｃ＝ｌ、９／メタノール））を得る。

アミン出発原料は１，２−ジアミノプロパンとテトラヒドロピラン−４−カルシボン酸エチルエステルヲ９０℃で溶媒なしに反応させで得られ、（ａ）アセトン／酢酸エチル／濃アンモニア（５：５：０．５）と（ｂ）塩化メチレン／メタノール（７：３）（塩化メチレンは１０％アンモニアを含む）とを用いる２回のクロマトグラフィー製精によって得られるＪＮ−（（Ｒ，５） −２−アミノ−１−メチルエチル）テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミドを油状物として得る。

エポキシド出発原料は次のようにして得られる。

（ａ）ヒドロキノンモノベンジルエーテルを水酸化ナトリウム水溶液中で２−ブロモエチル−ｎ−プロピルエーテルと反応させ、溶離剤としてトルエンを用いシリカゲルで精製した。中間フラクションから１−（ベンジルオキシ−４−（２− プロポキシエトキシ）ベンゼン（さらに精製せずｌこ用いた）を得る。

（ｂ）　（ａ）で得たエーテルを１０％パラジウム活性炭で水素化して油状物の４−（２−プロポキシエトキシ）フェノールを得る。

（Ｃ）　（ｂ）で得たフェノールは溶媒の不存在丁、１２０℃で（−）−（２，３−エポキシプロポキシ）メチルベンゼンと触媒量のピペリジンの存在下に反応させる。クロマトグラフィー精製後、　（＋）−１−（３−ベンジルオキシ−２ −ヒドロキシプロポキシ）−４−（２−プロホキジェトキシ）ベンゼン〔油状物、Ｃａｂ：　＝＋３．２°（Ｃ＝１．５／メタノール〕を得る。

（ｄ）　（Ｃ）で得たエーテルを１０％パラジウム活性炭で水素化しで（＋）− １−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−プロポキシエソキシ）ベンゼンを得る〔油状物、〔α］　ｎ　＝＋　４．５　（ｃ　＝１゜９／メタノール〕〕。

（ｅ）　（ｄ）で得たジオールをピリジン中ｐ−）ルエンスルホニルクロリドと反応させて（−）−１−（３−トルイルスルホニルオキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（２−プロポキシエトキシ）べンゼンを得る〔油状物、〔α）、＝−５，３°（Ｃ＝１．９／メタノール）〕。

（ｆ）　（Ｃ）で得たトシレートをナトリウムメトキシドで（＋）−１−（２，３−エポキシプロポキシ）−４−（２−プロポキシエトキシ）ベンゼンに変換スる〔油状物、〔α〕頒−＋６．６（Ｃ＝２．１／メタノ−ル）〕。

同様に、工程（Ｃ）から、（＋）　−３−ベンジルオキシ−１，２−プロパンジオール−１−トシレートとす一トとナトリウムメトキシドをメタノール中０−３ ’で反応させることによって（−）−（２，３−エポキシプロポキシ）メチルベンゼンを得る。〔油状物、〔α〕０＝−ｉｏ、ｓ°　（ｃ＝ｌ、ｇ／メタノール）〕。

実施例１０（ｓ）　−１−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェノキシ）　−（（Ｒ）　 −２−（テトラヒドロピラン−４−イルカルボニルアミノ）−１−（メチルエチルアミノ）−２−プロパツール。

この化合物は、ラセミ体の代りにＮ　−（（Ｒ）　−２−アミノ−１−メチルエチル）テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミドを用いる以外は実施例９と同様にして得る。

アミン反応剤は、第３級ブトキシカルボニル−（Ｄ）−アラニンアミドをピリジン中５０℃でＰ−トルエンスルホニルクロライドにより４時間脱水して（Ｒ）　 −２−第３級−ブトキシ−カルボニルアミノプロピオニトリルとし、次いでエタノール（アンモニアで２０％飽和したもの）中ラネーニッケルで還元して（Ｒ）　−２−第３級ブトキシカルボニルアミノプロピルアミンとすることにより得る。テトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステルとの反応で（（Ｒ）　− ２−第３級ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミドを生ずる。保護基を室温でエタノール中トリフルオロ酢酸で除き、Ｎ　−（（Ｒ）　−２−アミノ−１−メチルエチル）テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミドを得る。

実施例１１（Ｓ）　−１−（（４−（２−プロポキシエトキシ）フェノキシ）　−３−（（Ｓ）　−２−（テトラヒドロピラン−４−イル−カルボニルアミノ）−１−メチルエチルアミノ）−２−プロパツール。

この化合物は、ラセミ体の代りにＮ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−メチルエチルコテトラヒドロビラン−４−カルボキシアミドを用いる以外は実施例９と同様にして得る。

アミン反応剤は、【−ブトキシカルボニル−（Ｄ）−アラニンアミドの代りに【 −ブトキシカルボニル−（Ｌ）−アラニンアミドを用い、実施例１０と同様にしで得られる。次ぎのような中間体を得る。

（Ｓ）　−２−第３級ブトキシカルボニルアミノプロピオニトリル（Ｓ）　−２−第３級ブトキシカルボニルアミノプロピルアミンＮ　−Ｃ（Ｓ）　−２−第３級ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチルコテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミドＮ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−メチルエチルコテトラヒドロピラン−４−カルボキシアミド（Ｒ３）−１−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェノキシ）−３−（（Ｒ５）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルカルボニルアミノ）−１−メチルエチルアミノ）−２−プロパツール。

この化合物は、（Ｒ８）−１−（２，３−エポキシプロポキシ）−４−（２−プロポキシ）ベンゼン’１−（Ｓ）−形の代りに用いる以外は実施例９と同様にして得る。

実施例１３（Ｒ５）　−１−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェノキシ）　−３−（（Ｓ）　−２−（テトラヒドロピラン−４−イルカルボニルアミノ）−１−メチルエチルアミノ）−２−プロパツール。

この化合物は、実施例１２の（Ｒ５）エポキサイドを（Ｓ）−形の代りに用いる以外は実施例１１と同様にして得る。

実施例１４（Ｒ５）−１−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェノキシ）　−３−（（Ｒ）　−２−（テトラヒドロピラン−４−イルカルボニルアミノ）−１−メチルエチルアミノ）−２−プロパツール。

この化合物は、実施例１２の（Ｒ５）エポキサイドを（Ｓ）−形の代りに用いる以外は実施例１０と同様にし式（Ｉ［）の適当な化合物（ここでＲｘ　は−ＣＨ −ＣＨ２である）および式（ＩＶ）の適当な化合物から式（Ｉ）の化合物番号１５ないし３２の下記化合物を実施例９ないし１４と同様な方法で得ることができる。

２１　（Ｒ，５）（Ｒ）　ＨＣＨ３０（ＣＨ２）２αＥ、ＣＨ（ＣＨ３）２８４ −８６゜Ｈ（Ｃ＝１．６／ンタノール）２２　（Ｒ，Ｓ）　（Ｒ，Ｓ）　Ｈ田３０（α２）２０田。■（田３）２−２３ス５）（Ｓ）ＨＣＩ（３０（Ｃ）（２）２α■２Ｃ）（（Ｃ）（３）２−２４（Ｓ）（Ｒ）ＨＣＨ３０（ＣＩ（２）２ｏＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２−２５（Ｓ）（Ｓ）ＨＣＨ３０（ＣＨ２）２ｏＣ）（２０（（ＣＨ３）２−２６　（Ｓ）　＠、Ｓ）　ＨＣＨ３０（”（２）２α■２ａ（（ＣＩ３）２−実施例３３（１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ）−３−（２−（テトラヒドロピラン−４−イルカルボ４、Ｏｙにエビクロロヒドリン１ｏｌとピペリジ：１０．２ａｔ−１００°で９０分間反応させる。揮発性物質を留去したのち、テトラヒドロフラン４゜ｄと２モルのＮλＯＨ２０ｄを加える。１時間撹拌後溶媒を留去し、残留物を塩化メチルと水に分配する。有機層をトルエンとシリカゲルで精製し、４−ベンジルオキシ−１−（２，３−エポキシプロポキシ）−２−フルオロベンゼン（無色の油状物）を得る。

（ｂ）メタノール５０ｄ中で（ａ）で得たエポキシド生成物４．ＯＩとＮ−（２ −アミノエチル）テトラヒドロピラン−４−カルボキシアミド３．１ｇを４時間還流する。溶媒を留去し、生成物を塩化メチレン／エタノール７３５％アンモニア水（９０：９：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーに付し、１−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェノキシ）−３−（２−テトラヒドロピラン−４−イルカルボニルアミノ）エチルアミノコ−２−プロパノ−／ｌ／　（ｍｐ　１３６−１３８℃）を得る（最後のフラ、クション）。

（Ｃ）（ｂ）で得た生成物３．７５Ｉｉをメタノール２５０Ｉに溶かし、１ｌｅｌ＝１り１０％パラジウム炭素で室温で還元して、標記化合物（ｒｆｌＰｌｏｌ −１０４°、エタノール／エーテルから再結晶）を得る。

遊離形、または生理的に許容できる塩の形の、この発明の化合物はユニークな薬理効果を有し、治療薬としてひとに用いることができる。

特に、この化合物は標準試験で示されるようにβ−アドレノセプター遮断活性を有し、例えば、自発鼓動モルモット心房（パーツレット等、ポストグラシュエート・メディカル・ジャーナル５７巻追補１，９−１７頁、１９８１）において、上記化合物は約１Ｏ−９＝ないし約１０−８モルの浴濃度において正の周期的イソプロテレノール効果を阻害する。

例えば、上記試験（こおいて、この化合物は下記力価を有するが、これは５０％心拍数増加（すなわちＩ　Ｄｓｏ　）を引きだすのに必要なインプロテレノール濃度を２倍にする投与量として表わされるものである。

実施例番号　有効モル用量（Ｍ）プロプラノロール　３Ｘ１０−９アテ７０−ル　２　Ｘｌ０−７メトプロロール　１．２　Ｘ　１０−８心臓でのβ−アドレノセプター遮断作用はまたすべての動物モデルで証明することができる。例えば、除髄ラットにおけるイソプロテレノール誘発頻脈の阻害は、生体内力価としてモルモット心房モデルでの力価から期待しつるより数倍高い値を示し、はとんどの力価はプロプラノロールと同等かこれよりも高い。

例えば、上記試験において、下記化合物が表示用量においてβ−１−アドレノセプター遮断作用を示す。

除髄ラットプロプラフ０−ル　２０アテ７０−ル　３０メトプロロール　２０これらの化合物は特にβ−アドレノセプター遮断剤として有用であり、したがって、心臓にみられるようなβ−アドレノセプターの遮断に応答する一般既知疾患の予防と治療に用いることができる。このような疾患の例は、高血圧症、狭心症、甲状腺中毒、偏頭痛、心室頻脈のような心臓障害である。

さらに、この発明の化合物は、このタイプの構造を有する化合物から期待できるより顕著かつ広範な有用薬理活性を有する。特に、その性質は、同様な化合物から現在知られているよりも大きな心臓選択性を有する。

これは、気管筋の一部をインプロテレノールの影響と既知濃度の試験化合物の存在下に弛緩させる標準方法にしたがって調製したモルモット気管標本における試験管内試験で示される。

上記試験において、気管支標本の力価は上記に示した心房の力価よりずっと小さい。実施例２．３．４．５．６．１０．１５の場合３×１０−５モルの高濃度でも気管に対してイソプロテレノールに対する応答遮断効果がないことが判明し、したがって、はとんど絶対選択性があると考えるか、またはβ−１−アドレノセプターに対して特異的であると見なすかである。比較としては、プロプラノロールはこの標本でｌＸ１０−８モル／リットルの濃度で効果を示した。メトプロロールとアテノロールのような一般既知の選択的β−アドレノセプター遮断剤の選択性は、この標本では、それぞれ５と２０である。

したがって、これら発明の化合物の選択性は、一般に有効な標準薬品より非常に高いものである。

除髄ラット標本では、これらの化合物は０．１μｇ／ｋ（ｊ静注用量で投与したイソプロテレノールの心拍速度に対する効果を１００％阻止するが、３Ｍｆｌ／ｋｑの静注の高用量でもインプロテレノールに対する血圧の応答には作用を示さない。

意識のある犬では、イソプロテレノール用量０．１μＩ／に９静注によるイソプロテレノール誘発頻脈に対して、すべての化合物の最大阻止効果は、プロプラノロールのような非選択性薬剤で得られる値の４０ないし６０％である。犬における完全遮断の欠如は、この標本における高心臓選択性化合物で遮断されない多数のβ２−心臓アドレノセプターを反映している。これらの化合物の高い、もしくは絶対選択性は、現在市販されている化合物で喘息症状の悪化が促進される高血圧の治療において、極めて重要である。

オキシメチレン基のパラ位に架橋酸素を有するこの発明の化合物はまた、かなりの固有交感神経興奮活性を有し、この性質は不都合な徐脈の防止に有用であり、心筋疾患を有する患者の心臓麻痺発生の減少に役立つ。

この性質は除髄ラットにおいて、薬品の用量を３ダ／ｋＱまでの漸増（累積）最大効果を観察する標準方法を用いて、休止心拍数の増加として証明することができる。実施例１ないし１１．１５．２１のすべてに除髄ラットにおける心拍数増加と、心拍数２１から１０５鼓動／分の間で最大心拍増加を示した。

第２頚椎レベルで背髄麻酔した麻酔迷走神経緊張猫では、左心室に縫いつけたストレイン・ゲージ・アーチで測定すると、約２０ないし約２５００μＩ／ｋｑ静注用量で心臓の収縮力増強を示す。この効果はまた、摘出自発鼓動モルモット心房に対する濃度依存性刺激作用としても測定できる。

したがって、これらの化合物はβ作用剤および選択的β−拮抗剤としての性質を有し、例えば心不全の治療、特に血圧を上昇させずに筋収縮効果を得ようとする場合に強心剤として有用である。作用活性と拮抗活性のバランスの存在は、特に実施例９と３３の化合物において有利である。作用は強心活性に寄与し、拮抗は不整脈をもたらす過度の収縮力増加を防ぐ。

β−遮断作用はまた、心拍数の大きな増加防止に有用であるから、不整脈鼓動構造に対しても心臓を保護することにも有用である。したがって、これらの化合物は特に、心室性頻脈のような心拍障害治療に対して有用である。

これらの化合物はまた、眼の角膜に緩衝液として徐々にしみ込ませると眼圧降下という加筆するべき利点を示す。したがって、その結果緑内障治療に対して使用できる。この性質はうさぎにおいて、標準試験で示される。眼圧整復作用は二時間４　ｆｌ　／　ＨＦに及ぶ大きさで認められる。

したがって、これらの化合物は、β−１アドレノセプター遮断剤として、例えば狭心症のような冠状動脈疾患、例えば神経性心障害、心筋梗塞、高血圧等の交感神経刺激過剰を伴なう症状の予防および治療、偏頭痛の即時治療、および緑内障および甲状腺中毒の治療に有用である。これらの抗不整脈作用から見て、これ療に有用である。

上記に述べたこれらの化合物の用途において、投与量は使用物質、投与のしかたおよび目的とする治療等にしたがって変える。しかしながら、一般にＭ→経口製剤による高血圧症治療と関連冠状動脈性心臓病治療用量は一日の投与量を０．５ないし５Ｍｌ／に９体重としうる。投与は１回、２回または３回に分けて投与するか、または持効性製剤で行なうことができる。人のような大きな哺乳動物において、これらの化合物の一日の総投与量は約１０ｑから約ｓｏｏｉｗである。適当な経口投与剤形態は、一般に化合物２．５１１ｇないし２５０■と当業界で公知の固体または液体担体および／または公知の希釈剤とを含むものである。

線内症治療における用量は、通常、硼酸含有緩衝剤中０．５ないし２％溶液を無菌点眼剤として投与する。

この発明の化合物は、このタイプの構造を有する化合物から期待できるより顕著かつ広範な医薬上の有用的性質を有する。特に、この化合物は、現在同様な公知化合物の中には存在しない実際的な心臓特効薬であるという特徴を有する。

光学活性なこの発明の化合物では、３−アミノプロポキシ側鎖の２位炭素原子が（Ｓ）−配置をもつものが、対応する（Ｒ）−エナンシオマーより薬理活性が高い。

この発明の化合物の好ましい用途は、冠状動脈心臓疾患および高血圧に対するものである。

この発明の化合物の遊離形または医薬上受容される塩は、単独または適当な投与形態として投与することができる。この発明はまた、この発明の化合物の遊離形または塩、好ましくは酸付加塩と医薬用担体または希釈液からなる医薬組成剤を提供するものである。このような形態、例えば、溶液または錠剤は、公知の方法により製造することができる。

国際調査報告ｍｌＮ％ｍ＊ａｌ　Ａ・−ｅ詐ｅ内Ｎａ　ＰＣＴ　／Ａｌｌ　、ＲｌｉｌｏｏｎｇｔＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　丁ＨＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴｒＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰＯＲＴ　０ＮｒＮＴＥＲＮＡＴ［０ＮＡＬ　ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮ　ＮＯ，ＰＣＴ　ＡＵ　８５１０００６３ＡＵ　１９Ｂ３６／８３　ＥＰ　１０５Ｂ３８　１Ｌ　６９８４５　ＪＰ５９０８２３７８

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ａ）ＲはＯ（ＣＨ２）２Ｏ−Ｒ３であり（ａ）Ｒ１とＲ５は水素、Ｒ３はｎ−プロピル、イソブチル、シクロペンチルメチル、ベンジルまたは２−（ｐ−フルオロフエニル）エチル、（ｂ）Ｒ１はふつ素、Ｒ５は水素、Ｒ３はｎ−プロピル、（ｃ）Ｒ１はメチル、Ｒ５は水素、Ｒ３はシクロプロピルメチル、（ｄ）Ｒ１はシアノ、Ｒ５は水素、Ｒ３はｎ−プロピル、（ｅ）Ｒ１は水素、Ｒ５はメチル、Ｒ３は炭素原子数２ないし５のアルキル、シクロアルキル部分の炭素原子数５ないし７のシクロアルキルメチルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ′（式中、ｎは０、１または２、Ｒ′はフエニルまたはモノフルオロフエニルである）または、Ｂ）Ｒは水素、Ｒ１はふつ素、Ｒ５は水素を意味する〕で示される化合物、およびそれらの生理的に加水分解され得る誘導体であって、少なくとも１個のヒドロキシ基はエステル化されている化合物。
（２）３−アミノプロポキシ部分の２位の炭素原子が光学活性（Ｓ）−形である請求の範囲第１項記載の化合物。
（３）１−（２−フルオロ−４−（２−プロポキシエトキシ）フエノキシ）−３ −（２−（テトラヒドロピラン−４−イル−カルボニルアミノ）エチルアミノ） −２−プロパノール。Ｓ（−）−１−（２−フルオロ−４−（２−プロポキシエトキシ）フエノキシ） −３−（２−テトラヒドロピラン−４−イル−カルボニルアミノ）エチルアミノ）−２−プロパノール。１−（４−（２−プロポキシエトキシ）フエノキシ）−３−（２−（テトラヒドロビラン−４−イル−カルボニルアミノ）エチルアミノ）−２−プロパノール。１−（４−（２−（２−メチルプロピル）エトキシ）フエ／キシ）−３−（２− （テトラヒドロピラン−４−イル−カルボニルアミノ）エチルアミノ）−２−プロパノール。１−（４−（２−シクロペンチルメトキシエトキシ）フエノキシ）−３−（２− テトラヒドロピラン−４−イルーカルボニルアミノ）エチルアミノ）−２−プロパノール。１−（４−（２−（２−（４′−フルオロフエニル）エトキシ）エトキシ）フエノキシ）−３−（２−（テトラヒドロピラン−４−イル−カルボニルアミノ）エチルアミノ）−２−プロパノール。１−（２−（メチル−４−（２−シクロプロピルメトキーシエトキシ）フエノキシ−３−（２−（テトラヒドロビラン−４−イルーカルボニルアミノ）エチルアミノ）−２−プロパノール。１−（４−（２−フエニルメトキシエトキシ）フエノキシ）−３−（２−（テトラヒドロビラン−４−イルーカルボニルアミノ）エチルアミノ）−２−プロパノール。１−（２−シアノ−４−（２−プロポキシエトキシ）フエノキシ）−３−（２− （テトラヒドロピラン−４−イル−カルボニルアミノ）エチルアミノ）−２−プロパノール。（Ｓ）−１−（４−（２−プロポキシエトキジ）フエノキシ）−３−（Ｒ、Ｓ） −（２−（テトラヒドロピラン−４−イルーカルボニルアミノ）エチルアミノ） −２−プロパノール。（Ｓ）−１−（４−（２−プロポキシエトキシ）フエノキシ）−３−（Ｒ）−（２−（テトラヒドロピラン−４−イルーカルボニルアミノ）エチルアミノ）−２ −プロパノール。（Ｓ）−１−（４−（２−プロポキシエトキシ）フエノキシ）−３−（Ｓ）−（２−（テトラヒドロピラン−４−イル−カルボニルアミノ）エチルアミノ）−２ −プロパノール。（Ｓ）−１−（４−（２−シクロペンチルメトキシエトキシ）フェノキシ）−３ −（Ｒ）−（２−（テトラヒドロピラン−４−イル−カルボニルアミノ）エチルアミノ）−２−プロパノール。（Ｓ）−１−（４−（２−（２−メチルプロポキシエトキシ）フエノキシ）−３ −（Ｒ）−（２−（テトラヒドロピラン−４−イル−カルボニルアミノ）エチルアミノ）−２−プロパノール。１−（４−（２−（２−（４′−フルオロフエニル）エトキシ）エトキシ）フエノキシ）−３−（２−テトラヒドロピラン−４−イルーカルボニルアミノ）エチルアミノ）−２−プロパノール。１−（２−フルオロ、４−ヒドロキシフエノキシ）−３−（２−テトラヒドロピラン−４−イルーカルボニルアミノ）エチルアミノ）−２−プロパノール。または少なくとも１個のエステル化されたヒドロキシ基を有する任意の上記化合物の生理的に加水分解され得る誘導体。
（４）式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１およびＲは前記の意味）で示される対応化合物、またはその前駆体を適当に３−アミノ−２−オキシプロピル化する工程を特徴とする、請求の範囲第１項に記載し定義した式（Ｉ）の化合物の製造法。
（５）第１工程で、基ＣＨ２−Ｒｘ＝（式中、Ｒｘは第１級アミンと反応して２ −アミノ−１−ヒドロキシェチル基を生成し得る基を意味する）を、式（ＩＩ）の化合物の１位に０−アルキル化により導入して、式（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒｘ、Ｒ１およびＲは前記の意味）で示される対応化合物とし、第２工種で、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ５は前記の意味）で示される対応化合物でアミノ化し、必要に応じて生成する式（１）の化合物中の少なくとも１個のヒドロキシ基を適当にエステル形にすることを特徴とする、請求の範囲第４項記載の方法。
（６）請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項記載の化合物の遊離形またはその医薬上許容される塩と医薬用担体または希釈剤からなることを特徴とする、医薬組成物。
（７）請求の範囲第１項−第３項のいずれか１項記載の化合物の遊離形またはその医薬上許容される塩の治療有効量を投与することからなる、冠状動脈疾患、および交感神経刺激過剰、心筋梗塞、高血圧、偏頭痛、緑内障、甲状腺中毒または心拍障害を伴なう状態の治療方法。
（８）治療を必要とする人に請求の範囲第１項−軍３項のいずれか１項記載の化合物の遊離形またはその医薬上許容される塩の治療有効量を投与することからなる、β−アドレノセプター遮断実施方法。