JPS6136728B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式〔〕で示される化合物または
その塩類（以下、本化合物という）を含有するこ
とを特徴とする新規なインターフエロン誘起剤に
関する。 式中、Ｘはメチレン基またはイオウ原子、Ｚは
１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝を有
するアルキレンを示す。 インターフエロンはウイルスの侵入、またはそ
の他の刺激によつて動物の細胞が産生するウイル
ス増殖抑制因子であり、1957年の発見以来多くの
研究が行なわれ、インターフエロンが単にウイル
スの感染の広がりを阻止するというだけでなく、
抗腫瘍効果や種々の細菌感染症に対する防御効果
を示すことが明らかにされている。 また、宿主を刺激してインターフエロンの産生
を促進させる物質、すなわちインターフエロン誘
起物質の研究が行なわれ、いくつかの物質につい
ては治療実験も実施されてウイルス感染症やがん
に効果を示すことが報告されている。一般にイン
ターフエロンの産生が認められた場合は、ウイル
ス感染症やがんに治療効果があると考えられてい
る。 従来からポリイノシン酸・ポリシチジル酸共重
合物やマレイン酸無水物・ジビニルエーテル共重
合物やインターフエロン誘起剤として知られてい
るが、最近がんの免疫療法剤であるOK−432や
コリネバクテリウム属菌体成分が従来のインター
フエロン（タイプ）と異なる免疫インターフエ
ロンの産生を誘起することが報告された。 また、駆虫剤として用いられてきたレバミゾー
ルは、現在リウマチ、ウイルス性慢性肝炎あるい
はがんの免疫療法剤として注目を集めているが、
レバミゾールが同じく免疫インターフエロン誘起
効果を有することが最近確められた。しかし、
OK−432などの全菌製剤は強度の発熱作用など
の副作用があり、レバミゾールもやはり副作用が
欠点となつており、毒性の低いインターフエロン
誘起剤、特に免疫インターフエロンの産生を促進
する化合物の開発が期待されている。 一方、本化合物はアンジオテンシン変換酵素阻
害作用を有し、血圧降下剤として有用であること
が見い出されたＮ−メルカプトアシルアミノ酸に
属する公知の化合物であるが、本発明者は本化合
物がインターフエロン、特に免疫インターフエロ
ンを誘起することを見い出した。本化合物は毒性
が低いという特長を有し、経口または非経口的に
投与することによつて、前述の如く従来のインタ
ーフエロン誘起剤と同様にインフルエンザ、ウイ
ルス性肝炎などの急性ウイルス疾患の予防と治療
のみならず、肝炎ウイルスに起因する慢性肝炎や
がんの治療に利用することのできるインターフエ
ロン誘起剤である。 つぎに、本化合物の中で代表的な化合物Ａおよ
び化合物Ｂにつき行なつた実施例に基づき、本発
明の内容を述べる。 化合物：（4R）−３−〔（2S）−３−メルカプト−
２−メチルプロパノイル〕−４−チアゾリジ
ンカルボン酸 化合物：（2S）−１−〔（2S）−３−メルカプト−
２−メチルプロパノイル〕プロリン 実施例 １ マウスは６〜８週令のDDIマウスのオスを用い
た。本化合物はそれぞれ動物に投与する直前にリ
ン酸塩緩衝液に溶解し、20ｇのマウスに0.5ml量
を投与した際に２〜200mg／Kg量になるように調
整した。１群24〜65匹のマウスに腹腟内または経
口的に投与し、４〜６匹ずつ屠殺し、得られた血
清中のインターフエロン力価を測定した。 力価測定に用いた細胞はマウスＬ細胞のワイル
ド株であるＬ−CLおよびＬ細胞よりクローン化
したチミジンカイネース欠損のＬ−ID細胞の２
株である。これらはイーグルMEMに10％の牛血
清を加えた増殖培地で３日間小試験管内で培養し
たのち、血清量を１〜２％にした継持培地に移し
変えて実験に供した。指示ウイルスとしては同じ
細胞で増殖させた培養細胞に対する50％感染力価
（TCID₅₀）の10⁷〜10⁸／mlの水胞性口内炎ウイル
スを用い、実験に際してはその100TCID₅₀量で感
染させた。インターフエロン活性はウイルス増殖
に起因する細胞変性効果を指標として検討した。 インターフエロン誘起活性と本化合物の投与量
との関係を表１に示した。腹腟内投与では化合物
Ａ，Ｂとも20〜200mg／Kgを投与したマウスの血
清でインターフエロンの産生が認められ、経口投
与で化合物Ａは２〜200mg／Kg、化合物Ｂは20〜
200mg／Kgでインターフエロン誘起効果を示し
た。

【表】 実施例 ２ 化合物Ａの20および200mg／Kgを腹腟内に投与
したのち、血清インターフエロン量の時間的変化
を、その投与後28時間まで検討した結果を表２に
示した。試験方法は実施例１と同様である。な
お、本実験におけるインターフエロン力価は50％
細胞変性効果を示す希釈培数を指標とする希釈単
位／mlで示した。それを米国立予防衛生研究所の
標準マウスインターフエロンを用いた国際単位に
換算すると、本実験値の約10〜16倍が国際単位に
相当する。その結果、投与後20時間目をピークと
するインターフエロン産生が認められた。

【表】 実施例 ３ 化合物A200mg／Kgを６〜８週令のDDI正常マ
ウス（オス）の腹腟内に１回投与し、経口的に腹
腟浸出細胞を取り出し、プラスチツクシヤーレで
１時間培養後、粘着細胞をマクロフアージ（95％
以上）として使用した。標的細胞として非貧食性
腫瘍であるFM−3A細胞を使用し、これを20：１
の割合でマクロフアージに添加し、37℃で48時間
混合培養後の標的細胞数をdye exclusion法によ
り測定した。なお、接種細胞数は５×10⁴であつ
た。その結果を表３に示す。

【表】 〓後のマクロフアージ〓
FM−3A細胞−正常マウス由来マクロフアージ
系を対照とした増殖抑制率は化合物Ａ投与により
誘導された活性化マクロフアージの抗腫瘍作用の
大きさを示し、免疫インターフエロンの産生能と
関連していると考えられる。 実施例 ４ 本化合物の宿主依存性の抗腫瘍作用を延命効果
を指標として検定した。すなわち、６〜８週令の
DDIマウス（オス）の腹腟内に前もつて同じDDI
マウスにメチルコランスレンにより誘発させた
MEP−腹水型腫瘍の10⁴個の細胞を移殖後、一
定の間隔で、一定量の化合物Ａを腹腟内に投与
し、経日的にマウスの生死を記録した。なお観察
期間は30日とした。その結果は表４〜６に示すよ
うに生存率の向上が認められた。

【表】

【表】

【表】 毒 性 本化合物の毒性は表７に示すマウスに対する急
性毒性値より明らかな如く極めて低いものであ
る。

【表】 以上の実施例から明らかなように、本化合物は
インターフエロン誘起剤として有用で、ウイルス
性疾患ならびにがんの治療剤として用いることの
できるものである。 投与量は成人に用いる場合、経口投与で１日10
〜1000mgの範囲であり、好ましくは100〜900mgで
ある。 本化合物の投与剤形は内服用剤または注射剤が
適当であり、内服用剤としては錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤の剤形が用いられる。これらの製
剤にポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセ
ルロースなどの結合剤、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウムなどの崩壊剤、タルク、コロイダ
ルシリカなどの滑沢剤、乳糖、結晶セルロースな
どの賦形剤を適宜使用してもよい。 つぎに製剤例についてその組成を例示する。 (1) 錠剤 本化合物 100mg エチルセルロース 50mg 結晶セルロース 80mg カルボキシメチルセルロース カルシウム ７mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 計 240mg 本錠剤は通常行われるフイルムコーテイングを
行なつても差支えなく、さらに糖衣を行うことも
できる。 (2) 顆粒剤 本化合物 100mg ポリビニルピロリドン 25mg 乳糖 365mg タルク 10mg 計 500mg (3) 散剤 本化合物 100mg 乳糖 500mg デンプン 370mg コロイダルシリカ 30mg 計 1000mg (4) カプセル剤 本化合物 100mg 乳糖 32mg 結晶セルロース 56mg コロイダルシリカ ２mg 計 190mg (5) 注射剤 本化合物の水溶液（PH６〜7.5）で１ml中に
本化合物５〜10mgを含む。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式〔〕で示される化合物またはそ
   の塩類を含有することを特徴とするインターフエ
   ロン誘起剤。 式中、Ｘはメチレン基またはイオウ原子、Ｚは
   １〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のア
   ルキレンを示す。