JPS6133165A - ２４位アルキル置換デヒドロビタミンｄ３類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（１）で示される２４位アルキル置換デヒド
ロビタミン込類に関する。

〔式中、ＲはＨ又はＯＨを示す〕

活性ビタミンＤは慢性腎不全症、副甲状腺機能低下症お
よび骨粗震症などに必須の薬剤であシ、その同族体の合
成研究も盛んに行われている。

ビタミン烏は肝で２５−ヒドロキシビタミンＤ３に代謝
され、更に腎において１，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ３，２４．２５−ジヒドロキシビタミンＤ３あるいは
２５．２６−ジヒドロキシビタミンＤ３などに代謝され
る。ビタミンＤ３の腎における１位の水酸化はビタミン
Ｄ活性発現に必須であるが、２４位又は２６位などの水
酸化は不活性化のステップと考えられる〔生化学（１９
８３年）５５巻　１２９７頁〕。

そこで、水素のそれと原子半径が近い弗素を導入するこ
とにより、その位置での水酸化を阻止し、ビタミンＤ３
の活性を失活化させないような化合物として２４．２４
−ジフルオロ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ、、
、２６．２６．２６．２７，２７．２７−ヘキサフルオ
ロ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３などが合成さ
れている。

これらの化合物は、いずれも１．２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ３よシも数倍活性が強いことが報告されている
（　Ａｒｃｈ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、（１
９８０年）１９９巻　４７３頁；　Ｏｈｅｍ、Ｐｈａｒ
ｍ、Ｂｕｌｌ、’（１９８２年）３０巻　４２９７頁〕
。

本発明者は、ビタミンＤ３類の２４位に２個のメチル基
、エチル基などの低級アルキル基を導入することによシ
、活性亦高＜、シかも毒性が低いビタミンＤ３同族体を
得ることができることを見いだし、本発明を完成した。

本発明の式（１’）で示される２４位アルキル置換デヒ
ドロビタミンＤ３類は新規な化合物であシ、ジ／にコレ
ン酸　３−アセテートより以下のようにして合成するこ
とができる。即ち、ジノルコレン酸　３−アセテートを
水素化リチウムアルミニウムのような還元剤で還元した
あと、酸化剤例えば、ジクロロジシアノベンゾキノンで
酸化して、２２−ヒドロキシ−２３，２４−ジノルーラ
−１，４゜６−ドリエンー３−オン（化合物１）とする
。化合物（１）を酸の存在下、ジヒドロピランと反応さ
せ、ついで過酸化水素２ｍ−クロロ過安息香酸などの酸
化剤でエポキシ化して、１α、２α−エポキシ−２２−
テトラヒドロピラニルオキシ−２３，２４−シノルコラ
−４，６−レニン−６−オン（化合物２）へ導く。化合
物（２）を常法に従いバーチ還元したあと、新たに生成
した水酸基をクロロメチルメチルエーテルで保護し、１
α、３β−ジメトキシメトキシ−２２，２３−ジノルコ
ラ−５−エン−２４−オール　２２−テトラヒドロピラ
ニルエーテル（化合物３）とする。化合物（３）のテト
ラヒドロピラニル基を希酸を用いて脱離を行い、得られ
たアルコール体をオギザリルクロリドージメチルスルフ
ォキシドの系で酸化して１α、３β−ジメトキシメトキ
シ−２２，２３−ジノルコル−５−エン−２４−アール
（化合物４）に導く。化合物（４）をハロゲン化　２−
メチルプロペニルマグネシウムとのグリニヤール反応に
よって２３ξ−ヒドロキシ−１α、６β−ジメトキシメ
トキシ−２６，２７−ビスノルエルゴスタ−５２３−ジ
エン（化合物５）とし、過剰のトリエチルオルトプロピ
オネートとクライゼン転位反応を行わせ、１α、５β−
ジメトキシメトキシ−２４，２４−ジメチルコレスタ−
５、２２Ｋ−ジエン−２６−オイ、クアシソド　エチル
エステル（化合物６）を得る。化合物（６）のエステル
を水素化リチウムアルミニウムで還元後、メタンスルフ
オン酸クロリドによシ、１α、３β−ジメトキシメトキ
シ−２４，２４−ジメチルコレスタ−５，２２Ｋ−ジエ
ン−２６−オール　２６−メタンスルフォネート（化合
物７）とする。化合物（７）をテトラヒドロフラン等の
溶媒中、リチウムトリエチルボロヒドリドで還元し、１
α、３β−ジヒドロキシ−２４，２４−ジメチルコレス
タ−５゜２２Ｂ−ジエン（化合物８）とする。化合物（
８）を常法によジアセチル化したあと、Ｎ−ブロムコハ
ク酸イミドで７位炭素に臭素化し、ついでナト２−ｎ−
プチルアンモニウムフルオリドで脱臭化水素を行い、４
，６−及び５，７−ジエンとする。混合物をプレパラテ
ィプ薄層クロマトグラフィーで分離精製を行って目的の
５．７−ジエン体を単離したあと、脱アセチル化して、
１α、３β−ジヒドロキシ−２４，２４−ジメチルコレ
スタ−５，７，２２Ｂ−トリエン（化合物９）を得る。

最後に化合物（９）から紫外線照射により゛目的とする
式（１）（Ｒ＝Ｈ）で示される１α−ヒドロキシ−２４
，２４−ジメチル−２２Ｅ−デヒドロビタミンＤ３が得
られる。

同様にして、前記化合物（７）のスルフォン酸エステル
をフェニルセレニルアニオンで置換してセレン化合物と
したあと、過酸化水素などの酸化剤と５０〜６０℃で処
理し、１α、３β−ジメトキシメトキシ−２４，２４−
ジメチルコレスタ−５，２２Ｊ２５−）ジエン（化合物
１１）とする。化合物αめを、ついで酸化剤、例えば、
ｍ−クロロ過安息香酸を作用させ、選択的に２５．２６
−エポキ７ドとしたあと、水素化リチウムアルミニウム
で還元を行い、更に塩酸加水分解によジメトキシメチル
基を脱離して得た１α、６β、　２５−　トＩＪヒドロ
キシル体を常法によりアセチル化して、１α。

３β−ジアセトキシ−２５−ヒドロキシ−２４゜Ｚ４−
ジメチルコレスタ−５，２２Ｂ−ジエン（化合物１２）
を得る。

化合物（２）を紫外線照射することによシ目的とする式
（Ｉ　）（Ｒ＝ＯＨ）で示される　１α、２５−ジヒド
ロキシ−２４，２４−ジメチル−２２Ｅ−デヒドロビタ
ミンＤ３が得られる。

このようにして製造した本発明の化合物〔式（１）にお
いてＲ＝Ｈ又はＯＨの化合物〕は強いビタミンＤ活性を
有し、カルシウム代謝異常症や骨粗遺症の治療薬として
有用である。又、制ガン作用ならびにガン細胞の分化誘
導作用を有し、制ガフ剤、脱ガン剤としても有用である
。

以下、参考例および実施例を挙げて本発明を具体的に説
明する。

参考例　１ ２２−ヒドロキシ−，２３、２４−ジノルコラ−１、４
’ｌ　６−ドリエンー３−オン〔化合物（１）〕の合成 ジノルコレン酸　６−アセテ−）　７．’　Ｏｆをテト
ラヒドロフラン２０−に加えた溶液に水素化リチウムア
ルミニウム３０？を加えて、混合物を６０℃で１４時間
攪拌する。ついで注意深く水と酢酸エチルの混合溶ｉに
注加する。有機溶媒層を濃縮して得られた残渣５２？を
ジオキサン１４０−に加え、ジクロロジシアノベンゾキ
ノン１　ｔ　７　ｆを反応させ、１４時間還流を行なう
。室温まで冷却した反応混合物から不溶物を炉去し、Ｐ
液を濃縮して、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィ
ー（２００１Ｆ）に付し、塩化メチレンにて展開して表
題の化合物（ｉ）ｚ、ｓｒを得る。

融点　１５６〜１５７℃　（エーテルよシ再結晶）参考
例　２ １α、２α−エポキシ−２２−テトラヒドロピラニルオ
キシ−２３，２４−ジノルコラ−４，６−レニン−３−
オン〔化合物（２）〕の合成化合物（１）　２．７　Ｐ
を塩化メチレン５０−に加えた溶液にジヒドロピラン１
．５−とｐ−トルエンスルフォン酸５０■を加え、室温
で１時間反応させる。

常法により後処理を行って得た粗生成物をメタノール７
０ｒｎ１．に加え、３０％過酸化水素４．８−と、１０
％苛性ソーダのメタノール溶液を反応させ、室温で１４
時間攪拌を行なう。

常法に従い後処理し、得られた粗生成物をシリカケルカ
ラムクロマトグラフィー（ｓｏｒ）で精製シ、ベンゼン
−酢酸エチル（１００：１）で溶。

出し、表題の化合物（２）　１．４５　ｇを得る。

融点　１１３〜１１５℃（ヘキサンよシ再結晶）参考例
　３ １α、３β−ジメトキシメトキシ−２２，２３−ジノル
コル−５−エン−２４−オール　２２−テトラヒドロピ
ラニル　エーテル〔化合物（３）〕の合成 金属リチウムｓ、　ｏ　ｏ　ｒを液体アンモニア２０ロ
ー中に、アルゴン気流下、−７８℃に冷却しながら少量
ずつ３０分間で添加する。−７８℃で１時間攪拌後、化
合物（２）２．００ｆをテトラヒドロフラン１５０−に
溶かした溶液を一７８℃に冷却しつつ、３０分で滴下す
る。反応終了後、同温度で無水塩化アンモニウム６Ｑｆ
を１時間で添加する。

その後、室温までもどし、アルゴンを吹き込んで余剰の
アンモニアを除去する。

常法に従い後処理して得られた粗生成物をジオキサン２
０−に溶かし、クロロメチルメチルエーテル２．０−と
Ｎ、Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン４．６−を加え
、４５℃で２４時間反応させる。

常法による後処理によシ得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（４ｏｒ）で精製し、ヘキサ
ン−酢酸エチル（５：１）で展開し表題の化合物（３）
の油状物９２２■を得る。

参考例　４ １α、６β−ジメトキシメトキシ−２２、２３−ジノル
コル−５−工／−２４−アール〔化合物（４）〕の合成 化合物（３）をテトラヒドロフラン８−とメタノール８
Ｔｎ１．の混合溶媒に加え、２規定塩酸１−を反応させ
、室温で２時間攪拌し、常法に従い、処理して得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０
４）で精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出
して無定型結晶６７８■を得る。ついで、この結晶６６
０■を塩化メチレン５−に溶かした溶液を予め調製して
おいたオギザリルクロリド０．２７−とジメチルスルフ
オキシド０４・４−を加えた塩化メチレン（８−）の溶
液にアルゴン気流中−７８℃で加える。１５分間攪拌し
たあとトリエチルアミン１．８９−を添加し、その温度
で更に５分間攪拌して室温にもどす。

常法に従い後処理して得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｓｏｙ）で精製し、ヘキサン
−酢酸エチル（４：１）で溶出して表題の化合物（４）
の結晶６０７■を得る。

融点　７１〜７２℃　（ヘキサンよシ再結晶）参考例　
５ ２３ξ−ヒドロキシ−１α、３β−ジメトキシメトキシ
−２６，２７−ビスノルエルゴスタ−５，２３−ジエン
〔化合物（５〕〕の合成化合物（４）４００１１９をテ
トラヒドロフラン７ｄに溶解し、１．５モル当量の２−
メチルプロペニルマグネシウムプロミドのテトラヒドロ
フラン溶液を室温にて加える。反応混合物を３０分間攪
拌後、常法により処理し、得られた粗生成物４２３■を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサ
／−酢酸エチル（３：１）で溶出して表題の化合物（５
）　３７７■を得る。

融点　１６１〜１６３℃ （ヘキサン−酢酸エチルよシ再結晶） 参考例　６ １α、６β−ジメトキシメトキシ−２４，２４−シメチ
ルコレスタ−５，２２に一ジエンー２６−オイック　ア
シッド　エチルエステル〔化合物（６）〕の合成 化合物（５）３５２■、トリエチルオルトプロピオネー
ト２−、プロピオン酸３滴およびキシレ／６−の混合物
を２時間還流する。溶媒溜去後得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ｓｏｙ）で精製し、
ヘキサン−酢酸エチル・（５：１）で溶出して表題の化
合物（６）　５６２■を得る。

融点　１０４〜１０５℃　（ヘキサンよシ再結晶）参考
例　７ １α、６β−ジメトキシメトキシ−２４、２４−ジメチ
ルコレスタ−５，２２Ｂ−ジエン−２６−オール　２６
−メタンスルフォネート〔化合物（７）〕の合成 化合物（６）　１４０■をテトラヒドロンラン４ｔｄに
溶解し、水素化リチウムアルミニウム１５■を加え、室
温で１６時間攪拌する。常法による後処理で得られた粗
結晶１３０ｑをピリジン２−に溶かし、メタンスルフオ
ン酸クロリドｏ、　１ｍｔ、を加えて室温で１．５時間
攪拌する。常法に従って後処理を行い、表題の化合物（
７）１４５■を得る。

参考例　８ ・１α、３β−ジヒドロキシ−２４，２４−ジメチルコ
レスタ−５，２２Ｅ−ジエン〔化合物（８）〕の合成 化合物（７）　１４５■をテトラヒドロンラン４７！に
溶解し、リチウムトリエチルポロヒドリド１−を加え、
６０℃３０分加熱を行なう。反応後、常法によって後処
理を行い、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン５−
に溶かし、６規定塩酸６−を加え、６０℃４０分反応さ
せる。常法による後処理で得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｓ　ｏ　ｙ　）で精製し
、ヘキサン−酢酸エチル（２：３）で溶出し、表題の化
合物（８）を５２η得る。

融点　１８０〜１８２℃ （ヘキサン−酢酸エチルから再結晶） 参考例　９ １α、３β−ジヒドロキシ−２４，２４−ジメチルコレ
スタ−５，７，２２’に一トリエン〔化合物（９）〕の
合成 化合物（８）４５ηをピリジン１，０−に溶解し、無水
酢酸１．Ｏｄと４−ジメチルアミノピリジン１０■を１
７時間室温で攪拌し、常法に従って処理し、ついでシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｉ）で精製し、
ヘキサ／−酢酸エチル（１０：１）で溶出することによ
り相当するジアセテート４７■を得る。

ついで、とのジアセテート１８Ｆｌｖを四塩化炭素２−
に溶かし、Ｎ−プロムコノ１り酸イミド６．５■を加え
２０分間還流する。反応終了後、０℃に冷却し、沈殿物
を炉去してＦ液を４０℃以下で濃縮乾固する。得られた
７位ブロム体をテトラヒドロフラン４−に加え、室温で
５０分間テトラ−ｎ−プチルアンモニウムブロミド１０
■を作用させ、ついでテトラ−ｎ−プチルアンモニウム
フルオリド０．１−を加え、アルゴン気流中室温で３０
分間反応する。

常法に従って後処理して、目的とする５、７一ジエ／体
と４，６−ジエン体の混合物を得る。この混合物をアセ
ト／１０−に溶かし、ｐ−）ルエ／スルフォン酸１１０
１ｎを添加して暗所中室温で１４時間反応させ、４，６
−ジエンを分解する。

常法に従って得た粗生成物をプレパラテイプ薄層クロマ
トグラフィーにより精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１
０°１）の系で４回展開する。Ｒｆ０５５の区分のある
シリカゲルをかきとシ酢酸エチルで溶出することによｊ
Ｊｓ、７−ジエンジアセテート７、５　ｑを得る。この
ジアセテート７．５■をテトラヒドロ７ラン４−に溶か
し、５％水酸化カリウムのメタノール溶液２ｆｎｔを加
えて室温で１４時間攪拌する。常法により後処理して得
た粗生成物をプレパラティプ薄層クロマトグラフィーに
よシ精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）の系で４
回展開する。ＲｆＯ，２８の区分のあるシリカゲルをか
きとり酢酸エチルで溶出して表題の化合物（９）　５．
２■を得る。

Ｕ■λＥｔＯＨ：２９４，２８２．２７２　７１！ｎａ
ｘ 参考例１０ １α、３β−ジメトキシメトキシ−２’４．２４−シメ
チルコレスタ−５，２２に、２５−トリエン〔化合物α
■〕の合成 ニセレン化ジフェニル４１０ｍｇと、エタノール１０ｍ
１の混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１００■を加
え、アルゴン気流中室温で１０分間攪拌する。ついで、
化合物（７）１０６１１Ｉｔをテトラヒドロ７ラン５−
に溶かした溶液を加え、混合物を１時間還流する。

常法による後処理で得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（２０９）で精製し、ヘキサン−
酢酸エチル（Ｓ：１）で溶出してセレン化物１０５岬を
得る。ついで、とのセレン化物とテトラヒドロフラン２
．５１ｎ１．、　　エタノール５ゴ及び３０％過酸化水
素の混合物を５０℃で２２時間攪拌する。常法に従い、
後処理して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（１ｏｙ）で精製し、ヘキサン−酢酸エチ
ル（１’　ｏ　：　１）で溶出し表題の化合物０◇５９
■を油状物として得る。

参考例１１ １α、６β−ジアセトキシ−２５−ヒドロキシ−：２４
　、２４−ジメチルコレスタ−５，２２に一ジエン〔化
合物（６）〕の合成 化合物αυ５４■をクロロホルム５ｍに溶かし、ｍ−ク
ロロ過安息香酸２０■を加えて０℃で３０分間攪拌を行
なう。反応後、水酸化カルシウムを加え、析出してきた
沈殿を炉去する。Ｐ液を濃縮乾固して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（１０り）で精製し
、ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）で展開し、未反応
の化合物αη２１Ｔｎｇを回収し、更に溶出を継続し、
２５．２６−エポキシド体の油状物１８■を得た。

このエポキシド体１２■をテトラヒドロンラン２１ｎｅ
に溶解し、室温で１時間水酸化リチウムアルミニウム５
■を反応させる。常法による後処理で得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６４）で精製
し、ヘキサン−酢酸エチル（Ｓ：１）で展開して１α、
３β−ジメトキシメトキシ−２５−ヒドロキシ−２４，
２４−ジメチルコレスタ−５，２２に一ジエン（Ｄ油状
物Ｍ■を得る。

このジメトキシメチルエーテル体１３〜を６規定塩酸を
用いて加水分解することにより相当する１α、３βＩ　
２　ｓ　−）ジヒドロキシ体１１■を得る。

融点　１７５〜１７６℃ （ヘキサン−酢酸エチルよシ再結晶） ついで、このトリオール体１０■を無水酢酸とビリジ／
を用いてアセチル化し、表題の化合物１１．５■を得る
。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｃ！ＤＯｔ３）δ： ０．６８（３Ｈ，ｓ）。

０．９８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

１．０２（６１Ｈ，ｓ）。

１．０９（５Ｈ，ｓ）。

ｔ１７（＋５ａｙｓＬ ２．０２（３Ｈ，ｓ）。

２．０５（３’Ｈ，ｓ）。

４、９６　（ｉ　Ｈ＋　ｍ　）　。

５．０６（ＩＨ，ｍ）。

５、３６　（２Ｈｒ　ｍ　）　。

５、５２　（Ｉ　Ｈ＊　ｍ　） 実施例　１ １α−ヒドロキシ−２４、２４−ジメチル−２２Ｅ−デ
ヒドロビタミンＤ３の合成 参考例？で得られた化合物（９）　３．３■をベンゼン
９０ｍ７！とエタノール４０−の混合溶媒に溶かし、メ
ディウム水銀ランプで０℃アルコ゛ン気流中５分間照射
する。プロビタミンを含有した反応混合物を１時間アル
ゴン気流中で還流する。溶媒を溜去後、得られた粗生成
物をフラノくラテイブ薄層クロマトグラフィーで精製す
る。ベンゼン−酢酸エチル（２二１）の系で５回展開す
る。ＲｆＯ，２４の区分のあるシリカゲルをかきとり、
酢酸エチルで溶出することにより表題の化合物７５０／
ｉｇを得る。

ＵＶλ　　　　、２６５ｒｖｎ ａＸ ＩＨ−ＨＭＲ（ｃＤｃｔ３）δ： ｆ１．５６（３Ｈ，ｓ）。

０．８１　（６Ｈ，、ａ　、Ｊ＝６．８Ｈｚ　）　’＋
０．８９（６Ｈ，ｓ）。

ｔｏｌ（＋ａ、ｄ、Ｊ＝ｓ、６Ｈｚ）。

４、ｚｘ（１ａ、ｍ）。

４．４３（ＩＨ，ｍ）。

５．００（ＩＨ）。

５．１０（ＩＨ，ａｄ、Ｊ＝＝１５．９Ｘ８．６Ｈｚ）
。

５．２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）。

５．３２（ＩＨ）。

６．０２（ｉＨ，ｄ、Ｊ＝１１．５Ｉ（Ｚ）。

６．５．８　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝１１．５Ｈｚ　）
ＥニーＭＳｍ／ｚ　　　：　　　４２６（Ｍ十）実施例
　２ １α、２５−ジヒドロキシ−２４，２＋１１−ジメチル
−２２ｇ−デヒドロビタミンＤ３の合成参考例１１で得
られた化合物（６）１１■を参考例９の方法に準拠して
処理し、１α、３β、２５−トリヒドロキシ−２４，２
４−ジメチルコレスタ−５，７，２２Ｅ−トリエン１．
６■を得る。

ＵＶλＥｔＯＨ：　２９３゜ ａｘ ２７１　　ｎｍ ついで、このトリエン体１．２■を実施例１の方法に準
拠して処理し、表題の化合物０２３■を得・る。

ＵＶλＥｔＯＨ：２６４　　ｔＬＴｎ ａｘ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ： ０．５６（３Ｈ，ｓ）。

１．０２（３Ｈ，ｓ）。

１．０３（３Ｈ，ｓ）。

１．０３　（３Ｈ、（１、Ｊ＝６．７Ｈ２）　。

１．１６（６Ｈ，ｓ）。

４．２３（ＩＨ，ｍ）。

４．４３（１ｎ、ｍ）。

５．００（ＩＨ，ｂｓ）。

５．２８　（Ｉ　Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．９Ｘ８．６Ｈ２
）、。

５．３２（ＩＪ（、ｂｓ）。

５．６９（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈ２）。

６．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈ２）。

６．３８（１’Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲはＨ又はＯＨを示す〕 で示される２４位アルキル置換デヒドロビタミンＤ＿３
   類。