JPS6127371B2 - - Google Patents
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Description
本発明は牛乳腺炎処置用組成物ならびにこれを
使用する牛乳腺炎の処置方法に関する。 牛乳腺炎は主としてグラム陽性菌によつて惹起
される乳牛などの反すう動物の乳房の感染症であ
つて、とりわけ広範囲なミルク製造ユニツトにお
ける乳牛において流行する。この病気の主原因は
搾乳過程において或る動物から次の動物へ伝染、
移転することにある。牛乳腺炎の原因となる主な
病源菌はスタフイロコツカス・アウレウス
（Staph.aureus）、ストレプトコツカス・アガラ
クチエ（Srtep.agalactiae）、ストレプトコツカ
ス・デイスガラクチエ（Strep.dysgalactiae）、ス
トレプトコツカス・ウベリス（Strep.uberis）な
どである。 牛乳腺炎の処置に使用される活性化合物または
該活性化合物を含有する組成物は下記の結果を与
えるものでなければならない： (1) 上記病源菌の大部分または全てがミルクおよ
び他の乳房液の存在下に該活性化合物に感受性
を有すること； (2) 該活性化合物の治療効果が比較的迅速である
こと； (3) 組成物中の有効成分または他の成分によつて
牛の乳房に何ら重大な刺激を発生させないこ
と； (4) 異物が存在する限り捨てなければならないミ
ルクの損失を最少とするために治療活性に必要
とされる期間を大きく越えた期間にわたつて該
活性化合物がミルク中に停滞しないこと。 乳腺炎の治療用組成物に対する要件は他にもあ
るが上記の４基準が最も重要な要件である。 牛乳腺炎は従来主として抗生物質（例えばペニ
シリンＧ、ジヒドロストレプトマイシン）、スル
ホンアミド類、他の化学療法剤などの抗感染症剤
またはかかる活性化合物を含有する組成物を乳房
に投与することによつて治療されてきた。かかる
治療はまた感染による炎症などの二次的症状を処
置するために、抗炎症剤の添加によつて補強され
得る。しかしながら、これら活性化合物のうち、
特に強い抗菌性を一般に期待することのできる抗
生物質は、次の理由によつて、その使用を避ける
ことが望ましい： (1) 人間用医薬として有効な抗生物質は人間の病
気に出現するバクテリアに対して菌種耐性を形
成させないために動物薬に使用されるべきでは
ないこと； (2) 菌種は長期かつ広範囲にわたつて使用された
抗生物質に対して耐性を示すに至ることが確証
されているので、化学療法剤が入手できないよ
うな病気のために抗生物質は保留されるべきで
あること； (3) 前記病源菌の一つであるスタフイロコツカ
ス・アウレスは牛乳腺炎の治療に使用された抗
生物質の大部分のものに対してすでに耐性を有
していること。 従つて、前記要件に合致した、抗生物質の範ち
ゆうに入らない、新しい化学療法剤の出現が牛乳
腺炎の処置のために要望されて来た。 本発明者らはこのような要望に答えるべく種々
研究を重ねた結果、２−カルボキシ−４−〔2′−
（5′−ニトロフリル）〕キノリンＮ−オキシド（以
下「４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−
オキシド」と称す。）が牛乳腺炎処置剤として優
れた化合物である事実を見出した。 上記４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ
−オキシドの類縁化合物を含め、２位または４位
のいずれかに５−ニトロフリル基を有し、その他
の位置に適宜の置換基を有することのあるキノリ
ン類ならびにそれらのＮ−オキシド体および酸付
加塩が一般にグラム陽性菌に対して抗菌作用を示
すことは、本発明者らの出願にかゝる英国特許第
1146386号明細書およびその対応特許公開明細
書、例えば西独特許出願公開第1645978号（以
下、英国特許で代表する）によつて知られてい
る。しかしながら、後記参考例に明らかなとお
り、英国特許第1146386号明細書に具体的に開示
された化合物の殆どのものはミルクの存在下にお
いては抗菌力が顕著に低下するため牛乳腺炎処置
剤としての使用には適さぬものであり、ミルクの
存在下でも高い抗菌力を示す少数の例外的化合物
もミルク中における滞留性や乳房に対する刺激性
の点で満足できないものである。すなわち、多数
の類縁化合物のうち、前記４−（５−ニトロフリ
ル）キナルジン酸Ｎ−オキシドのみが牛乳腺炎処
置剤としての実用に適するものであり、この知見
は従来公知の技術思想から全く予想できなかつた
ことである。 本発明で使用する４−（５−ニトロフリル）キ
ナルジン酸Ｎ−オキシドは、４−（５−ニトロフ
リル）キナルジン酸（すなわち２−カルボキシ−
４−〔2′−（5′−ニトロフリル）〕キノリン）〔英国
特許第1146386号明細書〕を自体常套の方法、た
とえば過酸化水素の如き適宜の酸化剤によつて酸
化することによりこれを製造することができる。 本発明による牛乳腺炎の処置は通常、上記活性
化合物50〜1000mgを含む用量２〜３回にわたり16
〜48時間の間隔で投与することにより有利に実施
される。好ましくは上記用量は単位用量当り活性
化合物100〜500mgを含有するものであつて、これ
を約24時間毎に投与する。 牛が乳腺炎にかかつているかどうか明らかでな
いとしても、つまり牛の乳房が健康であるかもし
れないとしても、予防のために時々牛に処置を施
すべきである。例えば群れの若干の牛が乳腺炎に
かかつている場合において、他の牛に感染させな
いことを確実にするために上記の群れの全牛に処
置することが必要になることがあろう。もちろん
このような予防的処置もまた本発明の技術的範囲
に入ることは明白であろう。また、本発明による
処置方法はミルクを出す牛にもミルクが出ない牛
にもこれを適用することができるものであること
は云うまでもない。 活性化合物は好ましくは組成物の形で投与され
る。かくして、本発明はまた活性化合物として４
−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−オキシ
ドを含有する牛乳腺炎の治療用組成物を提供する
ものである。 ミルクの出ない牛の場合には、活性化合物がよ
り長い時間乳房中に停滞することが望ましい。こ
れは組成を変えること、例えば鉱油の添加によつ
て達成され得る。 上記組成物としては、軟膏またはクリームが好
ましいが、他の適当な形状、例えば溶液、懸濁液
などが採用されてもよい。 種々の組成が本発明の目的に適しているが、好
ましい組成の一例は、単位用量当り、 (a) ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−
オキシド50〜1000mg； (b) 脂肪酸アルミニウム塩類から選ばれたゲル化
剤１〜15重量％； (c) 用量が２〜25ｇとなる量の植物油または鉱油 を含有するものである。 植物油が存在する場合には、親水性−親油性バ
ランス（HLB）価８〜12を有する乳化剤を濃度
として用量の0.1〜５重量％添加するのが有利で
ある。適当な乳化剤としては、ポリオキシエチレ
ンソルビタンステアレートまたはオレエート（例
えばツウイーン61、ツウイーン81、ツウイーン85
（メルクインデツクス第８版972頁参照））、ポリオ
キシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレンアルコール脂肪酸エステル（特に
ラウリルエステル）（例えばブリジ（Brij）35）
などが例示され、これら乳化剤は、通常、0.5〜
1.5重量％の濃度で使用するのが望ましい。 適当なゲル化剤としては、脂肪酸アルミニウム
塩類、例えばステアリン酸アルミニウム、パルミ
チン酸アルミニウム、オレイン酸アルミニウムな
どが挙げられる。ゲル化剤が存在する好ましい濃
度は３〜６重量％である。 適当な植物油としては、落花生油、トウモロコ
シ油、大豆油などが例示される。植物油として好
ましいのは落花生油である。好ましい使用量は用
量当り６〜12ｇである。 その他、適当な添加剤としては、植物油を保護
するための抗酸化剤（例えばブチル化ヒドロキシ
アニソール（BHA））、ミルクを着色する適当な
色素（ミルク中に色素が認められなければ治療剤
がミルク中に存在しないことが判る）などが挙げ
られる。 本発明による組成物は既知の方法、すなわち
種々の成分を通常の装置中で混和することによつ
て調製される。組成物全体における活性化合物の
良好な分散が達成されるように注意すべきであつ
て、これは例えばボールミルまたは３本ロールミ
ルを使用することによつて達成される。 以下に参考例および実施例を挙げて本発明を更
に詳細に説明する。 参考例 １ ミルク（PH7.2〜7.4）中におけるストレプトコ
ツカス・ウベリスおよびスタフイロコツカス・ア
ウレウスに対する各種ニトロフリルキノリン誘導
体および公知の牛乳腺炎処置剤の最少殺菌濃度を
標準の試験法により測定した。 結果を第１表に示す。たゞし、表中、R1＝Ｏ
はＮ−オキシドを示し、NFはニトロフリル基を
表わす。また、化合物No.1は本発明化合物、化
合物No.2〜42は本発明化合物以外のニトロフリ
ルキノリン誘導体、化合物No.43〜52は公知の牛
乳腺炎処置剤である。
使用する牛乳腺炎の処置方法に関する。 牛乳腺炎は主としてグラム陽性菌によつて惹起
される乳牛などの反すう動物の乳房の感染症であ
つて、とりわけ広範囲なミルク製造ユニツトにお
ける乳牛において流行する。この病気の主原因は
搾乳過程において或る動物から次の動物へ伝染、
移転することにある。牛乳腺炎の原因となる主な
病源菌はスタフイロコツカス・アウレウス
（Staph.aureus）、ストレプトコツカス・アガラ
クチエ（Srtep.agalactiae）、ストレプトコツカ
ス・デイスガラクチエ（Strep.dysgalactiae）、ス
トレプトコツカス・ウベリス（Strep.uberis）な
どである。 牛乳腺炎の処置に使用される活性化合物または
該活性化合物を含有する組成物は下記の結果を与
えるものでなければならない： (1) 上記病源菌の大部分または全てがミルクおよ
び他の乳房液の存在下に該活性化合物に感受性
を有すること； (2) 該活性化合物の治療効果が比較的迅速である
こと； (3) 組成物中の有効成分または他の成分によつて
牛の乳房に何ら重大な刺激を発生させないこ
と； (4) 異物が存在する限り捨てなければならないミ
ルクの損失を最少とするために治療活性に必要
とされる期間を大きく越えた期間にわたつて該
活性化合物がミルク中に停滞しないこと。 乳腺炎の治療用組成物に対する要件は他にもあ
るが上記の４基準が最も重要な要件である。 牛乳腺炎は従来主として抗生物質（例えばペニ
シリンＧ、ジヒドロストレプトマイシン）、スル
ホンアミド類、他の化学療法剤などの抗感染症剤
またはかかる活性化合物を含有する組成物を乳房
に投与することによつて治療されてきた。かかる
治療はまた感染による炎症などの二次的症状を処
置するために、抗炎症剤の添加によつて補強され
得る。しかしながら、これら活性化合物のうち、
特に強い抗菌性を一般に期待することのできる抗
生物質は、次の理由によつて、その使用を避ける
ことが望ましい： (1) 人間用医薬として有効な抗生物質は人間の病
気に出現するバクテリアに対して菌種耐性を形
成させないために動物薬に使用されるべきでは
ないこと； (2) 菌種は長期かつ広範囲にわたつて使用された
抗生物質に対して耐性を示すに至ることが確証
されているので、化学療法剤が入手できないよ
うな病気のために抗生物質は保留されるべきで
あること； (3) 前記病源菌の一つであるスタフイロコツカ
ス・アウレスは牛乳腺炎の治療に使用された抗
生物質の大部分のものに対してすでに耐性を有
していること。 従つて、前記要件に合致した、抗生物質の範ち
ゆうに入らない、新しい化学療法剤の出現が牛乳
腺炎の処置のために要望されて来た。 本発明者らはこのような要望に答えるべく種々
研究を重ねた結果、２−カルボキシ−４−〔2′−
（5′−ニトロフリル）〕キノリンＮ−オキシド（以
下「４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−
オキシド」と称す。）が牛乳腺炎処置剤として優
れた化合物である事実を見出した。 上記４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ
−オキシドの類縁化合物を含め、２位または４位
のいずれかに５−ニトロフリル基を有し、その他
の位置に適宜の置換基を有することのあるキノリ
ン類ならびにそれらのＮ−オキシド体および酸付
加塩が一般にグラム陽性菌に対して抗菌作用を示
すことは、本発明者らの出願にかゝる英国特許第
1146386号明細書およびその対応特許公開明細
書、例えば西独特許出願公開第1645978号（以
下、英国特許で代表する）によつて知られてい
る。しかしながら、後記参考例に明らかなとお
り、英国特許第1146386号明細書に具体的に開示
された化合物の殆どのものはミルクの存在下にお
いては抗菌力が顕著に低下するため牛乳腺炎処置
剤としての使用には適さぬものであり、ミルクの
存在下でも高い抗菌力を示す少数の例外的化合物
もミルク中における滞留性や乳房に対する刺激性
の点で満足できないものである。すなわち、多数
の類縁化合物のうち、前記４−（５−ニトロフリ
ル）キナルジン酸Ｎ−オキシドのみが牛乳腺炎処
置剤としての実用に適するものであり、この知見
は従来公知の技術思想から全く予想できなかつた
ことである。 本発明で使用する４−（５−ニトロフリル）キ
ナルジン酸Ｎ−オキシドは、４−（５−ニトロフ
リル）キナルジン酸（すなわち２−カルボキシ−
４−〔2′−（5′−ニトロフリル）〕キノリン）〔英国
特許第1146386号明細書〕を自体常套の方法、た
とえば過酸化水素の如き適宜の酸化剤によつて酸
化することによりこれを製造することができる。 本発明による牛乳腺炎の処置は通常、上記活性
化合物50〜1000mgを含む用量２〜３回にわたり16
〜48時間の間隔で投与することにより有利に実施
される。好ましくは上記用量は単位用量当り活性
化合物100〜500mgを含有するものであつて、これ
を約24時間毎に投与する。 牛が乳腺炎にかかつているかどうか明らかでな
いとしても、つまり牛の乳房が健康であるかもし
れないとしても、予防のために時々牛に処置を施
すべきである。例えば群れの若干の牛が乳腺炎に
かかつている場合において、他の牛に感染させな
いことを確実にするために上記の群れの全牛に処
置することが必要になることがあろう。もちろん
このような予防的処置もまた本発明の技術的範囲
に入ることは明白であろう。また、本発明による
処置方法はミルクを出す牛にもミルクが出ない牛
にもこれを適用することができるものであること
は云うまでもない。 活性化合物は好ましくは組成物の形で投与され
る。かくして、本発明はまた活性化合物として４
−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−オキシ
ドを含有する牛乳腺炎の治療用組成物を提供する
ものである。 ミルクの出ない牛の場合には、活性化合物がよ
り長い時間乳房中に停滞することが望ましい。こ
れは組成を変えること、例えば鉱油の添加によつ
て達成され得る。 上記組成物としては、軟膏またはクリームが好
ましいが、他の適当な形状、例えば溶液、懸濁液
などが採用されてもよい。 種々の組成が本発明の目的に適しているが、好
ましい組成の一例は、単位用量当り、 (a) ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−
オキシド50〜1000mg； (b) 脂肪酸アルミニウム塩類から選ばれたゲル化
剤１〜15重量％； (c) 用量が２〜25ｇとなる量の植物油または鉱油 を含有するものである。 植物油が存在する場合には、親水性−親油性バ
ランス（HLB）価８〜12を有する乳化剤を濃度
として用量の0.1〜５重量％添加するのが有利で
ある。適当な乳化剤としては、ポリオキシエチレ
ンソルビタンステアレートまたはオレエート（例
えばツウイーン61、ツウイーン81、ツウイーン85
（メルクインデツクス第８版972頁参照））、ポリオ
キシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレンアルコール脂肪酸エステル（特に
ラウリルエステル）（例えばブリジ（Brij）35）
などが例示され、これら乳化剤は、通常、0.5〜
1.5重量％の濃度で使用するのが望ましい。 適当なゲル化剤としては、脂肪酸アルミニウム
塩類、例えばステアリン酸アルミニウム、パルミ
チン酸アルミニウム、オレイン酸アルミニウムな
どが挙げられる。ゲル化剤が存在する好ましい濃
度は３〜６重量％である。 適当な植物油としては、落花生油、トウモロコ
シ油、大豆油などが例示される。植物油として好
ましいのは落花生油である。好ましい使用量は用
量当り６〜12ｇである。 その他、適当な添加剤としては、植物油を保護
するための抗酸化剤（例えばブチル化ヒドロキシ
アニソール（BHA））、ミルクを着色する適当な
色素（ミルク中に色素が認められなければ治療剤
がミルク中に存在しないことが判る）などが挙げ
られる。 本発明による組成物は既知の方法、すなわち
種々の成分を通常の装置中で混和することによつ
て調製される。組成物全体における活性化合物の
良好な分散が達成されるように注意すべきであつ
て、これは例えばボールミルまたは３本ロールミ
ルを使用することによつて達成される。 以下に参考例および実施例を挙げて本発明を更
に詳細に説明する。 参考例 １ ミルク（PH7.2〜7.4）中におけるストレプトコ
ツカス・ウベリスおよびスタフイロコツカス・ア
ウレウスに対する各種ニトロフリルキノリン誘導
体および公知の牛乳腺炎処置剤の最少殺菌濃度を
標準の試験法により測定した。 結果を第１表に示す。たゞし、表中、R1＝Ｏ
はＮ−オキシドを示し、NFはニトロフリル基を
表わす。また、化合物No.1は本発明化合物、化
合物No.2〜42は本発明化合物以外のニトロフリ
ルキノリン誘導体、化合物No.43〜52は公知の牛
乳腺炎処置剤である。
【表】
【表】
【表】
上記の結果から、ニトロフリルキノリン誘導体
の大部分はミルクの存在下においては乳腺炎の原
因となるグラム陽性菌に対する活性が低く、僅か
に化合物No.1、19、22および26のみが有意義な
活性を示し、化合物No.1（すなわち、４−（５−
ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−オキシド）が最
も強い活性を有することが理解される。 参考例 ２ 参考例１で有意義な活性を示した化合物
No.1、19、22および26について、乳牛のミルク
中における残留性を試験した。すなわち、各化合
物500mgをポリエチレングリコール（PEG）基剤
７mlに分散させ、これを乳牛に乳房内注射（すな
わち乳管（milk canal）を通して乳頭内に注射）
して投与した後、24、32および40時間後における
ミルク中の各化合物の残存量を測定した結果を第
２表に示す。
の大部分はミルクの存在下においては乳腺炎の原
因となるグラム陽性菌に対する活性が低く、僅か
に化合物No.1、19、22および26のみが有意義な
活性を示し、化合物No.1（すなわち、４−（５−
ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−オキシド）が最
も強い活性を有することが理解される。 参考例 ２ 参考例１で有意義な活性を示した化合物
No.1、19、22および26について、乳牛のミルク
中における残留性を試験した。すなわち、各化合
物500mgをポリエチレングリコール（PEG）基剤
７mlに分散させ、これを乳牛に乳房内注射（すな
わち乳管（milk canal）を通して乳頭内に注射）
して投与した後、24、32および40時間後における
ミルク中の各化合物の残存量を測定した結果を第
２表に示す。
【表】
上記の結果から、化合物No.1の残留時間が最
も短いことが理解される。 参考例 ３ 化合物No.1、19、22および26について、乳牛
の乳房に対する刺激度を試験した。すなわち各化
合物500mgをPEG基剤７mlに分散させたものおよ
び該基剤７mlを乳牛に乳房内注射して投与し、ミ
ルク中の白血球数（警戒細胞）を投与前、投与後
40、48および56時間に測定した。存在する白血球
数は乳房の刺激度を示す。結果を第３表に示す。
も短いことが理解される。 参考例 ３ 化合物No.1、19、22および26について、乳牛
の乳房に対する刺激度を試験した。すなわち各化
合物500mgをPEG基剤７mlに分散させたものおよ
び該基剤７mlを乳牛に乳房内注射して投与し、ミ
ルク中の白血球数（警戒細胞）を投与前、投与後
40、48および56時間に測定した。存在する白血球
数は乳房の刺激度を示す。結果を第３表に示す。
【表】
上記の結果から、化合物No.1が最も刺激が少
いことが理解できる。 以上参考例１〜３の結果から明らかなように、
４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−オキ
シドはミルク中において強力な微生物活性を示
し、ミルクに対する残留時間が短かく、乳房に対
する刺激も乏しいものであり、加えてその毒性も
低いので（LD50＝３ｇ/Kg（マウス）；LD50＝
1.6ｇ/Kg（ラツト））、良好かつ安全な牛乳腺炎処
置剤と云うことができる。 実施例 １ ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−オ
キシドに対するミルク中の乳腺炎病源菌の感受性
を希釈性（イン・ビトロ）により試験した。種々
の濃度における殺菌菌株数を24時間後に測定し
た。結果を第４表に示す。
いことが理解できる。 以上参考例１〜３の結果から明らかなように、
４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−オキ
シドはミルク中において強力な微生物活性を示
し、ミルクに対する残留時間が短かく、乳房に対
する刺激も乏しいものであり、加えてその毒性も
低いので（LD50＝３ｇ/Kg（マウス）；LD50＝
1.6ｇ/Kg（ラツト））、良好かつ安全な牛乳腺炎処
置剤と云うことができる。 実施例 １ ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−オ
キシドに対するミルク中の乳腺炎病源菌の感受性
を希釈性（イン・ビトロ）により試験した。種々
の濃度における殺菌菌株数を24時間後に測定し
た。結果を第４表に示す。
【表】
実施例 ２
種々の用量の４−（５−ニトロフリル）キナル
ジン酸Ｎ−オキシドを乳腺炎にかかつている乳牛
に24時間の間隔で２回乳房内注射して投与した。
結果は第５表に示すとおりであつて、100〜500mg
の用量で満足すべき効果の得られることがわか
る。
ジン酸Ｎ−オキシドを乳腺炎にかかつている乳牛
に24時間の間隔で２回乳房内注射して投与した。
結果は第５表に示すとおりであつて、100〜500mg
の用量で満足すべき効果の得られることがわか
る。
【表】
実施例 ３
下記の成分を含有する組成物を調製した：
(1) ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−
オキシド100mg； (2)(a) ステアリン酸アルミニウム 36mg (b) ツウイーン61 80mg (c) 落花生油（BP） ９ｇまで 以上(a)〜(c)を含有する基剤９ｇ。 乳牛10頭に上記組成物を乳房内注射してそのミ
ルク中の活性化合物の平均濃度を測定し、結果を
図面の第１図に示す。 上記組成物で処置して得られた治ゆ率を第６表
に示す。
オキシド100mg； (2)(a) ステアリン酸アルミニウム 36mg (b) ツウイーン61 80mg (c) 落花生油（BP） ９ｇまで 以上(a)〜(c)を含有する基剤９ｇ。 乳牛10頭に上記組成物を乳房内注射してそのミ
ルク中の活性化合物の平均濃度を測定し、結果を
図面の第１図に示す。 上記組成物で処置して得られた治ゆ率を第６表
に示す。
【表】
組成物を次のようにして調製した。
(A) 基剤の調製：
モノステアリン酸アルミニウム0.37Kgを落花
油8.55Kgに分散したのち、分散液を撹拌下に軽
く加熱して150℃とした。次いで撹拌を止め、
室温まで冷却した。透明になるまで加熱したツ
ウイーン61の0.08Kgをこれに添加し、全体を十
分に混和した。 Ｂ 最終投薬形の調製： (A)で得られた基剤を４−（５−ニトロフリ
ル）キナルジン酸Ｎ−オキシド100ｇに添加
し、この混合物を均質となるまで等比級数的に
希釈した。これを３本ロールミルに移し、よく
混和してから、生成物9.1ｇをプラスチツク製
使い捨て注射器に充填した。 実施例 ４ 下記の組成物を実施例３と同様の方法で調製し
た： ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−オキ
シド 0.050 ｇ 落花生油 1.928 ｇ ステアリン酸アルミニウム 0.0195 ｇ ポリオキシエチレンソルビタンステアレート
0.00195ｇ 実施例 ５ 下記の組成物を実施例３と同様の方法で調製し
た： ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−オキ
シド 0.100ｇ 大豆油 19.925ｇ パルミチン酸アルミニウム 3.73 ｇ ポリオキシエチレン−（４）ソルビタンモノステ
アレート 1.245ｇ 実施例 ６ 下記の組成物を実施例３と同様の方法で調製し
た： ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−オキ
シド 0.200ｇ ゴマ油 8.513ｇ ステアリン酸アルミニウム 0.99 ｇ 牛脂ポリオキシエチレンソルビトールエステル
0.297ｇ 実施例 ７ 下記の組成物を実施例３と同様の方法で調製し
た： ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−オキ
シド 1.00ｇ 鉱 油 14.00ｇ 黄色ワセリン 4.8 ｇ パルミチン酸アルミニウム 0.2 ｇ 本剤はミルクの出ない乳牛の治ゆに使用され得
る。活性化合物の残留を16頭の牛について乳房内
注射して試験した。結果は次のとおりであつた。 ５日後 8.16mcg/ml 14日後 2.27mcg/ml 20日後 0.57mcg/ml 実施例 ８ 下記の組成物を実施例４と同様の方法で調製し
た： ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−オキ
シド 0.25ｇ PEG 4000 0.90ｇ プロピレングリコール 2.00ｇ PEG 300 6.85ｇ 実施例 ９ ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−オ
キシドの製造 酢酸75Kgと４−（５−ニトロフリル）キナルジ
ン酸（融点205〜207℃）10Kgを反応容器に入れ、
生じたスラリーを90〜95℃に加熱し、30％過酸化
水素水を６〜８時間にわたつて添加する。添加30
％過酸化水素水の全量は96Kgである。Ｎ−酸化反
応は10〜12時間内に完結する。反応混合物を20℃
に冷却し、別する。過残渣を酢酸で洗浄し、
更にメタノールで洗浄し、オーブン内60℃で乾燥
して、４−（５−ニトロフリル）−キナルジン酸Ｎ
−オキシド7.4Kgを得る。黄色、無臭、結晶性粉
末。融点：190℃（分解）。
油8.55Kgに分散したのち、分散液を撹拌下に軽
く加熱して150℃とした。次いで撹拌を止め、
室温まで冷却した。透明になるまで加熱したツ
ウイーン61の0.08Kgをこれに添加し、全体を十
分に混和した。 Ｂ 最終投薬形の調製： (A)で得られた基剤を４−（５−ニトロフリ
ル）キナルジン酸Ｎ−オキシド100ｇに添加
し、この混合物を均質となるまで等比級数的に
希釈した。これを３本ロールミルに移し、よく
混和してから、生成物9.1ｇをプラスチツク製
使い捨て注射器に充填した。 実施例 ４ 下記の組成物を実施例３と同様の方法で調製し
た： ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−オキ
シド 0.050 ｇ 落花生油 1.928 ｇ ステアリン酸アルミニウム 0.0195 ｇ ポリオキシエチレンソルビタンステアレート
0.00195ｇ 実施例 ５ 下記の組成物を実施例３と同様の方法で調製し
た： ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−オキ
シド 0.100ｇ 大豆油 19.925ｇ パルミチン酸アルミニウム 3.73 ｇ ポリオキシエチレン−（４）ソルビタンモノステ
アレート 1.245ｇ 実施例 ６ 下記の組成物を実施例３と同様の方法で調製し
た： ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−オキ
シド 0.200ｇ ゴマ油 8.513ｇ ステアリン酸アルミニウム 0.99 ｇ 牛脂ポリオキシエチレンソルビトールエステル
0.297ｇ 実施例 ７ 下記の組成物を実施例３と同様の方法で調製し
た： ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−オキ
シド 1.00ｇ 鉱 油 14.00ｇ 黄色ワセリン 4.8 ｇ パルミチン酸アルミニウム 0.2 ｇ 本剤はミルクの出ない乳牛の治ゆに使用され得
る。活性化合物の残留を16頭の牛について乳房内
注射して試験した。結果は次のとおりであつた。 ５日後 8.16mcg/ml 14日後 2.27mcg/ml 20日後 0.57mcg/ml 実施例 ８ 下記の組成物を実施例４と同様の方法で調製し
た： ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−オキ
シド 0.25ｇ PEG 4000 0.90ｇ プロピレングリコール 2.00ｇ PEG 300 6.85ｇ 実施例 ９ ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−オ
キシドの製造 酢酸75Kgと４−（５−ニトロフリル）キナルジ
ン酸（融点205〜207℃）10Kgを反応容器に入れ、
生じたスラリーを90〜95℃に加熱し、30％過酸化
水素水を６〜８時間にわたつて添加する。添加30
％過酸化水素水の全量は96Kgである。Ｎ−酸化反
応は10〜12時間内に完結する。反応混合物を20℃
に冷却し、別する。過残渣を酢酸で洗浄し、
更にメタノールで洗浄し、オーブン内60℃で乾燥
して、４−（５−ニトロフリル）−キナルジン酸Ｎ
−オキシド7.4Kgを得る。黄色、無臭、結晶性粉
末。融点：190℃（分解）。
第１図は本発明による牛乳腺炎治療剤を乳牛に
投与した場合における経過時間とミルク中の該治
療済有効成分濃度の関係を示すグラフである。
投与した場合における経過時間とミルク中の該治
療済有効成分濃度の関係を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−
オキシドを含有する牛乳腺炎処置剤。 ２ ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−
オキシドを用量あたり50〜1000mg含有してなる特
許請求の範囲第１項記載の牛乳腺炎処置剤。 ３ ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ−
オキシドを用量あたり100〜500mg含有してなる特
許請求の範囲第１項ないし第２項のいずれか１項
に記載の牛乳腺炎処置剤。 ４ 軟膏またはクリーム剤である特許請求の範囲
第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の牛乳
腺炎処置剤。 ５ ポリエチレングリコールを含有してなる特許
請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に
記載の牛乳腺炎処置剤。 ６ 植物油を含有してなる特許請求の範囲第１項
ないし第４項のいずれか１項に記載の牛乳腺炎処
置剤。 ７ 鉱油を含有してなる特許請求の範囲第１項な
いし第４項のいずれか１項に記載の牛乳腺炎処置
剤。 ８ ゲル化剤を含有してなる特許請求の範囲第１
項ないし第７項のいずれか１項に記載の牛乳腺炎
処置剤。 ９ 乳化剤を含有してなる特許請求の範囲第１項
ないし第８項のいずれか１項に記載の牛乳腺炎処
置剤。 １０ 服用量あたり、(a)４−（５−ニトロフリ
ル）キナルジン酸Ｎ−オキシド50〜1000mg、(b)脂
肪酸アルミニウム塩類から選ばれたゲル化剤１〜
15重量％および(c)服用量が２〜25ｇとなる量の植
物油または鉱油を含有してなる特許請求の範囲第
１項ないし第４項のいずれか１項に記載の牛乳腺
炎処置剤。 １１ ゲル化剤がステアリン酸アルミニウム、パ
ルミチン酸アルミニウムおよびオレイン酸アルミ
ニウムから選ばれたものである特許請求の範囲第
１０項記載の牛乳腺炎処置剤。 １２ ゲル化剤が３〜６重量％含有されている特
許請求の範囲第１０項ないし第１１項のいずれか
１項に記載の牛乳腺炎処置剤。 １３ (C)成分として植物油を使用し、これに加え
て親水性−親油性バランス価８〜12の乳化剤を
0.1〜５重量％の濃度で使用する特許請求の範囲
第１０項ないし第１２項のいずれか１項に記載の
牛乳腺炎処置剤。 １４ 乳化剤としてポリオキシエチレンソルビタ
ンステアレートおよびオレエート、ポリオキシエ
チレンソルビトール脂肪酸エステルならびにポリ
オキシエチレンアルコール脂肪酸エステルから選
ばれたものを使用する特許請求の範囲第１３項記
載の牛乳腺炎処置剤。 １５ 乳化剤を0.5〜1.5重量％含有してなる特許
請求の範囲第１３項ないし第１４項のいずれか１
項に記載の牛乳腺炎処置剤。 １６ 植物油が落花生油である特許請求の範囲第
１０項ないし第１５項のいずれか１項に記載の牛
乳腺炎処置剤。 １７ 用量あたり植物油６〜12ｇ含有する特許請
求の範囲第１０項ないし第１６項のいずれか１項
に記載の牛乳腺炎処置剤。 １８ さらに他の添加剤を含有してなる特許請求
の範囲第１項ないし第１７項のいずれか１項に記
載の牛乳腺炎処置剤。 １９ 抗酸化剤を含有してなる特許請求の範囲第
１８項記載の牛乳腺炎処置剤。 ２０ 色素を含有してなる特許請求の範囲第１８
項ないし第１９項のいずれか１項に記載の牛乳腺
炎処置剤。 ２１ ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ
−オキシドを牛の乳房に投与することを特徴とす
る牛乳腺炎の処置方法。 ２２ ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ
−オキシド50〜1000mgを１〜３回投与してなる特
許請求の範囲第２１項の牛乳腺炎の処置方法。 ２３ ４−（５−ニトロフリル）キナルジン酸Ｎ
−オキシドを用量当り100〜500mg使用する特許請
求の範囲第２１項記載の牛乳腺炎の治療方法。
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