JPS61267597A - 新規アミノグリコシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規アミノグリコシド誘導体およびその塩類
に関する。さらに詳しくは、この発明は抗ウィルス活性
および免疫刺戟活性を有する新規アミノグリコシド誘導
体およびその塩類、それらの製造法およびそれらを含有
してなる医薬組成物に関する。

すなわち、との発明の一つの目的は、病原性微生物ＷＩ
Ｉ染症の予防剤および治療剤として有用な新規アミノグ
リコシド誘導体を提供することにある０この発明のもう
一つの目的は、アミノグリコシド誘導体の製造法を提供
することにらる０この発明のさらにもう一つの目的は、
アミノグリコシド誘導体を含有してなる医薬組成物ｔ−
提供することにある。

この発明の目的とする新規アミノグリコシド誘導体は、
次の式で示すことができる。

（式中、Ｒ１は高級ア〃カノイ〜アミノ、？は保護され
ていてもよいアミノ、 ｘ”、ｘ”およびｘ３はアミノまたはアシルアミノをそ
れぞれ意味する） この発明によれば、新規アミノグリコシド誘導体（Ｉ）
は、例えば下記の方法で製造することができる。

製造法ｌ ｔたはアミノ基におけるその反応性誘導体ｔｘは製造法
２ （式中、Ｒ１、Ｒ２、ｘｌ、Ｘ”　オ！　ヒＸ”　ハソ
レ（’ｔＬ前と同じ意味であシ、 礼、電および電はそれぞれアシルアミノを意味する）０ アミノグリコシド誘導体（Ｉ）、（Ｉａ）およびＣＩ’
ｂ）の医薬として許容される好適な塩類および原料化合
物ＣＵ）　Ｏ好適な塩は慣用の塩類であシ、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭
酸塩、燐酸塩、酢酸塩、ツマ−μ酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、メタンスルホン酸［、ベンゼンスルホン酸塩
ｓ　　トｖ工ンスμホン酸塩等のような有機酸付加塩ま
たは無機酸付加塩が挙げられる０ この明細書の以上および以下の記載における種々の定義
の好適な例と説明とを以下詳細に説明するＯ 「低級」とは、特に指示が無ければ、炭素原子１〜６個
を意味するものとする０ 「アシルアミノ」の好適な「アシ〜」部分としては、力
〃パモイ〃、脂肪族アシル、芳香族アシ〜、複素環アシ
ルおよび芳香族基または複素環基で置換された脂肪族ア
Ｖ／Ｌ／が挙げられる。

脂肪族アシルとしては、例えばホルミル、アセチ〜、プ
ロピオニ〜、ブチリル、インブチリル、バレリル、イソ
バレリル、ピパロイル、ヘキサノイμ等の低級アルカノ
イル、例えばメジμ、エタンスルホニ〜、プロパンスル
ホニル等の低級アルカンスルホニ〃、例えばメトキシカ
ルボニル、メトキシカルボニル、プロボキシカ〃ボニ〃
、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等の
低級７〜コキシカ〃ボニル、例えばアクリロイ〃、メタ
アクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノイ〃、例
えばシクロヘキサンカルボニル等の（ＣｓＮＯ３）−シ
クロアルカンカルボニル等のような飽和または不飽和の
非環式または環式アシ〃が挙げられる。

芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、トルオイル
、キシロイル等のアロイル、例えばベンゼンスルホニル
、トシル等のアレンスルホニル等が挙げられる。

複素環アシルとしては、例えばフロイル、テノイ〃、ニ
コチノイル、インブチリル〃、チアシリルカルボニル、
テアシアシリμカ〜ボニ〃、テトラソリμ力ルポ二〜等
の複素環カルボニル等が挙げられる。

芳香族基で置換された脂肪族アシ〃としては、例、ｔｔ
ｆフェニルアセデ〜、フエ二〜プロピオ＝μ、フェニル
ヘキサノイ〃等のフエニ／’　（低級）アルカノイル、
例えばベンジ〃オキＶ力〜ボニ〜、７エネテルオキシカ
μボニル等のフエニ／％／（低級）アμコキシカ〜ボニ
〜、例えばフェノキシア七チμ、フェノキシプロピオニ
〃等のフェノキ￥（低級）アルカノイル等が挙げられる
。

複素環基で置換された脂肪族アシルとしては、チェ二ρ
アセテ〃、イミダゾリルアセテ〃、フリルアセチル、テ
トヲゾリｌＬ／７セテル、テアシリルアセチル、チアジ
アゾリルアセチ〃、チェニルプルピオニル、テアジアゾ
リルデロビオニμ等が挙げられる。

これらのアンル基はさらに１　ヒドロキシ、アミノ、カ
ルボキシ、例えばメチル、エチル、プロピμ、イングロ
ビル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級７〜キル、
ハロゲン例えば塩素、臭素、沃素、フッ素、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イン１０ボキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の低級７〃コキ
シ、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ノプロピルチオ、ブチルチオ、ペンテ〃チオ、ヘキ￥ル
チオ等の低級７μキ〃チオ、ニトロ、アシルアミノ、例
えばベンジルオキシ、トリルオキシ等のアリールオキシ
、例えばホルミルオキシ、アセテ〃オキシ、グロビオニ
ルオキシ、プチリルオキン、インブチリルオキシ、バレ
リルオキシ、インバレリルオキシ、ピパロイルオキシ、
ヘキサノイルオキシ等の低級アルカノイ〃オキシ等のよ
うな適当な置換基で置換されていてもよく、そのような
置換基を有する好ましいアシ〃としては、例えばクロロ
アセチ〜、プロ七アセテ〃、ジクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル等のモノ（ｔたはジまたはトリ）ハロ（
低級）アルカノイル、例えばグリシル、アミノプロピオ
ニル１ジアミノブチリル等のアミノ（低級）アルカノイ
ル、例えばベンジμオキシカμボニルグリシル等のフエ
二Ｎ（低級）アルコキシカルボ＝〃アミノ（低級）アル
カノイ〃、フエニ／Ｌ／（低級）アμコキＶ力〜ボ二μ
カ〜パモイｐ例えばベンジルオキシカ〃ボニ〜カルパモ
イ〃、例、ｔばベンジルオキシアセチ〃、ベンジルオキ
シプロピオニＮ等のフ、エエ、Ａ／（低級）アルコキシ
（低級）アルカノイμ、例えばカルボキシアセチル、カ
ルボキシグロピオニ〃等の力〃ホキＶ（低級）アｐカノ
イ〃、例えばグリコロイル、ヒドロキクプロピオニ〃、
とドロキシブチリル等のヒドロキシ（低級）アルカノイ
ル等が挙げられる。

「高級アルカノイルアミノ」における好適な「高級ア〜
カノイ〜」部分としては、オクタノイ〃、ノナノイ〜、
デカノイ〜、ウンデカノイ〃、ヲウロイ〃、ミリストイ
〃、ペンタデカノイル、バ〃ミトイ〃、ヘデタデカノイ
μ、ステアロイル、イコサノイ〃、ドコサノイμ、テト
ヲコサノイ〃等のような炭素原子８個以上を有するもの
、好ましくは炭素原子８〜２４個を有するものが挙げら
れる。

「保護されていてもよいアミノ」としては、前記のよう
なアシｐ等の如きアミン保護基を１〜２個有していても
よいアミノがあげられる。

この発明の目的化合物の製造法を以下詳細に説明する。

製造法ｌ 目的化合物（Ｉ）ｔＡはその塩は、化合物（Ｉｔ）また
はアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、
アシル化反応に付すことによシ製造することができる。

このアシル化反応は化合物（ＩＩ）またはアミノ基にお
けるその反応性誘導体またはその塩をアＳ／／Ｌ／化剤
と反応させることによシ行われる。

化合物（ＩＩ）のアミノ基における好適な反応性誘導体
としては、化合物（ＩＩ）とビス（トリメチルシリｌＬ
／）アセトアミド、モノ（トリメチルシリｌｖ）アセト
アミド等のよりなシリμ化合物との反応によって生成す
るシリμ誘導体等が挙げられる。

化合物（ＩＩ）の好適な塩としては、例えば酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスμホン酸塩、トルエ
ンスμホン酸塩等の有機酸塩、または例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩等のような酸
付加塩が挙げられる。

好適なアシμ化剤は慣用のものでアシ、式：ＲｆＬ−ｏ
ＨＧＩＤ　（式中、瓜ハ高級アｐカノイＩＬ／ヲ意味す
る）で示される化合物またはカルホキＶ基におけるその
反応性誘導体、またはその塩でらる◎化合物（１１０の
好適な塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、
力〃シウム塩、マグネ７ウム塩等の金属塩；アンモニウ
ム塩；例えばトリエチルアミン塩、ジシク四ヘキシ〜ア
ミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。

化合物面の力μホキｙ基における好適な反応性誘導体と
しては酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性
化エステル等が挙げられる。好適な例は酸塩化物；酸ア
ジド；例えばジアルキル燐酸、フエニ１ｖ１４酸、ジフ
エニμ燐酸、ジベンジ／ｖＩｌ＃酸、ハロゲン化燐酸等
の置換された燐酸、シア〜キμ亜燐酸、亜硫酸、チオ硫
酸、硫酸、ア〃キ〜炭酸、例えばピパリン酸、ペンタン
酸、イノベンクン酸、２−エチル酪酸またはトリクロロ
酢酸等の脂肪族力ｙボン酸または例えば安息香酸等の芳
香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無
水物；イミダゾ−〃、４−置換イミダゾール、ジメチル
ビラシー〃、トリアシー／ｖｔたはテトラゾ−〜との活
性化アミド；または例えばシアノメチルエステμ、メト
キシメチルエステμ、十 ジメテμイミノメチμ（（ＣＨｓ　）２　Ｎ　＝　ＣＨ
−）ニスＦＡ／、ビニルエステμ、プロパルギルエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルエステμ、２．４−１’ニトロ
フエニルエステ〃、トリクロロフェニルエステル、ペン
タクロロフェニルエステμ、メＶルフエニ〃エステル、
フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステ！
、ｐ−ニトロフエ＝ルデオエステ／’、ｐ−クレシルチ
オエステル、力〜ボキシメチルチオエステμ、ピフニμ
エステル、ピリジルエステ〜、ピペリジルエステル、８
−キノリ〃テオニステル等の活性化エステ〜、または例
えばＮ、Ｎ−！／メチルヒドロキＶ／％／アミン、１−
ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシ
スクＶンイミド、Ｎ−ヒドロキＶ７タルイミド、１−ヒ
ドロキ￥−６−クロロー１Ｈ−ベンゾトリアシー〃等の
Ｎ−ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙げられる。こ
れらの反応性誘導体は使用すべき化合物（ト）の種類に
よって、上記化合物中から任意に選択することができる
。

反応は、例えばナトリウム等のアルカリ金属、例、ｔば
力μシウム等のアルカリ土類金属、例えば水素化ナトリ
ウム、水素化力μシウム等のアルカり金属またはアルカ
リ土類金属の水素化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化力〃シウム等のアルカリ金属または
アルカリ土類金属の水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩、例え
ばナトリウムエトキシド、リチウムメトキシド、マグネ
シウムメトキシド等のアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の７μコキシド、トリアμキμアミン、例えばトリ
エチμアミン、ピリジン、例えば１．５−ジアザビシク
ロ（３，４，０）ノネン−５，１，５−ジアザビシクロ
（５，４，０）ウンデセン−５等のビシクロジアザ化合
物等のような有機または無機塩基の存在下に行なうのが
好ましい。

アシρ化剤を遊離酸の形で使用する場合、例えばＮ　、
　Ｎ／−カμボニ〜ジイミダゾー〜、Ｎ、Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキＶ／Ｉ／−
Ｎ’−モルホリノエテ〃カルボジイミド、Ｎ−シクロヘ
キシ〜−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ／Ｌ
／）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ／−ジェチ〃カμポジイミ
ド、Ｎ、Ｎ／−ジイソプロビρカルボジイミド、Ｎ−エ
テ＃−Ｎ’−（３−ジメチルアミラブルピル）力μポジ
イミド等の力〜ポジイミド化合物、Ｎ、Ｎ−カμボニル
ジ（２−メチルイミダゾ−ｉ’　）　、ペンタメチレン
ケテン−Ｎ−ｓｙクロヘキＶ〃イミン、ジフェニμケテ
ンーＮ、−シクロヘキシμイミン、７〜コキＶアセチレ
ン、１−７μコキ￥−１−クロロエチレン、亜燐酸トリ
フ〃キμ、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸インプロピ〃、例
えばオキシ塩化燐、三塩化燐等の燐化合物、塩化チオ二
μ、塩化オキザリμ、２−エテ〜−フーヒドロキＶベン
ズイソオキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−ス〃
ホフエニｌｖ）インオキサシリウムヒドロキシド、（ク
ロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド、２＊　
２＊　Ｌ　’ｅ　６．’−へキサクロロ−１，３，５，
２，４，６−）リアザトリホスホリン、１−ベンゼンス
〜ホニμオキＶ−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアシー
７ｋ、ｐ　−）μエンス〃ホニμクロリド、インプロボ
キシベンゼンスμホニ〃クロリドのような縮合剤、また
はトリフェニルホスフィンと例えば四塩化炭素、四臭化
炭素専の四ハロゲン化炭素との組合わせ、またはいわゆ
るビルスマイヤー試薬例えばＮ、Ｎ−ジメチρホ〃ムア
ミドと塩化ホスポリ〃、ホスゲンもしくは塩化チオ二μ
との錯塩のような混合縮合剤の存在下にこの製造法の反
応を行なうのが好ましい。

反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
μ、酢酸エテμ、Ｎ、Ｎ−ジメテ〃ホ〃ムアミド、ジメ
チμス〜ホキクド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ン、クロヮホ〃ム、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、
Ｎ−メチルピロリジン等のような反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒もしくはそれらの混合物中で行なわれる
。

反応温度は特に限定されず、冷却下から加熱下の温度範
囲でこの反応を行なうことができる。

このアシル化反応において、他のアミン基が反応中また
はこの反応の後処理中に同様にアシル化されることがあ
るが、この場合もこの反応の範囲内に包含される。

製造法２ 化合物（Ｔｏ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）または
その樵を脱アシル反応に付すことにょシ製造することが
できる。

この脱アシル反応は加水分解、還元、〃イス酸を使用す
る脱アシ〃、化合物（Ｉａ）をイミノハロゲン化剤、次
いでイミノエーテ〃化剤と反応させ、必要に応じて生成
物を加水分解することによる脱アシル法等のような慣用
の方法によシ行なわれる。

好適なイミノハロゲン化剤としては、例えば三基北隣、
方塊北隣、三臭北隣、五臭北隣等のハロゲン北隣、オキ
シ塩化燐、塩化チオ二μ、ホスゲン等が挙げられる◇ 反応温度は特に限定されず、通常は冷却下または常温で
反応が行なわれる。

このようにして得られた反応生成物と反応させる好適な
イミノエーテル化剤としては、７μコーμ、金属アルコ
キシド等が挙げられる。好適なアｆｉ／：ｆｆ−／Ｌ’
としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、メトキシ等の７〃コキンで置換されてい
てもよいアルカッ−〃例えばメタノ−μ、エタノール、
プロパツール、イソプロパノ−〃、ブタノ−〃、第三級
ブタノ−〃、１．３−ブタンジオ−〜等が挙げられる。

好適な金属７μコキＶドとしては、例えばナトリウム７
〜コキシド、カリウムアルコキシド等のアルカリ金属７
μコキシド、例えば力ｌＬ／Ｖウムア〜コキシド、バリ
ウムアμコキシド等のアルカリ土類金属７〜コキＶド等
が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常は冷却
下または常温で反応が行なわれる。

このようにして得られた生成物は、必要に応じて加水分
解に付す。加水分解は、上記で得られた反応混合物は水
中に注ぐことによシ容易に行なわれるが、予め水に例え
ばメタノ−〃、エタノ−〃等の親水性溶媒、例えば７μ
力リ金属度酸水索樵、トリエチルアミン等の塩基ま九は
例えば希塩酸、酢酸等の酸を加えておいてもより０ 反応温度は特に限定されず、アミノ基の保護基の種類お
よび上記脱離法の種類に応じて適宜選択すればよいが、
好ましくは冷却下、常温または店子温度を上げる程度の
温和な条件下にこの反応が行なわれる。

加水分解には酸または塩基等を使用する方法が含まれる
。これらの方法は脱離すべきアＳ／／Ｉ／基の種類に従
って選択すればよい。

好適な酸としては有機酸また唸無機酸、例えば、ギ酸、
トリフルオロ酢酸、ベンゼンスμホン酸、ｐ−）μエン
スルホン酸、塩酸等が挙げられる〇この反応に適した酸
は、脱離すべきアシμ基の種類によって選択することが
できる◇脱離反応を酸を用いて行なう場合には、溶媒の
存在下または存在させずに反応を行なうことができる。

好適な溶媒としては有機溶媒、水またはそれらの混合物
が挙げられる０トリフμオロ酢酸を使用する場合脱アシ
ル反応をアニソ−〃の存在下に行なうのが好ましい。

好適な塩基の例としては、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化
マグネシウム、水酸化力μシウム等の７μカリ土類金属
水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸力カ
リウム等の７μカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等の７μ力リ金属次酸水素
塩、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ
金属酢酸塩、例えば燐酸マグネシウム、燐酸力カリウム
等の７μカリ土類金属燐酸塩、例えば燐酸水素二ナトリ
ウム、燐酸水素二カリウム等のアルカリ金属燐酸水素塩
等のような無ＩＩ塩基、例えばトリエチルアミン、トリ
エチルアミン等のトリフμキ／Ｌ／アミン、ピコリン、
Ｎ−メチμピロリジン、Ｎ−メチμモμホリン、１，６
−ジアザビシクロ（４，３，０）ノン−５−エン、ｌ、
４−ジアザビシクロ（ｇ、ｇ、ｇ）オクタン、１，５−
ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセン−５等が挙げ
られる。塩基を用いる加水分解はしばしば水または親水
性有機溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれる。

還元法の例としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム等
のアルカリ金属水素化ホウ素物による還元、慣用の触媒
を用いる接触還元等が挙げられる〇反応温度は特に限定
されず、通常は冷却下ないし加温下の範囲で反応が行な
われる０この脱アシル反応において、他のアシルアミノ
基が、反応中またはこの反応の後処理中に同様に脱アＶ
μされることもあるが、これらの場合もこの反応の範囲
内に包含される。

目的化合物ＣＩ）およびその塩類は抗つイμス活性およ
び免疫刺戟活性を有し、従って人、動物および植物の抗
ウィルス剤ならびに病原性微生物感染症予防剤として有
用である。

予防のためまたは治療のための投与に当っては、この発
明の目的化合物ＣＩ）および医薬として許容されるその
塩類は、経口、非経口および外部投与に適した有機もし
くは無機固体状もしくは液状賦形剤のような医薬として
許容される担体と混合して、前記化合物を有効成分とし
て含有する医薬製剤の形で使用される。医薬製剤は錠剤
、顆粒、粉剤、カブ七〜のような固体状であって４１溶
液、８１４液、シロップ、エマμジョン、レモネードの
ような液状であってもよい。必要に応じて前記製剤中に
１助剤、安定剤、湿潤剤、およびその他乳糖、ステアリ
ン酸マグネｙウム、白土、蔗糖、とうもろこしでん粉、
りμり、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチン、落
亮生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコ−μ等
のような通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩類の投
与量は患者の年令および状態、疾患の種類、使用すべき
化合物ＣＩ）または医薬として許容されるその塩の種類
等によって変化する。一般的には、化合物ＣＩ）または
医薬として許容されるその塩類の患者に対する好ましい
投与量は０．１〜１００１％Ｆ　／−／１日の範囲で選
択することができる。

以下この発明を実施例によシ説明する。実施例中、アミ
ノグリコンド誘導体の炭素原子の位置番号は、下記のト
ブラマイシンの炭素原子の位置番号によるものとする。

（トブラマイシン） 目的化合物の有用性を示すために、この発明の代表的化
合物の抗ウィルス活性を以下に示す。

検定は多穴トレイ（９６穴）中、融合ベロ細胞培養物中
で行なった。細胞培養物は５％牛脂児血清（ＦＢＳ　）
を補充したイーグμの最小培地（ＭＫＭ）中で生長させ
て融合させた。

（Ａ）試験法 培地を０．５％ＦＢＳ−ＭＥＭに変えた。細胞培貴物Ｋ
Ｈ８ｖ−エミャマ菌株約１００ＴｃＩＤｓｏを接種し、
その直後に種々の濃度段階の試験化合物を加えて、Ｃｏ
、５％、空９ＩＣ９ｓ％の湿潤雰囲気中、３１℃で２日
間インキエベートし九。各濃度について４穴を使用した
。これらｔ５％トリシーーロ酢酸で固定し、０．１％ク
リスタμパイレットで染色し九〇ウィルスＣＰＥｔ−顕
微鏡（４０倍）で観察した。抗ウィルス活性をより馳（
５０％阻止量）、すなわちウィルスＣＰＥが対照ウィル
ス感染細胞培養物において完結（１００％細胞破壊）に
達したときにウィルスＣＰＥ″ｉ：５０％（穴中の）減
少させるのに必要な化合物濃度として表わした。

１−Ｎ−バμミトイ／Ｉ／−３”−Ｎ−）リフルオロア
セチルトブラマイシン・三項酸塩 （Ｃ）試験結果 実施例１ ３．２：ａ’−トリーＮ−ベンジ〃オキシカ！ボニル−
ｓ／／　−Ｎ−トリフ〃オロアセテ〃トブラマイシン（
０゜６７Ｆ）　１にテトラヒドロフラン（３０３１１７
）および水（６ｄ〕混合物に溶かした溶液に、トリエチ
ルアミンでｐＨ８〜９に調整し、水冷下撹拌しながらバ
ルミトイルクロリド（０，２ｔ　）のテトラヒドロフラ
ン溶液を滴下して加え、さらに同温度で１時間攪拌する
。反応混合物ｔ−減圧下に濃縮する。民法を１Ｎｆｉ酸
、ジエテ〃エーテ〃、インプロピ〃アμコールおよび水
で順次洗浄し、１酸北隣で乾燥して、３、２：　６’−
トリーＮ−ベンジμオキシカルボニル−１−Ｎ−パルミ
ドイル−３１１−Ｎ−トリフμオロアセチμトブラマイ
シン（０，’Ｆ　５　ｆ　）を得る。

融点：２８４〜２８６℃ ＩＲ（］ジ：１−ｆｉ／）：　３３５０〜３３００．　
１７１０〜１６９０、　１５４０．　　ＩＪ９０．　１
１フ０■ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（ｉ、、δ）　：　０．８
５〜１．０３（３Ｈ，ｍ）。

Ｌ２５（２６Ｈ，Ｓ）、　Ｌ５０〜Ｌ８０（２Ｈ，ｍ）
。

Ｌ７５〜２．３０　（４Ｈ，ｍ）、　４．８５〜５．２
０（６Ｈ，ｍ）、　７．３１　（５Ｈ，、Ｓ　）　、　
’７．３５　（ｌｏｇ。

実施例２ ３、２’、　６’−トリーＮ−ベンジμオキシカルボニ
μｍ１−Ｎ−バルミトイ〃−３“−Ｎ−）リフμオロア
セチμトブラマイシン（０，’ＦＯＩＦ）のメタノ−μ
（１５１１４）および濃塩酸（０，１ｉ１）混合物溶液
を、１０％パラジウム−炭素（０，４ｆ　）の存在下、
水素雰囲気中６時間水素添加する０触謀をＦ去し、Ｆ液
を減圧濃縮する。残渣を水（ｌｏｇ）とメタノール混合
物溶液に溶解し、それを減圧濃縮する。

残渣を水（３０ｓｕ）に溶かし、凍結乾燥して１−Ｎ−
バ化ミトイ１ｖ−３“−Ｎ−）リフルオロアセテルトグ
ラマイシン・三項酸塩（０，３４Ｐ）ｔ−得る。

融点：　）　２２４　Ｃ（分解） 〔α）：　：　＋５８．’７°（０＝１．０．　ＢｘＯ
）ＩＲ（ＪＥＳ／：１−１ｖ）：３３５０〜［２００，
１７１０゜１６４５〜１６２０．１１６５，１０３０１
０３０ａ　（ＣＤ３０Ｄ、　＃　）　：　０．８０〜０
．９７（３Ｈ，ｍ）。

１．２８　（２６Ｈ，８）、　１．９０〜２．５０　Ｃ
６Ｈ，ｍ）。

５．１０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−＝ｓｕｚ）、　５．９０（
ｌＥｆ、　ｄ。

Ｊ＝　３．５Ｈｚ　） ＋ ＦＤ　Ｍａ８８　：　　８２４　　（Ｍ　＋　２２）十 ８０２　　（Ｍ　　） ７２Ｂ　　ＣＭ”−’／４）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は高級アルカノイルアミノ、Ｒ＾２は保
   護されていてもよいアミノ、 Ｘ＾１、Ｘ＾２、およびＸ＾３はアミノまたはアシルア
   ミノをそれぞれ意味する）で示されるアミノグリコシド
   誘導体およびその塩類。 ２）Ｒ＾１がパルミトイルアミノである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３）１−Ｎ−パルミトイル−３″−Ｎ−トリフルオロア
   セチルトプライマシンまたはその三塩酸塩である特許請
   求の範囲第２項記載の化合物。 ４）（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は保護されていてもよいアミノ、Ｘ＾１
   、Ｘ＾２およびＸ＾３はアミノまたはアシルアミノをそ
   れぞれ意味する）で示される化合物またはアミノ基にお
   けるその反応性誘導体またはその塩をアシル化反応に付
   して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｘ＾１、Ｘ＾２およびＸ＾３はそれぞ
   れ前と同じ意味であり、 Ｒ＾１は高級アルカノイルアミノを意味する）で示され
   る化合物またはその塩を得るか、または（ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ前と同じ意味で
   あり、 Ｘ＾１＿ａ、Ｘ＾２＿ａおよびＸ＾３＿ａはそれぞれア
   シルアミノを意味する）で示される化合物またはその塩
   を脱アシル反応に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ前と同じ意味で
   ある）で示される化合物またはその塩を得ることを特徴
   とする一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘ＾１、Ｘ＾２およびＸ＾３
   はそれぞれ前と同じ意味である）で示されるアミノグリ
   コシド誘導体またはその塩の製造法。 ５）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は高級アルカノイルアミノ、Ｒ＾２は保
   護されていてもよいアミノ、 で、Ｘ＾２およびＸ＾３はアミノまたはアシルアミノを
   それぞれ意味する）で示されるアミノグリコシド誘導体
   またはその塩類を有効成分とする感染症予防・治療剤。