JPS61238746A - 光学活性４−ヒドロキシ−１−オクテン類及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 く技術分野〉 本発明は光学活性４−ヒドロキシ−１−ヨード−４−メ
チル−１−オクテン類およびその製造法に関する。更に
詳１ｔａＶｃは医薬品として有用であるプロスタグラン
ジン類の合成中間体として有用な、光学活性４−ヒドロ
キシ−１−ヨード−４−メチル−１−オクテン類および
４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクチン類をハイド
ロボレーシミンとそれに次ぐヨウ素化反応に付し１次い
で必要に応じて脱保護反応を行ない光学活性４−ヒドロ
キシ−１−ヨード−４−メチル−１−オクテン類を製造
する方法に関するものである。

〈従来技術〉 天然プロスタグランジン類は、生物学的および薬理学的
に高度な活性を持つ局所ホルモンとして知られており、
それ故にそれらの誘導体に関する研究も数多く行なわれ
ている。

しかし、天然プロスタグランジンはその作用が多彩であ
ることＫより１種々の副作用を引き起こす可能性があり
、主作用と副作用がある程度分離されることが好ましい
−また、天然プロスタグランジン、特Ｋ　Ｐ　Ｇ　Ｅ、
類の最大の欠点は、゛経口投与によって速やかに代謝さ
れるため、経口投与で用いることができず通常静注によ
り用いなければならない点にある。

それを解決する一つの方法として、プロスタグランジン
骨格のω鎖の１５位に存在する水酸基を１６位に移し、
かつ１６位にメチル基を導入するドラッグデザインがあ
り、成功を収めている〔特公昭５８−５５１４２号公報
。

特開昭５４−１１５３５１号公報、ピー・ダブりニー・
フリンズ（Ｐ、Ｗ、Ｃｏ１１ｉｎａ　）ら、ジャーナル
・オプ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　）　＋　　２０巻＋１１５２頁、
１９７７年など〕。

このようなドラッグデザインを行なうためのω鎖の原料
としては、４−ヒドロキシ−１−ヨード−４−メチル−
１−オクテン類が重要である（ＩＰ＃公昭５８−５５１
４２号公報、４Ｉ開昭５４−１１５３５１号公報）。

ところで、１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−
メチル側鎖をもつプロスタグランジンの１６位の立体配
置を８体又は８体のどちらか一万に固定するとその先物
活性が８体及び８体の混合物よりも高（なることが知ら
れている〔イー・ゼット・ダシヤニ（Ｅ、Ｚ。

Ｄａｊａｎｌ）　ラ＋ドラッグ・テペロップメント・リ
サーチ（Ｄｒｕｇ、Ｄｅｖ、Ｒｅｇ、）＋　３巻、３３
９頁。

１９８３年など〕。

そこで１６位が光学活性な１５−デオキシ−１６−ヒド
ロキシ−１６−メチルブースタグランジン類を合成する
ための、光学活性なω鎖の原料が重畳になっており、光
学活性４−ヒドロキシ−４−メチル−１−トリプチルチ
ン−１−オクテン類がそれとして知られている〔アール
・パツポ（Ｒ，Ｐａｐｐｏ）ら９ケミストリー・バイオ
ケミストリー・アンドーファーマコロジカル・７クテイ
ビテイー・オズ・ブ。スタノイド（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄＰｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｉｃａｌ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　Ｐｒｏａ
ｔａｎｏｌｄｓ）　＊　／＜−ガモンーブレス奉ニュー
・ヨーク（Ｐ＠ｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓｓ　Ｎｅｗ、Ｙ
ｏｒｋ）　＋　１７頁、１９７８年；　ワイ・フジモト
（Ｙ、ＦｕＪｉｍｏｔｏ）ら、テトラヘドロン・レター
ズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　＋　
２１巻、２４８１頁、１９８０年など〕。

上記光学活性４−ヒドロキシ−４−メチル−１−トリブ
チルチン−１−オクテン類は２−ヒドロキシ−２−メチ
ルヘキサン酸を光学分割して得られた光学活性２−ヒド
ロキシ−２−メチルヘキサン酸を出発原料として、光学
活性１，２−ジヒドロキシ−２−メチルへキ寸・ン、光
学活性４−ヒドロキシー４−メチル−１−オクチンを経
て合成されるが、または菌によるバイオコーンバージョ
ンで得られる光学活性シトラマレートを出発原料にして
光学活性１．２−ジヒドロキシ−２−メチルヘキサン、
光学活性４−ヒドロキシー４−メチル−１−オクチンを
経て合成されている。

〈発明の目的〉 今回、我々は有用な１６位が光学活性な１５−チオキシ
−１６−ζドルキシ−１６−メチルプロスタグランジン
類を合成するのに必要な新規なω鎖原料である光学活性
な（Ｒ）−および（Ｓ）　−４−ヒドロキシ−１−ヨー
ド−４−メチル−１−オクテン類の合成法を確立するこ
とを目的に鋭意研究した結果、その合成法を開発するこ
とに成功し、また目的の（Ｒ）−および（Ｓ）　−４−
ヒドロキシ−１−ヨード−４−メチル−１−オクテン類
を得ることに成功し、本発明に到達したものである。

〈発明の構成及び作用効果〉 本発明では、下記式（Ｉ） で表わされる光学活性４−ヒドロキシ−１−ヨード−４
−メチル−４−オクチン類が提供される。

式ＣＩ）　において、Ｒ′は水素原子、トリ（Ｃ。

〜Ｃ，）炭化水素シリル基、水酸基の酸素原子とともに
７セタ一ル結合を形成する基、または水酸基の酸素原子
とともにエステル結合を形成する基を表わす。

）！Ｊ（Ｃ，〜Ｃ？）炭化水素シリル基として（九例え
ばトリメチルシリル、トリエチルシリル。

ｔ−ブチルジメチルシリル基の如き）！ｊ（Ｃ。

〜Ｃ，）７ルキルシリル；ジメチルフェニルシリル基の
如＃　（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルフェニルシリル；ｔ−ブ
チルジフェニルシリル基の如きジフェニル（Ｃ１〜Ｃ４
）フルキルシリルまたはトリフェニルシリル９トリベン
ジルシリル基等を好ましいものとして挙げることができ
る。

これらのうち、トリメチルシリル、トリエチルシリル、
ｔ−７’チルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル
、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル基
が４１に好ましい。

水酸基の酸素原子と共に７セタ一ル結合を形成する基と
しては、例えばメトキシメチル９１−エトキシエチル、
２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ−２−プロ
ピル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキ
シメチル、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒド
ロ７ラニルスは６，６−シメチルー３−オキサ−２−オ
キソビシクロ（３，１，０）へキス−４−イル基を挙げ
ることができる。これらのうち、２−テトラヒドロピラ
ニル、２−チトラヒドロフラニル、１−エトキシエチル
、２−メトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエトキ
シ）メチル又は６，６−シメチルー３−オキサ−２−オ
キソビシクロ〔３゜１．０〕へキス−４−イル基が％に
好ましい。

水酸基の酸素原子とともにエステル結合を形成する基と
しては、例えば７セチル！プロパノイル、ｎ−ブタノイ
ル、ｔ−ブタノイル。

アセチル基とベンゾイル基が好ましい。

Ｒ１としては、これらのうち、トリメチルシリル９トリ
エチルシリル＋ｔ−７’チルジメチルシリル、ジメチル
フェニルシリル＋　ｔ−７’チル−ジフェニルシリル、
２−テトラヒドロピラニル基が特に好ましい。

式ＣＩ）の＊は光学活性が誘起された不斉炭素原子を表
わす。すなわち４位の立体配置は、ＲまたはＳのどちら
か一方が大過剰に存在する場合が好ましい。大過剰に存
在しているということの意味は、ＲまたはＳのどちらか
一方が他方の量の２倍以上存在することを意味し、好ま
しくは１０倍以上存在することを意味する。

１位の２重結合の立体配置は、８体、２体及びそれらの
任もの混合物を表わす。好ましくは８体を表わす。

本発明により提供される上記式（Ｉ）で代表される光学
活性４−ヒドロキシ−１−ヨード−４−メチル−１−オ
クテン類の好ましい具体例としては下記に示した化合物
を挙げることができる。

ｉｌｌ　　（ＩＥ１４Ｒ）−１−ヨード−４−メチル−
４−トリメチルシリルオキシ−１−オクテン ＋２１　　（ＩＢ、４Ｒ）−１−ヨード−４−メチル−
４−トリエチルシリルオキシ−１−オクテン ＋３１　　（ＩＥ、４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−１−ヨード−４−メチル１−オクテン ＋４１　　（ＩＫ、４Ｒ）−４−ジメチルフェニル−オ
クテン ｆ５＋　　（Ｉ　Ｅ、　４　Ｒ）　−４−ｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシ−１−ヨード−４−メチル−１−
オクテン ＋６１　　（Ｉ　Ｂ　、　４　Ｒ）　−１−ヨード−４
−メチル−４−トリフェニルシリルオキシ−１−オクテ
ン （７１（Ｉ　Ｅ　＄　４　Ｒ）　−１−ヨード−４−メ
チル−４−テトラヒドロビラン−２−イル−１−オクテ
ン ＋８１　　（ＩＫ、４Ｒ）−４−アセトキシ−１−ヨー
ド−４−メチル−１−オクテン （９＋　　（Ｉ　Ｅ　、４　Ｒ）　　４−ベンゾイルオ
キシ−１−ヨード−４−メチル−１−オクテンａｌ　　
（ＩＥ　、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−ヨード−４−
メチル−１−オクテン 伍υ　（ＩＥ、４Ｓ）−１−ヨード−４−メチル−４−
トリメチルシリルオキシ−１−オクテン αり　（Ｉ　Ｅ　ｌ　４　Ｓ　”）−１−ヨード−４−
メチル−４−トリエチルシリルオキシ−１−オクテン ＋１３１　　（ｔＥ、４Ｓ）−４−ｔ−グチルジメチル
シリルオキシ−１−ヨード−４−メチル−１−オクテン ａ尋　（ＩＥ＋４８）−４−・ジメチルフェニルシリル
オキシ−１−ヨード−４−メチル−１−オクテン （Ｌ場　（Ｉ　Ｅ　＋　４８　）　　４　　ｔ−ブチル
ジフェニルシリルオキシ−１−ヨード−４−メルル−１
−オクテン αｅ　　（１１，４Ｓ）−１−ヨー１’−４−）ｆルー
　４−）　！Ｊフェニルシリルオキシー１−オクテン 鰭　　（ＩＥ、４Ｓ）−１−ヨード−４−メチル−４−
テトラヒドロピラン−２−イルー】−オクテン α８　　（ＩＫ、４Ｓ）−４−アセトキシ−１−ヨード
−４−メチル−１−オクテン αｌ　　（ＩＥ、４８）−４−ベンゾイルオキシ−１−
ヨード−４−メチル−１−オクテン（４）　（Ｉ　Ｋ　
ｒ　４８　）　　４−ヒドロキシ−１−ヨード−４−メ
チル−１−オクテン （財）　４位の光学対掌体な少量含んだ（１１〜翰の化
合物。

などを挙げることができるが、これらに限定されるもの
ではない。

上記式ＣＩ）で表わされる光学活性４−ヒドロキシ−１
−ヨード−４−メチル−１−オクテン類は、下記式（ｎ
） で表わされる光学活性４−ヒドロキシ−４−メチル−１
−オクチン類をノーイドロポレーションとそれに灰ぐヨ
ウ素化反応に付し、次〜・で会費に応じて脱保護反応に
付することにより製造すること　　　　　　　　　カー
できる。

このハイドロポレーションとそれに次く°ヨウ素化反応
を行なうＫは１例えば文献〔ニー・ｚ　７　・クー／Ｌ
、ゲ（Ａ、Ｆ、Ｋｌｕｇｅ）ら、　：）＋→ル、オプ。

ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイー（Ｊ、Ａｍ
、Ｃｈａｍ、Ｓｏａ、）＋　９４巻、７Ｂ２７頁。

１９７２年〕などが参考とされる。

ハイドロポレーションの試薬とじてを家、ジポランまた
はメチルポラン、エチルポランシｎ−プロピルポラン、
ｎ　；７Ｆチルポラン、を−ブチルポラン、シアミルポ
ラン（１，２−ジメチルプロピルポラン）、テキシルポ
ラン（１？１１２−　）　’）メチルプロピルホラン）
。

１．１−ジメチルヘキシルポランなどのＣ１〜Ｃ１゜の
モノアルキルポランまたはジメチルポラン。

ジエチルポラ／、ジプロピルポラン、ジ一式−ブチルポ
ラン、ジシアミルホラン、ジ一式−ヘキシルポラン、ジ
シクロヘキシルポラン。

ジー弐−オクチルポラン９式−フチルメチルポラン プアミルポランなどのＣ，〜Ｃ１。のジアルキルポラン ン（９−ＢＢＮ）等の環状フルキルポランまたはカテコ
ールポラン等の酸素原子を含んだ環状ポランが挙げられ
る。このなかで好ましくはＣＩ〜Ｃ，。のジアルキルホ
ラン，環状アルキルポランが用いられる。さらに好まし
く【マジシアミルポラン，９−ＢＢＮが用〜）られる。

これらの試薬は，原料に対し０．８〜１０倍当量程度用
いられる。好ましくは１〜３倍当量用いる。反応溶媒と
してはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジグラ
イム等のエーテル系溶媒が好ましく用いられ，特にテト
ラヒドロ７ランが好ましい。反応温度は一８０℃〜６０
℃の範囲であり，好ましくは一２０℃〜２０℃の範囲で
ある。反応時間は反応量。

使用する溶媒の種類，温度等により変化するが、通常１
５分間〜５時間程度である。

ハイドロポレーションに次ぐヨウ素化反応は．通常ハイ
ドロポレーション反応後、ただちに同一容器内で行なう
のが普通である。つまりハイドロボレーション′反応混
合物中に、トリエチルアミンオキシド、モルフォリンオ
キサイド等の酸化剤を加えた後，その反応混合物に水性
アルカリとヨウ素を加えることにより行なわれる。トリ
エチルアミンオキシド。

モルフォリンオキシド等の酸化剤は、原料の上記式（Ｉ
Ｉ）で表わされる４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オ
クチン類に対し通常２〜１００倍当量用いられるが、好
ましくは２〜２０倍当量用いられる。これらの酸化剤は
、溶剤とともに加えてもよいが，通常は酸化剤のみを直
接反応系に加える。酸化剤を加えた後−２０℃〜８０℃
、好ましくは１０℃〜４０℃で１０分〜５時間反応させ
た後、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカ
リ水溶液に加えすぐＫＨつ素が加えられる。

これらのアルカリは原料に対し大過剰使用する。またヨ
ウ素は１〜５０倍当量、好ましくは１〜１０倍当量用い
られる。ヨウ素は、直接反応系に加えても良いが、通常
は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジグライ
ムなどのエーテル系溶媒に溶解して加えられる。これら
の反応は通常室温前後（０℃〜５０℃）の温度で行なわ
れ、時間は１０分〜１２時間の範囲で行なわれる。この
ようにして行なわれたハイド−ポレーションとそれに次
ぐヨウ素化反応の後、水を加え、有機ｌＷ媒で抽出し、
乾１＃、濃細し、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の
通常の手段によって目的物が単離精製される。

かくして得られた下記式（１−１） ％式％ で表わされる４−ヒドロキシ−１−ヨード−４−メチル
−１−オ多テン類は、必ｌ！に応じ脱保護反応に付し下
記式Ｃｌ−２） で表わされる４−ヒドロキシ−１−ヨード−４−メチル
−１−オクテン類に変換される〇これらの脱保護反応は
通常用いられる方法〔ティー・ダブり二−啼グリーン、
プロテクテイプ・グループス・イン・オルガニック・シ
ンセシス、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニュー
ヨーク（Ｔ、Ｗ、Ｇｒｔｅｎ　＋Ｐｒｏｔｅｃ　ｔｉｖ
ｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈａ
ａｉｓ＊Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙａｎｄ　５ｏｎｓ＊Ｎａ
ｗ　Ｙｏｒｋ）ｔ　１９８１年参照〕Ｋより行なうこと
ができる。たとえば、保護基がエーテル基の場合は、公
知の方法の酢酸−水−テトラヒドロ７ラン系等を用いる
ことができ、％にシリルエーテル基の場合は上記方法以
外に１テトラ−ｎ−プチルアンモニクムフルオライドや
フッ化水素酸、フッ化水素−ピリジンコンプレックスな
どのフッ素系試薬を用いることもできる。また保護基が
エステル基の場合は、例えば水酸化す）ＩＪウム９水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ性加水分解を
行、なうことにより行なうことができる。

原料化合物である下記式（ＩＩ） で表わされる光学活性４−ヒドロキシ−４−メチル−１
−オクチン類は、下記式（ｍ）で表わされる光学活性２
−ヒドロキシメチル−１，２−エポキシヘキサンを出発
原料として下記の経路により得ることができる。

（ＩＩＩ）　　　　　　　　　（ＩＶ）〔■〕 Ｒ″ｏ　　ｃＢ Ｈ−Ｃ＝Ｃ〈メＣへ／ ＊ 上記経路中、化合物（ｍ）から化合物（ＩＩ）に至る過
程で、＊印の位置の立体配置は保持され、ＲまたはＳの
どちらか一方が過剰に存在することを意味する。過剰に
存在するということは、ＲまたＳのどちらか一方が、他
方の量の好ましくは２倍以上存在することを意味し、特
に好ましくは１０倍以上存在することを意味する。

５ｔｅｐｌは、光学活性エポキサイド（ｎ［）を還元し
光学活性ジオール（ＩＶ）にする反応で、リチウムアル
ミニウム八イトライド９ジポラン等が用いられるが、好
ましくはリチウムアルミニウムハイドライド等の金属水
Ｘ＠化合物が用いられ、さらに好ましくはリチウムアル
ミニウムハイドライドが用いられる。反応溶媒は、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル系溶媒が用いられる。反応温度は一２０℃〜１０
０℃の範囲で行なわ４る。好ましくは０℃〜６０℃であ
る。これらの金属ハイドライド試薬は１通常原料の１，
８〜１０倍当量用いられるが、好ましくは２〜５倍当量
である（新実験化学講座、１５巻（ＩＩ）　　、　Ｅ１
本化学会編、丸善■参照）。

５ｔｅｐ２から５ｔｅｐ５に至る反応は、例えば文献〔
アール・ラツポ（Ｒ，Ｒａｐｐｏ　）ら、ケミストリー
・アンド・バイオケミストリー・アンド・ファーマコロ
ジカル・アクティビティ−・オプ・ブースタノイド（Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｅａｌ　Ａｃｔｉｖ
ｉｔｙｏｆ　Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｓ　Ｌバーマゴンー
プレスＩＩ　二：Ｌ−−ヨーｐ　（Ｐｅｒｇａｍｏｎ　
Ｐｒｅｓａｔ　Ｎ＠ｗ　Ｙｏｒｋ　）　ｔ１７頁＋１９
７８年〕などが参考とされる。

５ｔｅｐ２は、光学活性１＋２−ジヒドロキシ−２−メ
チルヘキサン（ｒＶ）の１位の水酸基をスルホニル化す
る反応である。使用するスルホニル化剤は、ｐ−）ルエ
ンスルホニルクロライド、メタンスルホニルクロライド
、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などであり、ピ
リジン嘗トリエチルアミン等の塩基存在下に反応が行な
われる（参考文献、新実験化学講座、１４巻（ＩＩＩ）
　、　１７９３頁９日本化学会編。

丸善■）。

５ｔｓｐ３は、光学活性スルホネート〔ｖ〕と金属トリ
炭化水素シリルアセチリドをヘキサメチルホスホリック
トリアミド（ＨＭＰＡ　）又はジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）等の極性溶媒存在下反応させ光学活性４−ヒ
ドロキシ−４−メチル−１−オクチン類（Ｖｌ）とする
ものである。金属トリ炭化水素シリルアセチリドのトリ
炭化水素シリルとしては、トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニ
ルシリル、トリフェニルシリルなどが用いられ、金属と
しては、リチウム、マグネシウムハライＦ＋ナトリウム
等が用いられる。金属トリ炭化水素シリルアセチリドは
対応するトリ炭化水素シリルアセチレンとれ−プチルリ
チウム、ｔ−７’チルリチウム、メチルリチウムｔフェ
ニルリチウム等の炭化水素リチウム！メチルマグネシウ
ムクロライド、エチルマグネシウムプロことができる（
参考文献、新実験化学講座。

１４巻ＣＩ）、２６８頁９日本化学会編、丸善■）。５
ｔｅｐ３の反応では、中間体として下記式〔■〕 で表わされる光学活性２−メチルー１，２−エポキシヘ
キサンを中間体としてとるが、これは単離してもよいが
、単離せず同一容器中でそのまま反応するのが一般的で
ある。

５ｔｏｐ４は、アセチレン基に結合したトリアルキルシ
リル基な脱保護する反応であり、フフ化カリウム、フッ
化ナトリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニ
ウムフルオライド等のフッ素化物により行なわれる。

５ｔｅｐ５は遊離水酸基をシリル基で保護する反応であ
り、通常の方法で行なうことができる〔参考文献、ティ
ー・ダブリュー・グリーン（Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎ　）　
ｗプロテクテイプ・クループス・イン・オルガニック・
シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉ
ｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）＋３９頁ｔ
頁ョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌ
ｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ　）　−ニューヨーク（Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ　）　＋　１９８１年〕。

なお、化合物［、Ｖ］にモノ金属アセチリドを反応させ
直接化合物〔■〕へ導くこともできる（参考文献、新実
験化学講座、１４巻（■）。

２６８頁９日本化学会編、丸善■）。

出発原料である光学活性エポキシド（ｍ）は、２−メチ
レン−１−ヘキサノール（ＨＯＪし）をシャープＶ　：
Ｘ　（５ｈａｒｐｌｅｓｓ　）らの方法Ｃジャーナル・
オプ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ−（Ｊ
、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　）　、　１０２巻、５９
７４頁、１９８０年）に従い不斉エポキシ化反応するこ
とにより得られる。このとき使用する不斉源である光学
活性酒石酸ジアルキルとしてＬ−（イ）体を使用すれば
、得られる光学活性エポキシド（ｍ）の２位の立体配置
はＳが過剰となる。また反対に、Ｄ−（→体を使用すれ
ばＲが加剰となる。このとき得られる光学活性エポキシ
ド（ＩＩＩ）の光学純度は悪くても９０兄以上であり、
一般的に９ｊＸ以上である。

本経路に従う反応では、立体配置がＳの光学活性エポキ
シド（ＩＩＩ）からは、当然のことながら立体配置がＳ
の（ｔｙ）　、　〔Ｖ’）　Ｔ　（Ｖｌｌ　、　（■１
＋（ｎ’）。

ＣＩ）が得られ１反対ＫＲの光学活性エポキシド［ＩＩ
［）からは立体配置がＲｆ）　〔ｌｖ）　＋　（Ｖ）　
＋　（Ｖｌ）　＋〔■Ｌ（ｎ）、ＣＩ）が得られる。

２−メチレン−１−ヘキサノールは、例えばノルマン（
Ｎｏｒｍａｎ　）らの方法Ｃジャーナル・オブ・ザ°オ
ルカッメタル・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ
ａｌ、Ｃｈｅｍ、　）＋　５７巻、０９９頁。

φ １９７３年）従い、プロパルギルアルコールとｎ−ブチ
ルカッパーとから合成することができる。

以上の方法によりシ遺される前記式ＣＩ）で代表され、
る光字活性４−ヒドロキシ−１−ヨード−４−メチル−
１−オクテン類は、十二指腸潰瘍、胃潰瘍などの消化器
疾患、肝炎う劇症肝炎、脂肪肝、肝性昏睡、肝臓肥大、
肝硬変などの肝臓疾患、膵炎などの膵臓疾患、糖尿病腎
症、急性腎不全、膀胱炎、尿道炎などの泌尿器疾患、肺
炎、気管炎などの呼吸器疾患、内分泌疾患、免疫疾患お
よびアルコール中毒、四塩化炭素中毒などの中毒症状な
らびに血圧降下などの各種疾患の予防および／または治
療に用いることができるプロスタグラン類を合成する重
要中間体として用いることができる。つまり、上記式Ｃ
Ｉ）で表わされる光学活性４−ヒドロキシ−１−ヨード
−４−メチル−１−オクテン類のハロゲン−リチウム変
換を行ない、光学活性４−ヒドロキシ−１−リチオ−４
−メチル−１−オクテン類とした後、有機銅化合物に変
換し、これをシクロベンテノン誘導体に共役付加反応さ
せることを中心にした変換を行なうことにより種々のプ
ロスタグランジン誘導体を得ることができる。

このようにして得られる１６位が光学活性な１５−デオ
キシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチルプロスタグラン
ジン類は、１６位が光学不活性なものよりも高活性を有
し、かつ作用選択性を持つことが期待され有用である。

以下２本発明を実施例により更に詳細に説明するが１本
発明はこれに限定されるものではない。

（参考例１） メチレンクルライド３５Ｒｔを一２３℃に冷却後、チタ
ニウムテトライソプロポキシド１．１５威、次いでＬ−
（ト）−酒石酸ジエチル０．６９ｉｕを加え、−２３℃
で７分間攪拌した。２−メチレン−１−ヘキサノール４
００〜のメチレンクロライド溶液（１，５１１１７）を
加え１次いでｔ−ブチルハイドロペロキシドのトルエン
溶液（３ｍｏ／／１．２．６　ｍｏ／　）を加え一２３
℃で８時間攪拌した。ジメチルスルフィド１Ｎを加え一
２３℃で１０分間攪拌後、１０％酒石散水溶液５０ｇを
加え、分液ロートで振とう後、水層をメチレンクロライ
ド（５０３１１７）で再抽出し、合わせた有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液１食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し６溶媒を留去した。得られた組成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると
、２０〜３０％酢酸エチル−〇−ヘキサン溶出部に２８
０■（収率６３％］の（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル
−１，２−エポキシヘキサン ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、　、δ解） ０．８８（３Ｈ＋ｔ＋Ｊ＝５Ｈｚ）、　　２．５７（Ｉ
Ｈ＋ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

２．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．１０（ＩＨ，
ｂｒ；ＯＨ）。

３　、４８　（ＩＨｌｄ　、Ｊ＝１２Ｊｌｚ）　、３　
、６７（ＩＨ−ｄ　ｖＪ＝１２Ｈｚ＞（参考例２） 参考例１と同様にして、Ｄ−←）−酒石酸ジエチルをＬ
−（イ）一体の替わりに使用することにより、（２Ｒ）
−２−ヒドロキシメチル−１，２−ＮＭＲは（２Ｓ）一
体（瓢考例１）と同じであった。

（ｋ考例３） 参考例１で得られた（２８）−２−ヒトルキシメチル−
１，２−エポキシヘキサン１３岬を塩化メチレン０．４
紅に溶屏し、ピリジン１５　ｔＪ　＋　次いで（至）−
メトキシトリフルオロメチルフェニル酢酸クジリド（ト
）−ＭＴＰＡＣＩ４０ＩＩｉＪを力りえ、室温で５時間
攪拌した。ｎ−ヘキサン１０１Ｌｔを加え、セライトロ
過後、Ｏ液を硫酸水素カリウム水溶液、炭酸水素ナトリ
ウム水浴液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去すると、（２Ｓ）−２−ヒドロキ
シメチル−１，２−エポキシヘキサンの（至）−メトキ
シトリフルオロメチルフェニル酢酸エステル（（イ）−
ＭＴＰＡエステル）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／３　、δｐＧｉｌ） ０．８８（３Ｈ，ｔ＋Ｊ＝７ｔｌｚ）、　１．２−１．
４（４Ｈ，ｍＬｌ、４−１．５５（ＩＨ＋ｍ）、　１．
６５−１．７５（ＩＨ＋ｍ）＋２．６６（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝４．４Ｈｚ）、　２．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ）。

３．５６（３Ｈ９ｂｓ）、４．１８（ＩＨ＋ｄ、Ｊ＝１
２Ｈｚ）　＋４．５４（ＩＨ，ｄ＋Ｊ”１２ｆｌｚ）、
　７．４２（３Ｈ，ｍ）。

７．５３（２Ｊ（、ｍ） （参考例４） 参考例２で得られた（２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−
１，２−エポキシヘキサンを参考例３と同様にして（至
）−ＭＴＰＡエステルとした。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、、δ酵） ０．８８（３Ｈ＋ｔ＋Ｊ＝７ｋ）＋　１．２−１．４（
４Ｈ，ｍ）。

１．４５−１．６（ＩＨ，ｍ）、　１．６５−１．７５
（ＩＨ，ｍ）１２．６６　（ＩＨｌｄ　、Ｊ＝＝４　、
６Ｈｚ）　、２　、７４（ＬＨ＋ｄ−Ｊ”４．６Ｈ２）
。

３．５３（３Ｈ，ｂｇ）、　４．２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１２＆Ｌ４　、４９　＋　ＩＨ９ｄ　＋　Ｊ＝１２Ｈｚ
）　、７　、４２　（３Ｈ，ｒｎ）　＋７．５２（２Ｈ
，ｍ） （実施例１） （２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１，２−エポキシヘ
キサン（参考例１　）１３２■のエーテル（５ｖ）溶液
を、リチウムアルミニウムハイドライド３８■のエーテ
ル懸濁液（３１７）Ｉｃ滴下し、３０分攪拌後、室温で
１時間攪拌した。

飽和ｉ１酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを
加えセライトロ過後１口液を分液ロートで振とうした。

水層を再度酢酸エチルで抽出後、合わせた有機層を飽和
食塩水で洗浄し、８！酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留
出すると、（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチ
ルヘキサン１１９１１ｇ（収率８９Ｓ）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤα３．δｐ） ０．８８（３Ｉ（、ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　１．１０（３
Ｈ，ｓ）。

３．３４（２Ｈ１ａ）、３．１−４．２（２Ｈ＋ｂｒ、
０Ｒ）（実施例２） （２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１，２−エポキシヘ
キサン（参考例２）８４１〜より、実施例１と同様にし
て、（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルヘキ
サン５８８１９　（収率６３％）を得た。

ＮＭＲは−ＯＨのピークを除き（２Ｓ）一体（実施例１
）と同じであった。

（実施例３） （２８）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルヘキサン
（実施例１）１１５ダをピリジン１．０１１４　ＫＩＩ
［ｉ　ｐ−）ルエンスルホニルクロリド２１７Ｍ９を加
え、室温で一夜放置した。氷−水を加え、エーテルで２
回抽出後、希塩酸、飽和炭散水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去すると、（２８）−２−ヒドロキシ−２−メチル
−１−ｐ　−）ルエンスルホニルオキシヘキサン２１５
１９（収率８６％）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、、　　ａｎ）； ０．８７（３Ｈ，ｔｓＪ＝５ｈ）ｔ　　１．１４（３Ｈ
＋ｓ）＋２．４１（３Ｈ９ｓ）、２．５０（ＩＨｔｓ、
０Ｈ）ｔ　　３．７９（２ＨｔａＬ７．２４（２Ｈ，ｄ
＋Ｊ＝８ｆｌｚ）、７．６９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
（実施例４） （２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルヘキサン
（実施例２）５３８■より、実施例３と同様にして、（
２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１＝ｐ−）ルエ
ンスルホニルオキシヘキサ７１．０７ｇ（収！ｓ９１％
）を得た。

ＮＭＲは一〇Ｈのピークを除き（２Ｓ）一体（実施例３
）と同じであった。

（実施例５） トリエチルシリルアセチレン３゜７１１９のテトラにド
ロフラン（３０１１７）溶液にヘキサメチルホスホリッ
クトリ７ミド（ＨＭＰＡ）６ｍを加え、−４０〜−５０
℃に冷却した。そこにｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液（１，５８ｍａｌｌｌ　）１５．１−を滴下し、−４
０℃で４０分攪拌した。

（２８）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−ｐ−）ル
エンスルホニルオキシヘキサン（実施例３　）１．５　
ｇのテトラヒドロフラン（６１１ｊ）−ヘキサメチルホ
スホリックトリ７ミド（８ｖ）混合溶液をＯ’ＣＫ冷却
し、そこに上記ｐ＋ｉしたリチウムトリエチルシリルア
セチリドＷｊ液を加え、室温で一夜攪拌後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液１００Ｎを加え、エーテルで２平抽出
した。有機層を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム。

飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留出すると、粗生成物として４．４２　Ｊ’の（４８）
−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−トリエチルシリル
−１−オクチンが得られた（不純物を含有している。）
。

このうち４０■をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（２，５％酢酸エチル−ｎ−へキサン）で精製した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４、ａｒｖａ　） １．２０（３Ｈ＋ｓＬ　２．３５（２Ｈ９ａ）（実施例
６） （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−ｐ　−）
　／レニンスルホニルオキシヘキサン（実施例４　）　
１．５　Ｎより実施例５と同様にして（４Ｒ）−４−ヒ
ドロキシ−４−メチル−１−トリエチルシリル−１−オ
クチンの粗生成物４．１９を得た。このもののＮＭＲス
ペクトルは（４Ｓ）体（実施例５）と同じであった。

（実施例７） 実施例５で得られた未精製の（４Ｓ）−４−ヒドロキシ
−４−メチル−１−トリエチルシリル−１−オクチン４
．３８　Ｆをジメチルホルム７ミド１２ｊｌｌｊＫ溶解
し、フッ化カリウム２．６７　Ｎを加え、７０℃で３時
間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液３０νを加え
、酢酸エチルで２回抽出後、有機層を飽和食塩水で２回
洗浄した。次いで硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去すると、３．２３　Ｆの（４８）−４−ヒドロキシ−
４−メチル−１−オクチンの粗生成物が得られた（不純
物を含む）。

このうち、４０ダをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（５％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製した。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ、　、　ａｖｐｍ）　：０．５９（３
Ｈ＋ｔｔＪ＝５Ｈｚ）＋　１．０−１．７（７Ｈ，ｍ）
　。

１．２４（３Ｈｔｓ）＋　２．０２（ＩＨ，ｔ＋Ｊ＝２
．５Ｈｚ）＋２−３１　（２Ｈ、ｄ　＊　Ｊ”２．５Ｈ
ｚ）（実施例８） 実施例６で得られた未精製の（４Ｒ）−４−ヒドロキシ
−４−メチル−１−トリエチルシリル−１−オクチン４
．０５　ＪＦより、実施例７と同様にして３．２０　ｇ
の（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクチ
ンの粗生成物を得た（不純物を含む）。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトルは（４Ｓ）体（実施例７）と同じ
であった。

（実施例９） 実施例７で得られた未精製の（４Ｓ）−４−ヒドロキシ
−４−メチル−１−オクチン３．１９１を、ジメチルホ
ルムアミド（１５１ｊ）に溶解し、イミダゾール１．２
Ｉ及びトリメチルクロロシラン１．２１を加え、室温で
１時間攪拌した。

水を加え、ｎ−ヘキサンで２回抽出後、有機層を飽和食
塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去することＫより得られた粗生成物（５，２１１）
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、
ｎ−へキサン溶出部に６０９■の（４８）−４−メチル
−４−ドリメチルシリルオキシ−１−オクチンを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ５　、δ） ０．１（９Ｈ＋ｓ）＋　０．８９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）。

１．０−１．８（６Ｈ，ｍ）＋　１．３０（３Ｈ＋ａ）
＋１．９１（ＩＨ＋ｔ＋Ｊ＝２．５１１ｚ）、　２．２
９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．５１１ｚ）（α）％＝＋０．４
°（Ｃ０，８８，ＣＲＣＩｓ　）（実施例１０） 実施例８で得られた未精製の（４Ｒ）−４−ヒドロキシ
−４−メチル−１−オクチンの粗生成物３．１６　Ｎよ
り、実施例９と同様にして（４Ｒ）−４−メチル−４−
トリメチルシリルオキシ−１−オクチン５９２１１ｊｌ
を得た。ＮＭＲスペクトル及びＩＲスペクトルは（４Ｓ
）一体（実施例９）と同じであった。

（実施例１１） ２−メチル−２−ブテン２．４０　Ｎのテトラヒドロフ
ラン（１０３１１７）溶液に水冷下、ボラン−テトラヒ
ドロフランフンプレックス（１ｍｏＡｔ／Ａ’）１１．
３５１１６滴下し、水冷下１０分９間攪拌し、ジシアミ
ルボラン溶液を調製した。そこに、（４８）−４−メチ
ル−４−トリメチルシリルオキシ−１−オクチン（実施
例９）６００＃のテトラヒドロ７ラン（５創）溶液を滴
下し、室温で２時間攪拌後、再度氷冷し、トリエチル７
ミンオキシト２．５５　Ｆを数回に分けて加えた。室温
で３０分攪拌後、反応混合物を３．６Ｍ、建水酸化ナト
リウム水浴液５０ＪＩｊに加えた。次にヨウ素２．８８
Ｉのデトラヒドロフラン（２０１１／）溶液をすばやく
加え、室温で４５分攪拌後飽和塩化アンモニウム水溶液
５０１１７を加え、エーテルで２回抽出した。有機層を
飽和食塩水で２回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶
媒を留去することにより得られた粗生成物（４，３８ｇ
）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると
、ｎ−へキサン溶出部に７２６１１５１（収率７６９６
）の（ＩＥ、４Ｓ）−１−ヨード−４−メチル−４−ト
リメチルシリルオキシ−１−オクテンが得られた。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３．　ａｖｒｍ　）　；０−１（９Ｈ
＋ｓ）＋　０゜５７（３Ｈ＋　ｔ＋Ｊ＝５ｋ）　。

１．１３（３Ｈ＋ｓ）＋　１．０−１．６（６Ｈ＋ｂｒ
）＋２６１０（２Ｈ＊ｄ　＋Ｊ＝７Ｈ２）　＋　５　、
９０　（ＩＨ＋　ｄ　＋Ｊ＝１．５Ｈ２）　＋６　、４
８　（ＩＨ＋　ｄｔ　ｔ　Ｊ＝１５Ｈｚｓ　７Ｈｚ）（
ａ）”＝＋１．６°（Ｃ０，６２，ｃｎｃｌｓ　）（実
施例１２） （４Ｒ）−４−メチル−４−トリメチルシリルオキシ−
１−オクチン１．０　ｇ（実施例１０）より、実施例１
１と同様にして（ＩＥ１４Ｒ）−１−ヨード−４−メチ
ル−４−トリメチルシリルオキシ−１−オクテンを得た
。このもののＮＭＲ及び工Ｒスペクトルは（４ｓ）一体
（実施例１１）と同じであった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   ・・・・・・〔 I 〕〔式中、Ｒ＾１は水素原子、トリ
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、水酸基の酸素原
   子とともにアセタール結合を形成する基、または水酸基
   の酸素原子とともにエステル結合を形成する基を表わし
   、＊は光学活性が誘起された不斉炭素原子を表わす。〕 で表わされる光学活性４−ヒドロキシ−１−ヨード−４
   −メチル−１−オクテン類。 ２、Ｒ＾１がトリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基
   である特許請求の範囲第１項記載の４−ヒドロキシ−１
   −ヨード−４−メチル−１−オクテン類。 ３、下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   ・・・・・・〔II〕〔式中、Ｒ＾１＾１はトリ（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、水酸基の酸素原子ととも
   にアセタール結合を形成する基、または水酸基の酸素原
   子とともにエステル結合を形成する基を表わし、＊は光
   学活性が誘起された不斉炭素原子を表わす。〕 で表わされる光学活性４−ヒドロキシ−４−メチル−１
   −オクテン類をハイドロボレーシヨンとそれに次ぐヨウ
   素化反応に付し、次いで必要に応じて脱保護反応に付す
   ることを特徴とする下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   ・・・・・・〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭
   化水素シリル基、水酸基の酸素原子とともにアセタール
   結合を形成する基、または水酸基の酸素原子とともにエ
   ステル結合を形成する基を表わし、＊は光学活性が誘起
   された不斉炭素原子を表わす。〕 で表わされる光学活性４−ヒドロキシ−１ヨード−４−
   メチル−１−オクテン類の製法。４、４位の立体配置が
   Ｓである特許請求の範囲第３項記載の４−ヒドロキシ−
   １−ヨード−４−メチル−１−オクテン類の製造法。 ５、４位の立体配置がＲである特許請求の範囲第３項記
   載の４−ヒドロキシ−１−ヨード−４−メチル−１−オ
   クテン類の製造法。 ６、Ｒ＾１及びＲ＾１＾１がトリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭
   化水素シリル基である特許請求の範囲第３項〜第５項の
   いずれか１項記載の４−ヒドロキシ−１−ヨード−４−
   メチル−１−オクテン類の製造法。 ７、ハイドロボレーシヨン反応の試薬としてジアルキル
   ボランを使用する、特許請求の範囲第３項〜第６項のい
   ずれか１項記載の４−ヒドロキシ−１−ヨード−４−メ
   チル−１−オクテン類の製造法。