JPS61229822A

JPS61229822A - チオコナゾールおよびその関連化合物からなる性的伝染病の予防剤

Info

Publication number: JPS61229822A
Application number: JP6824086A
Authority: JP
Inventors: デービツド・リー・ギツブス
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Inc
Priority date: 1985-03-29
Filing date: 1986-03-26
Publication date: 1986-10-14
Also published as: PH21521A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、性的伝染病の予防のためのチオコナゾールお
よびその関連イミダゾール抗菌化合物の使用に関する。

（従来技術）チオコナゾール、すなわち１−（２−（（２−クロル−
３−チェニル）メトキシ）　−２−Ｃ２４−ジクロルフ
ェニル））エチル）−１Ｈ−イミダゾールおよび関連の
１−アリール−２−（ｌ−イミダゾリル）アルキルエー
テル類およびチオエーテル類は米国特許第４０６２．９
６６号（１９７−７年１２月１３日発行）においてヒト
を含む動物のための抗菌剤として記載されている。上記
化合物は生薬またははツサリーのような種々の形で投与
でき、また、たとえばクリーム、軟膏またはダスティン
グパウダーの形で局所に塗布できる。

１９８１年１月２７日に発行された米国特許第４２４７
．５５２号はチオコナゾールおよびその関連化合物（エ
コナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾールおよびクロ
トリマゾール）の静精子および殺精子活性を開示してお
り、これらの化合物はクリーム、噴霧剤、スポンジ等と
して膣微生物感染症の臨床上の症状を呈している患者の
膣内に投与する。

性的伝染病の抑制は、これらの感染症によって提起され
る大きな健康問題の観点から長い間研究され続けられて
いる目標である。

ヨツフエらのギナーク、ラドシュＬ追補も３７−４１　
（１９８３）　（Ｙｏｆｆｅ　ｅｔ　ａｍ、　Ｇｙｎａ
ｋ。

Ｒｄｓｃｈ、２３．５ｕｐｐ１．１．３７−４１　（１
９８３）　）はチオコナゾールの膣内投与によりトリコ
モナス・バギナリス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａａ　ｖａｇ
ｉｎａｌｉｇ　）に帰因する膣炎の効果的な短期治療を
行うことを報告している。シックら、ジエイ・エイ・エ
ム・エイ。

２±８．　１６１９−１６２１　（１９８２）　（Ｊｉ
ｃｋ　ｅｔａｌ、Ｊ、Ａ、Ｍ、Ａ、２４８．１６１９−
１６２１（１９８２）は、ノノキシノール、すなわち９
〔α（ノニルフェニル）オメガ−ヒドロキシポリ（オキ
シ−Ｌ２−エタンジイル）〕のような非杭機生物性殺精
子剤を使用している婦人は、使用していない人の１のり
ん病羅患率である。これらの結果は上記非抗微生物性膣
内殺精子剤のりん病に対する保護作用と一致するものと
して記載された。ケ−）　（Ｇａｔｅ）ら、Ｊ、Ａ、Ｍ
、Ａ、２４８，１６３６−１６３７（１９８２）はシッ
クら（上記文献）の結果を総括し、殺精子剤の使用は性
的伝染病に対して膣内化学予防剤として価値があるのか
も知れないと推測している。

シュネル、ポスドーグ２デユエイト　メディカル　ジャ
ーナ＃　　１９７４．追補７０−８１頁（５ｅｎｅｌｌ
。

Ｐｏｓｔ−ｇｒａｄ　ｍｅｄ、　Ｊ、　１９７４．８ｕ
ｐｐ］−ｐｐ７０−８１　）はクロトリマゾールの局所
塗布により膣トリコモナス症を好都合に治療できること
を報告している。

ジエボンら、抗微生物剤化学療法１５，５９７（１９７
９）　（Ｊｅｖｏｎｓ　ｅｔ　ａｌ、　Ａｎｔｉｍｉｃ
ｒｏｂｉａｌ　ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ、　１
５．５９７　（１９７９）　）は、ダラム陽性ガルドネ
レラ・バギナリス（Ｇａｒｄｅｎｅｒｅｌｌａ　ｖａｇ
−１ｎａｌｉｓ）とトリコモナス・バギナイル°、（Ｔ
ｒｉｃｈｏ−ｍｏｎａｓ　ｖａｇｉｎａｌｉａ　）、す
なわち、膣炎の原因菌に対するチオコナゾールのインヒ
ドロ活性を公知にした。

チオコナゾールおよび上述の抗菌性イミダゾールは過去
数年間靜精子活性及び殺精子活性があり、膣炎の治療に
使用されてきたにもかかわらず、性的伝染病を予防する
ためにこれらの薬物を使用することあるいは他の局所用
抗微生物剤を使用することについて何ら報告がない。も
しそのような使用があったとしても、それは意図されず
認識されてもいない。それはたまたま意識されずに生じ
た出来事にすぎない。さらに、上記化合物の研究または
使用も性的伝染病の予防を意図したものはない。それら
の目的は性的伝染病に感染している患者を治療すること
であって、予防よりむしろ治療である。実際、性的伝染
病を一貫して予防すると考えられる上記化合物を上記の
目的で使用した前例はない。

コンドーム、シア７ラム、クリーム、泡およびゲルは遮
断効果を有し、性的伝染病を予防するが、抗微生物剤に
よる性的伝染病の化学的予防法は現在のところ性的伝染
病の化学的予防に役立っていない。したがって、使用に
際して安全、効果的且つ便利な化学的予防方法の必要が
あった。

ａＦ　オコｆ　ソール、ミコナゾール、エコナゾール、
クロトリマゾール、ケトコナゾールおよびブタコナゾー
ルが性的伝染病の予防に外用膣内剤型として効果的であ
ることがわかった。ここで性的伝染病とは、個人の性行
為の間にトリコモナス・バギナリス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏ
ｎａｇ　ｖａｇｉｎａｌｉｓ　）、ナイセリア・ゴノル
ホエアエ（Ｎｅ１ａｓｅｒｉａ　ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａ
ｅ　）、ガルドネレラ・バギナリス（Ｇａｒｄｎｅｒｅ
ｌｌａ　ｖａｇｉｎａｌｉｓ）およびクラミジア・トラ
コマナス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｔｒａｃｈｏｍａｔｉａ
　）のような病原菌によって伝染する屑病気である。

チオコナゾール及び他の化合物の医薬として適当な酸付
加塩も上記と同じ目的および同様に価値がある。上記塩
は、無毒性酸付加塩を形成する酸と上記化合物とで形成
される塩である。そのような塩の代表的なものは塩酸塩
、臭化水素酸塩、酢酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、グル
コン酸塩およびｐ−）ルエンスルホン酸塩である。

上記薬物の化学名は下記のとおりである：薬物　　　　
化学名チオコナゾール　１−（２−（（２−クロル−３−チェ
ニル）メトキシ）−２−（２４−ジクロルフェニル）エチル）−１Ｈ−イミダゾールミコナゾール　　１−（２−（２，４−ジクロルフエニ
へ）−２−（２，４−ジクロルフェニル）メトキシ〕エ
チル〕−ＩＨ−イミダゾールエコナゾール　　１−（２−（（４−クロルフェニル）
メトキシ−２−（（２４−ジクロルフェニル）エチル〕−ＩＨ−イミダゾールクロトリマゾール　１−（（２−クロルフェニル）ジフ
ェニルメチル〕−ＩＨ−イミダゾールケトコナゾール　１−アセチル−４−（４−（（２−（
Ｚ４−ジクロルフェニル）−２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）−Ｌ３−ジオキン
ラン−４−イル〕−メトキシ〕フェニル〕ピイラジンブタコナソール　１−（４−（４−クロルフェニル）＝
２−（（２６−ジクロルフェニル）チオ〕ブチル〕−ＩＨ−イミダゾール性的伝染病の予防のために、チオコナゾールと上述の関
連抗菌性イミダゾール剤および／またはそれらの医薬上
許容される酸付加塩を好ましくは医薬用担体と混合して
膣内投与する。上記担体は、もちろん投与経路と投与方
法によって選択される。

本発明において、投与は限られた部分に（この場合膣内
であるが）クリーム、軟膏、ゼリー、錠剤、オーバルま
たは外用膣内剤型になり得る他の適当な組成物の形で局
所的に行われる。クリームと軟膏が好適剤型である。

適当なりリームはポリエチレングリコールまたは液体石
油と１重量％〜１０重量％の薬物または当量のその医薬
として適当な酸付加塩との水性乳剤からなる。外用軟膏
は白色ワックスまたは白色軟質石油基剤、必要なら安定
化剤および防腐剤および１重量％〜１０′ｘ貴チのチオ
コナゾールからなる。

チオコナゾールまたは上記化合物の各々も単独で投与で
きるが、標準的な医薬操作を駆使して、医薬担体と混合
してより均一な薬物の分散を達成して意図される目的を
達成するに充分な薬物濃度を最小にできる。

好ましい外用膣内剤型は１〜２重量％の上記薬物からな
る上述のクリームである。たとえば、約１ないし約５ゴ
の上記剤型を膣内に、望ましくは膣内深く投与する。一
般に大量投与を避けて漏れを最小限にする。

チオコナゾールまたは上述の関連化合物を動物及び人間
のヘルペス感染症の抑制のために使用する場合、上記化
合物の剤型な性交の前に膣内に投与する。別法として、
あるいは同時に、性交相手に適用することもできる。

性的伝染病防止における上記薬物またはその塩の効果は
、該薬物の活性を、従来からの寒天またはブロス希釈法
により、選択された性的伝染病の病原菌に対して測定す
ることによって決定される。

性的伝染病を生起せしめる微生物に対する上記化合物の
生育阻止活性は標準的方法によって決定される。ティー
・パギナリス（Ｔ、　ｖａｇｉｎａｌｉθ）に対する活
性はスクアイアー−（５ｑｕｉｒｅｓ　）ら、プリティ
ッシュ・ジャーナル・ビニエリエル・ディシーズ（Ｂｒ
１ｔ、　Ｊ、　Ｖｅｎｅｒ、　Ｄｉｓ、　）３８．２１
８（１９６２）の方法を使用して決定された。この方法
は、ティー・バギナリス（Ｔ、　ｖａｇｉｎａｌｉｔ　
）単離物を２０１不活性化馬血清を含有する液体培地中
で培養することからなる。被験化合物の連続２倍希釈物
をこの培地中に混入し、微生物を殺す（すなわち、動か
なくし、顆粒状にする）に要する最小濃度を、３７℃７
２時間インキュベーション後の検鏡ニより記録する。゛
クロトリマゾールは比較薬剤として使用された。

上記化合物に対するジー・バギナリス（Ｇ、ｖａ−ｇｉ
ｎａ’ｌｉｓ　）の感受性は血液または血清を添加する
ことな（はプトンーでんぷん一デキストロース培地中で
連続２倍希釈法により決定された。結果は３７℃で４日
間インキュベートした後で測定した。

リッジウェイ（Ｒｌｄｇｗａｙ　）ら、ジャーナル・オ
ブ・アンテイミク四バイアル・ケモテラピ−（Ｊ。

Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　）２．
７１　（１９７６）の方法を使用して上記化合物に対す
るクラミジア・トラコマチス（Ｇ、　ｔｒａｃｈｏｍａ
ｔｉｓ　）の感受性を測定する。

クラミジア・トラコマチス（Ｇ、　ｔｒａｃｈｏｍａｔ
ｉｓ　）の単一の菌株、すなわち、実験室に適した性病
性リンノソ肉芽腫（Ｌ３ｙｍｐｈｏｇｒａｎｕｌｏｍａ
　ｖｓｎｅｒｅｕｍ）　（ＬＧＶ　）株であって５Ａ２
ｆと称されるものを使用した。この微生物を牛胎児血清
（１０％）、グルタミンおよびビタミンを添加したイー
グル（Ｅａｇｌｅ）の最小限必須培地中で生育させたマ
ツコイ（ＭｃＣｏｙ　）　、細胞（マウスＬ細胞株）中
で繁殖させた。この試験薬物を連続２倍希釈法によって
決定された濃度範囲で培地に混入し、３５℃で３８〜４
０時間インキュイージョン後クラミジアの細胞内浸入に
対する効果を測定した。オキシテトラサイクリンな対照
として使用した。

この発明に有用なチオコナゾールの代表的配合例は下記
に示される。他の薬剤も同じ様に配合し使用される。

チオコナゾール　　　　　　　　　　　　　１００．０
０２クトース　　　　　　　　　　　　　　　６４４．
００とうもろこしでんぷん　　　　　　　　　　３７　
ＺＯＯステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　１
０．８０ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　
　１．２０１．１２８．００コ　　ゾール　　　菖− チオコナゾール　　　　　　１０．００　　　　２０．
００白色軟質／ξ２フィン　　　　２０．００　　　　
２０．００液体パラフィン　　　　　　２５．００　　
　　２５．００ステアリルアルコール　　５５．００　
　　　５５．００ステアリン酸　　　　　　　４５．０
０　　　　４５．００セトマクロゴール１０００’　　
１０．００　　　　１０．００はンジルアルコール　　
　　ｉｏ、ｏ、ｏ　　　　　ｉｏ、ｏ。

プロピレングリコール　　ｉｏｏ、ｏｏ　　　　ｉｏｏ
、ｏ。

精製水　　　７２５．００　７１５．００１ｏｏｏ、ｏ
ｏ　　　１ｏｏｏ、ｏ。

※　メルクインデックス（Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ　）
第１０版エントリー／％７４４９．　　メルク社（Ｍｅ
ｒｃｋ　＆Ｇｏ、Ｉｎｃ）（１９８３）　　において弐
ＣＨ３（ＣＨ２）ｍ（ＯＣＨ２０Ｈ２）ｎＯＨ（ｍは１
５〜１７、ｎは２０〜２４）のポリエチレンダリコール
脂肪族アルコールとして固定されている。

チオコナゾール　　　　　　　６５．０ビーガＡ　（Ｖ
ｅｅｇｕｍ　）　Ｆ　　　　　　５３．９白色軟質パラ
フィン　　　　　８８１．１１０００．０チオコナゾー＃　　　　　（９１０５０）　　　　　１
００．００グリシン（粉末）　　　　ＵＳＰ　　　　　
　　１２５０．００レシチン（大豆）　　　　（９３−
ＣＩ−０８０）　　　２０．００水素添加した植物性油
　（９３−ＣＩ−０８１）　　１６０．００みつろう　
　　　　　　ＢＰ　　　　　　　　　４０．００ポリン
ルベート　８０”　　ＥＰ　　　　　　　　　　３０．
００液体ノ’５フイ７　　　　　ＰＰＣ（１９６３）　
　　６５３．００２２５３．００ ※　ソルビタン：プラウエア州つィルミントンのアトラ
ス・ケミカル・インダストリー社（Ａｔ１ａｓ　Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅθ）より市販のモノ−９
−オクタデセノエートポリ（オキシ−Ｌ２−エタンジイ
ル）。

特許出願人　　ファイザー・インコーポレーテツｒ（外
５名）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）チオコナゾール、エコナゾール、クロトリマゾー
ル、ケトコナゾール、ミコナゾール、ブタコナゾールお
よびその医薬として適当な酸付加塩からなる群より選択
された化合物からなる性的伝染病の予防剤。
（２）チオコナゾールからなる特許請求の範囲第１項の
予防剤。