JPS61227525A - 後天性免疫不全症候群の治療用医薬、対応する薬理組成物および治療法 - Google Patents
後天性免疫不全症候群の治療用医薬、対応する薬理組成物および治療法Info
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- JPS61227525A JPS61227525A JP60272363A JP27236385A JPS61227525A JP S61227525 A JPS61227525 A JP S61227525A JP 60272363 A JP60272363 A JP 60272363A JP 27236385 A JP27236385 A JP 27236385A JP S61227525 A JPS61227525 A JP S61227525A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）およびそ
れと類似した症候群の治療に有効な医薬に関する。また
、本発明は、この医薬を含む薬理組成物と、この医薬を
投与することを含むＡＩＤＳおよびそれと類似した症候
群の治療法とに関する。
れと類似した症候群の治療に有効な医薬に関する。また
、本発明は、この医薬を含む薬理組成物と、この医薬を
投与することを含むＡＩＤＳおよびそれと類似した症候
群の治療法とに関する。
この新規薬理組成物の活性成分はすでに公知であり、そ
れは式： （ＮａＳｂｓ Ｗ２１０１５６） １８−で
表されるヘテロポリアニオン（ＨＰＡ）であって、アル
カリ金属および／またはアルカリ土類金属および／また
はアンモニウム塩の一つの形をとって新規組成物として
提供される。このイオンの構造の研究はジェイ・フィッ
シャー（Ｊ、ＦＩＳＣ）ＩＢＲ）等〔ジャーナル オン
アメリカン ケミカル ソサイアティ（Ｊ、Ａｍ、Ｃ
ｈｅｍ、 Ｓｏｃ、）、９８ （１０）、 ３０５０
（１９７６））によって記述されている。肉腫および白
血病、脳心筋炎あるいはネズミ水庖性口内炎を引き起す
ある種のウィルス性疾患の治療に対するこのヘテロポリ
アニオンの適用は、フランス国特許出願第２、２４５．
３７４号および同第２．３３４．３６６号において開示
されている。
れは式： （ＮａＳｂｓ Ｗ２１０１５６） １８−で
表されるヘテロポリアニオン（ＨＰＡ）であって、アル
カリ金属および／またはアルカリ土類金属および／また
はアンモニウム塩の一つの形をとって新規組成物として
提供される。このイオンの構造の研究はジェイ・フィッ
シャー（Ｊ、ＦＩＳＣ）ＩＢＲ）等〔ジャーナル オン
アメリカン ケミカル ソサイアティ（Ｊ、Ａｍ、Ｃ
ｈｅｍ、 Ｓｏｃ、）、９８ （１０）、 ３０５０
（１９７６））によって記述されている。肉腫および白
血病、脳心筋炎あるいはネズミ水庖性口内炎を引き起す
ある種のウィルス性疾患の治療に対するこのヘテロポリ
アニオンの適用は、フランス国特許出願第２、２４５．
３７４号および同第２．３３４．３６６号において開示
されている。
上記塩は多くの水和物を形成する。式：％式％
る該ヘテロポリアニオンのアンモニウムおよびナトリウ
ム塩は一般にＨＰＡ−２３と呼ばれる。この塩は、クリ
プテート（ｃｒｙｐｔａｔｅ ）である。
ム塩は一般にＨＰＡ−２３と呼ばれる。この塩は、クリ
プテート（ｃｒｙｐｔａｔｅ ）である。
ＨＰ Ａ−２３がマウス〔プリオン（Ｐｒｉｏｎ） ］
のスクレーピー症（ｓｃｒａｐｉｅ ）の発病に対して
活性があることを°示すことが可能である。これらの結
果に従って、臨床上の予備的な分析がクロイツフエルト
ーヤコブ（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ）病に
対して試みられてきた。１日の投与置駒３ ｍｇ ／
Ｋｇで、数人の患者の病状の安定化および回復が記録さ
れた。
のスクレーピー症（ｓｃｒａｐｉｅ ）の発病に対して
活性があることを°示すことが可能である。これらの結
果に従って、臨床上の予備的な分析がクロイツフエルト
ーヤコブ（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ）病に
対して試みられてきた。１日の投与置駒３ ｍｇ ／
Ｋｇで、数人の患者の病状の安定化および回復が記録さ
れた。
今や、ＨＰＡ−２３およびこのＨＰＡの他の塩がＡＩＤ
Ｓの治療に有効であることが見出された。
Ｓの治療に有効であることが見出された。
この疾患にみられるリンパ節障害の公知治療法はなく、
ＡＩＤＳを引き起こすレトロウィルスの増殖に必要な酵
素である逆転写酵素の阻害剤の投与は、体内ウィルス感
染に限定するかぎりは、非常に興味深い。
ＡＩＤＳを引き起こすレトロウィルスの増殖に必要な酵
素である逆転写酵素の阻害剤の投与は、体内ウィルス感
染に限定するかぎりは、非常に興味深い。
ＬＡＶあるいはＨＴＬＶ［ｒと名付けられたレトロウィ
ルスがＡＩＤ、Ｓに冒された患者から発見されることが
知られており、最近、このウィルスの変種および突然変
異種が単離されてきた。
ルスがＡＩＤ、Ｓに冒された患者から発見されることが
知られており、最近、このウィルスの変種および突然変
異種が単離されてきた。
本発明は、まず第一にヒトを含む温血動物における後天
性免疫不全症候群および類似の症候群の治療を目的とし
た医薬に関し、該医薬は式：（ＮａＳｂｓ Ｗ ２１０
ｓ ｓ） ”−を有するヘテロポリアニオンのアルカ
リ金属および／またはアルカリ土類金属および／または
アンモニウム塩およびその水和物からなる群から選択さ
れる少なくとも１種の毒性がなく、薬理学上許容できる
塩からなる。
性免疫不全症候群および類似の症候群の治療を目的とし
た医薬に関し、該医薬は式：（ＮａＳｂｓ Ｗ ２１０
ｓ ｓ） ”−を有するヘテロポリアニオンのアルカ
リ金属および／またはアルカリ土類金属および／または
アンモニウム塩およびその水和物からなる群から選択さ
れる少なくとも１種の毒性がなく、薬理学上許容できる
塩からなる。
本発明はまた、ＡＩＤＳおよび類似の症候群の治療を目
的とした薬理組成物に関し、該薬理組成物は、一方の上
記群から選択される毒性のない薬理学上許容できる塩と
、他方の調剤用キャリヤーとから成る。
的とした薬理組成物に関し、該薬理組成物は、一方の上
記群から選択される毒性のない薬理学上許容できる塩と
、他方の調剤用キャリヤーとから成る。
最後に、本発明は、ＡＩＤＳ沿よび類似の症候群の治療
に関し、該治療は、ＡＩＤＳおよび類似の症候群の治療
に十分な量の上記塩の少なくとも１種を投与することか
らなる。
に関し、該治療は、ＡＩＤＳおよび類似の症候群の治療
に十分な量の上記塩の少なくとも１種を投与することか
らなる。
該組成物は非経口、経口、直腸内あるいはリンパ線内投
与を行うことができる。１日の投与量は０．１〜１００
ｍｇ／Ｋｇである。非経口投与の中で、静脈内投与が特
に有利である。
与を行うことができる。１日の投与量は０．１〜１００
ｍｇ／Ｋｇである。非経口投与の中で、静脈内投与が特
に有利である。
本発明において、注射あるいは、リンパ管内投与し得る
組成物は、例えば、塩化ナトリウムの等張水性溶液ある
いはマンニトール等の様な注射用無菌溶媒中に適切な量
のヘテロポリアニオンの塩を溶解することにより得られ
る。該塩の溶解は即座に行うことができ、薬理組成物は
、単位投与量の無菌塩粉末を含むフラスコおよび無菌注
射液を含むアンプルの形で提供されるか、あるいは即時
使用可能な注射液とされ、通常の条件下で調製したアン
プルの形で提供される。また、本発明による薬理組成物
は、他の相客性かつ製薬上許容される添加物、例えばグ
ルコースまたは塩化ナトリウムを通常使用される一群の
潅流液中に溶解した相容性潅流液、またはマンニトール
あるいはグルコースなどの添加物と混合することができ
る。
組成物は、例えば、塩化ナトリウムの等張水性溶液ある
いはマンニトール等の様な注射用無菌溶媒中に適切な量
のヘテロポリアニオンの塩を溶解することにより得られ
る。該塩の溶解は即座に行うことができ、薬理組成物は
、単位投与量の無菌塩粉末を含むフラスコおよび無菌注
射液を含むアンプルの形で提供されるか、あるいは即時
使用可能な注射液とされ、通常の条件下で調製したアン
プルの形で提供される。また、本発明による薬理組成物
は、他の相客性かつ製薬上許容される添加物、例えばグ
ルコースまたは塩化ナトリウムを通常使用される一群の
潅流液中に溶解した相容性潅流液、またはマンニトール
あるいはグルコースなどの添加物と混合することができ
る。
本発明による組成物において、経口投与を目的としたも
のは、例えば錠剤、カプセル、カシェ剤、糖衣錠等の通
常の形で提供され、好ましくはこの剤形は保護コーティ
ングされる。
のは、例えば錠剤、カプセル、カシェ剤、糖衣錠等の通
常の形で提供され、好ましくはこの剤形は保護コーティ
ングされる。
本発明による薬理組成物の調製は、ガレノース製剤にお
いて知られている古典的な方法によって行われる。
いて知られている古典的な方法によって行われる。
以下において、ＡＩＤＳに冒された患者のＨＰＡ−２３
による治療および人間ではなくサルのリンパ節障害を発
病させるＬＡＶおよびレトロウィルスに対する試験管内
でのＨＰＡ−２３の活性が開示されている。このサルウ
ィルスは特にサイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、 ２２３
．１０８３−１０８６ （１９８４）において記述され
ており、サル体内でこのレトロウィルスによって起され
る感染症をＡＩＤＳの動物モデルとして用いることが推
薦されている。
による治療および人間ではなくサルのリンパ節障害を発
病させるＬＡＶおよびレトロウィルスに対する試験管内
でのＨＰＡ−２３の活性が開示されている。このサルウ
ィルスは特にサイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、 ２２３
．１０８３−１０８６ （１９８４）において記述され
ており、サル体内でこのレトロウィルスによって起され
る感染症をＡＩＤＳの動物モデルとして用いることが推
薦されている。
感染した細胞培養物における速度論的研究により、ＨＰ
Ａ−２３を含む式： （ＮａＳｂｓ Ｗ２１０８６）
１８−を有するアニオンの塩は、シミアン（ｓｉｍｉａ
ｎ ）ウィルスの逆転写酵素に対するのと同様にＬＡＶ
ウィルスの逆転写酵素に対する競争阻害剤である。これ
らの塩は例えばモロニー（Ｍｏｌｏｎｅｙ）およびラウ
シャー（Ｒａｕｓｃｈｅｒ）白血病ウィルスおよび、マ
ウス、トリおよびヒト（ＨＴＬＶＩを含み）ウィルス等
におけると同様に、別のウィルスの複製酵素に対しても
活性があることが判明した。
Ａ−２３を含む式： （ＮａＳｂｓ Ｗ２１０８６）
１８−を有するアニオンの塩は、シミアン（ｓｉｍｉａ
ｎ ）ウィルスの逆転写酵素に対するのと同様にＬＡＶ
ウィルスの逆転写酵素に対する競争阻害剤である。これ
らの塩は例えばモロニー（Ｍｏｌｏｎｅｙ）およびラウ
シャー（Ｒａｕｓｃｈｅｒ）白血病ウィルスおよび、マ
ウス、トリおよびヒト（ＨＴＬＶＩを含み）ウィルス等
におけると同様に、別のウィルスの複製酵素に対しても
活性があることが判明した。
ＨＰＡ−２３の試験管内での活性
（ａ） シミアンウィルス逆転写酵素カリホルニア大
学のマレイ ガードナー（ＭｕｒｒａｙＧＡＲＤＮＢＲ
）研究室から得られたシミアンウィルスで感染した細胞
培養上清を１０％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
を用いて沈殿物にまで濃縮した。
学のマレイ ガードナー（ＭｕｒｒａｙＧＡＲＤＮＢＲ
）研究室から得られたシミアンウィルスで感染した細胞
培養上清を１０％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
を用いて沈殿物にまで濃縮した。
該沈殿物を２０〜６０％シヨ糖密度勾配超遠心分離法（
５０，０００ｇ 、 ２．５時間）によって精製した
。集められた密度勾配による各々の両分に対して逆転写
酵素活性の測定を行った（第１表参照）。最大の逆転写
酵素活性が密度１．１８の両分に見い出された。
５０，０００ｇ 、 ２．５時間）によって精製した
。集められた密度勾配による各々の両分に対して逆転写
酵素活性の測定を行った（第１表参照）。最大の逆転写
酵素活性が密度１．１８の両分に見い出された。
（ｂ）ＬＡＶ逆転写酵素の調製
リンパ節障害関連ウィルス（ＬＡＶ）を［サイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、 ２２０．８６８−８７１ （１９
８３川に示された方法により精製し、ウィルス感染細胞
の培養上清の清澄化後、１０％ＰＥＧを用いてウィルス
の濃縮を行い、しかる後、１０〜６０％のショ糖密度勾
配を用いて１．５時間、５５．０００ｇ（ＩＥＣ型５Ｂ
４９８０−タ）にて遠心した。逆転写酵素（ＲＴ）活性
測定を各々の画分について行い、最大のＲＴ活性が密度
１．１６の両分に見い出され、これを精製ウィルス画分
とした。
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、 ２２０．８６８−８７１ （１９
８３川に示された方法により精製し、ウィルス感染細胞
の培養上清の清澄化後、１０％ＰＥＧを用いてウィルス
の濃縮を行い、しかる後、１０〜６０％のショ糖密度勾
配を用いて１．５時間、５５．０００ｇ（ＩＥＣ型５Ｂ
４９８０−タ）にて遠心した。逆転写酵素（ＲＴ）活性
測定を各々の画分について行い、最大のＲＴ活性が密度
１．１６の両分に見い出され、これを精製ウィルス画分
とした。
（ｃ） ＬΔ■゛転写酵素の精製
ＬΔＶ ＲＴを精製した。１０’個のＬＡＶ感染細胞
を簡単に リン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）によって２回洗浄
し、５０ｍＭのトリス（Ｔｒｉｓ：ｐｌ（７，５）、５
００ｍＭのＫＣＩ、０．１ｍＭのエチレンジアミン四酢
酸（ＥＤＴ：Ａ）、１ｍＭのジチオスレイトールおよび
１０％のグリセロールを含む液中に再度懸濁し、しかる
後に液体窒素内で凍結する。０．０１％トリトンＸ１０
０内で培養（３７℃：１５分）した後、細胞のホモジネ
ートを１時間１００．０００ ｇにて遠心し、上澄を６
時間透析（ＫＣＩ １００ｍＭ）した。該透析物をフォ
スフォセルロース力ラムにてクロマトグラフィーにかけ
、ＲＴおよびＤＮＡポリメラーゼがＫＣＩ濃度勾配０．
１Ｍ〜ＩＭの間で溶出した。
を簡単に リン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）によって２回洗浄
し、５０ｍＭのトリス（Ｔｒｉｓ：ｐｌ（７，５）、５
００ｍＭのＫＣＩ、０．１ｍＭのエチレンジアミン四酢
酸（ＥＤＴ：Ａ）、１ｍＭのジチオスレイトールおよび
１０％のグリセロールを含む液中に再度懸濁し、しかる
後に液体窒素内で凍結する。０．０１％トリトンＸ１０
０内で培養（３７℃：１５分）した後、細胞のホモジネ
ートを１時間１００．０００ ｇにて遠心し、上澄を６
時間透析（ＫＣＩ １００ｍＭ）した。該透析物をフォ
スフォセルロース力ラムにてクロマトグラフィーにかけ
、ＲＴおよびＤＮＡポリメラーゼがＫＣＩ濃度勾配０．
１Ｍ〜ＩＭの間で溶出した。
逆転写酵素活性の分析
分析混合物を以下の第１表に示す。反応の停止は、該混
合物をピロリン酸ナトリウムおよびトリクロロ酢酸で処
理することにより行われる。結果は、３７℃にて１時間
培養した後の、ＤＮＡに結合したトリチウム標識デオキ
シリボヌクレオチドモノホスフェートのピコモル数で表
される。
合物をピロリン酸ナトリウムおよびトリクロロ酢酸で処
理することにより行われる。結果は、３７℃にて１時間
培養した後の、ＤＮＡに結合したトリチウム標識デオキ
シリボヌクレオチドモノホスフェートのピコモル数で表
される。
第１表
第１表（続きン
シミアンＡＩＤＳ（ｓＡＩＤＳ）およびＬＡＶの逆転写
酵素のＨＰＡ−２３による阻害。反応混合物（５０μｊ
２） は、５０ｍＭ （ｐＨ７，９）のトリス、５ｍＭ
のＭｇＣｌ２．２０ｍＭのＫＣＩ、２ｍＭのジチオスレ
イトール、０．０１％（７） ） ！Ｊ ） ンＸ１０
０ Ｓｏ、０５０Ｄ／ＭＩＯ）ボ’）（Ａ＞、０．０５
０Ｄ／ｍ１（７）ｔリゴｄＴ１２−１８および２００ｐ
Ｍ（７）３ＨＴＴＰ（２５Ｃｉ／ｍＭ）を含む。
酵素のＨＰＡ−２３による阻害。反応混合物（５０μｊ
２） は、５０ｍＭ （ｐＨ７，９）のトリス、５ｍＭ
のＭｇＣｌ２．２０ｍＭのＫＣＩ、２ｍＭのジチオスレ
イトール、０．０１％（７） ） ！Ｊ ） ンＸ１０
０ Ｓｏ、０５０Ｄ／ＭＩＯ）ボ’）（Ａ＞、０．０５
０Ｄ／ｍ１（７）ｔリゴｄＴ１２−１８および２００ｐ
Ｍ（７）３ＨＴＴＰ（２５Ｃｉ／ｍＭ）を含む。
シミアンウィルス逆転写酵素は、ＨＰＡ−２３によって
はなはだしく阻害され、その阻害は投与量の関数である
ことが判明した。５０％（ＩＤｓｏ＞にて反応を阻害す
る培養液中のＨＰ Ａ −２３の濃度は１．１μｇ ／
ｍｌである。上記工程（ハ）に従って単離されたＬＡＶ
は、Ｉ Ｄｓｏがより高＜３０μｇ／ｍｌであった。と
ころが、上記工程（Ｃ）に従ってＬＡＶの精製逆転写酵
素を単離した場合には、Ｉ Ｄｓｏは１１μｇ／ｍｌで
ある。後者の測定値は、未精製の逆転写酵素について得
られる値よりも小さいが、これはたぶん酵素とＨＰ Ａ
−２３との間の良好な接触が行われるためであろう。
はなはだしく阻害され、その阻害は投与量の関数である
ことが判明した。５０％（ＩＤｓｏ＞にて反応を阻害す
る培養液中のＨＰ Ａ −２３の濃度は１．１μｇ ／
ｍｌである。上記工程（ハ）に従って単離されたＬＡＶ
は、Ｉ Ｄｓｏがより高＜３０μｇ／ｍｌであった。と
ころが、上記工程（Ｃ）に従ってＬＡＶの精製逆転写酵
素を単離した場合には、Ｉ Ｄｓｏは１１μｇ／ｍｌで
ある。後者の測定値は、未精製の逆転写酵素について得
られる値よりも小さいが、これはたぶん酵素とＨＰ Ａ
−２３との間の良好な接触が行われるためであろう。
２つの違ったＨ Ｐ Ａ−２３ＪＩ度にふけるポリ（Ａ
） ′オリゴｄＴ１２−１８の濃度変化の効果を測定
するラインウェーパー−バーク（Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ
−８ｕｒｋ） プロットの結果を第１図に示す。実験
条件下における速度論的酵素パラメータを以下に示す：
ＫＭ＝ボリ（Ａ）オリゴｄ Ｔ２．１８ｍＭ、 Ｖ、
ａｗ−結合３ＨＴＭＰ０．０２ｐＭ／秒。この図は、以
前ネズミ白血病ウィルス（ＭＬＶ）逆転写酵素のＨＰＡ
−２３による阻害について記述されたのと同様に、ＨＰ
Ａ−２３の競争阻害機構を表している。ＨＰ Ａ−２３
と鋳型プライマー酵素錯体との相互作用は、鋳型プライ
マーの結合部位で行なわれるはずである。
） ′オリゴｄＴ１２−１８の濃度変化の効果を測定
するラインウェーパー−バーク（Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ
−８ｕｒｋ） プロットの結果を第１図に示す。実験
条件下における速度論的酵素パラメータを以下に示す：
ＫＭ＝ボリ（Ａ）オリゴｄ Ｔ２．１８ｍＭ、 Ｖ、
ａｗ−結合３ＨＴＭＰ０．０２ｐＭ／秒。この図は、以
前ネズミ白血病ウィルス（ＭＬＶ）逆転写酵素のＨＰＡ
−２３による阻害について記述されたのと同様に、ＨＰ
Ａ−２３の競争阻害機構を表している。ＨＰ Ａ−２３
と鋳型プライマー酵素錯体との相互作用は、鋳型プライ
マーの結合部位で行なわれるはずである。
ＲＴ阻害の機構は、別のレトロウィルスのモデルにみら
れるものと同様である。従って、たとえヒトおよび動物
のモデルにおいて要求される投与量が違うとしても、逆
転写酵素に対するＨＰＡ−２３の一般的作用機構は競争
阻害であると思われる。
れるものと同様である。従って、たとえヒトおよび動物
のモデルにおいて要求される投与量が違うとしても、逆
転写酵素に対するＨＰＡ−２３の一般的作用機構は競争
阻害であると思われる。
ＨＰＡ−２３はまた、中枢神経系に活性があり、しかも
天然キラー細胞（ＮＫ）およびキラー細胞（ＡＤＣＣ）
機能の刺激剤であることが見い出された。これは、生体
内でのこの化合物のレトロウィルス感染に対する活性が
、免疫系およびウィルス複製の両者に対する効果によっ
て説明できることを暗示している。シミアンＡＩＤＳは
、ＡＩＤＳおよび５ＡＩＤＳの臨床と免疫パターンとに
おける違いにかかわらず、抗ウィルス薬の作用のテスト
用モデルとして用い得る。
天然キラー細胞（ＮＫ）およびキラー細胞（ＡＤＣＣ）
機能の刺激剤であることが見い出された。これは、生体
内でのこの化合物のレトロウィルス感染に対する活性が
、免疫系およびウィルス複製の両者に対する効果によっ
て説明できることを暗示している。シミアンＡＩＤＳは
、ＡＩＤＳおよび５ＡＩＤＳの臨床と免疫パターンとに
おける違いにかかわらず、抗ウィルス薬の作用のテスト
用モデルとして用い得る。
多くの治療法が、ＡＩＤＳ患者の治療に提案されてきた
が、生物学的あるいは臨床的パラメータにおける限られ
た効果を除いては、有効な治療法であるといういかなる
証拠も発表されていない。
が、生物学的あるいは臨床的パラメータにおける限られ
た効果を除いては、有効な治療法であるといういかなる
証拠も発表されていない。
上記した様に、ＨＰＡ−２３は、免疫系と同様に、特に
ウィルス複製（ＲＴ）に対して要求される酵素に対して
作用する。さらに、血清学的研究は、高濃度の抗ＬＡＶ
抗体がＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ） 右よびＡＩＤＳ
患者に検出され得ることを明らかにした。
ウィルス複製（ＲＴ）に対して要求される酵素に対して
作用する。さらに、血清学的研究は、高濃度の抗ＬＡＶ
抗体がＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ） 右よびＡＩＤＳ
患者に検出され得ることを明らかにした。
上記第１図は、ＬＡＶ精製逆転写酵素のＨＰＡ−２３に
よる阻害に対するポリ（Ａ）オリゴｄＴ＋２−ｔｓ鋳型
濃度の影響を表すラインウェーバ−・パーク表示を示す
ものであり、ここで各符号は以下の通りである。
よる阻害に対するポリ（Ａ）オリゴｄＴ＋２−ｔｓ鋳型
濃度の影響を表すラインウェーバ−・パーク表示を示す
ものであり、ここで各符号は以下の通りである。
Ａ：３７℃にて５分間の間に結合した３ＨＴＭＰのピコ
モル数 Ｂ：鋳型プライマー濃度（ＯＤｍド１）・−・コントロ
ール（阻害ナシ） ■−■６５％ＨＰ Ａ −２３阻害に対応する阻害割合
（１９μｇ ／ｍ！ ） ムーム８０％ＨＰ Ａ−２３に対応する阻害割合（４０
μｇ ／ｍｌ ） それぞれのプロットは、３回の実験の平均値である。
モル数 Ｂ：鋳型プライマー濃度（ＯＤｍド１）・−・コントロ
ール（阻害ナシ） ■−■６５％ＨＰ Ａ −２３阻害に対応する阻害割合
（１９μｇ ／ｍ！ ） ムーム８０％ＨＰ Ａ−２３に対応する阻害割合（４０
μｇ ／ｍｌ ） それぞれのプロットは、３回の実験の平均値である。
ＨＰＡ−２３によるＨＴＬＶ−Ｉの逆転写酵素の阻害こ
の実験の目的は、ＨＴＬＶ−Ｉウィルスの逆転写酵素に
対するＨ Ｐ Ａ−２３の効果を決定することにある。
の実験の目的は、ＨＴＬＶ−Ｉウィルスの逆転写酵素に
対するＨ Ｐ Ａ−２３の効果を決定することにある。
蓋羞
・ウィルス源二連続継代培養細胞によるＨＴＬＶウィル
スの製造 本発明者等は、ウィルス源として、ＨＴＬＶ−Ｉ（ＣＩ
Ｏ１ＭＴ２、Ｃ９１）に感染した細胞培養上澄の混合物
を用いた。このウィルスプールのＲＴ活性は３０．００
０ｃｐｍ／ｍｌである。該ウィルスは、ロータＩＥＣに
よる超遠心（３８，００Ｏｒｐｍ、 １時間３０分〉に
より１００倍に濃縮される。ウィルスを含む底部相をＮ
ＥＴ緩衝液 （１００ｍＭＮａｃ１．１０ｍＭ（ｐｆｌ
７．４） ）リス、１ｍＭ ＥＤＴＡを含む）に
再度懸濁し、−８０℃にて貯蔵する。
スの製造 本発明者等は、ウィルス源として、ＨＴＬＶ−Ｉ（ＣＩ
Ｏ１ＭＴ２、Ｃ９１）に感染した細胞培養上澄の混合物
を用いた。このウィルスプールのＲＴ活性は３０．００
０ｃｐｍ／ｍｌである。該ウィルスは、ロータＩＥＣに
よる超遠心（３８，００Ｏｒｐｍ、 １時間３０分〉に
より１００倍に濃縮される。ウィルスを含む底部相をＮ
ＥＴ緩衝液 （１００ｍＭＮａｃ１．１０ｍＭ（ｐｆｌ
７．４） ）リス、１ｍＭ ＥＤＴＡを含む）に
再度懸濁し、−８０℃にて貯蔵する。
・ＨＰ Ａ −２３源
本発明者等は、ハーブ（ＨＥＲＶＢ）およびセス（ＴＨ
ＢＺＢ） ［ファクルテ デ シアンス ドウ パリ
（Ｆａｃｕｌｔ６ ｄｅｓ ５ｃｉｅｎｃｅｓ ｄｅ
Ｐａｒｉｓ） ）より提供されたタングストアンチモニ
エート粉末（ＨＰＡ−２３）を用いた。該粉末は熱処理
水に溶解される。
ＢＺＢ） ［ファクルテ デ シアンス ドウ パリ
（Ｆａｃｕｌｔ６ ｄｅｓ ５ｃｉｅｎｃｅｓ ｄｅ
Ｐａｒｉｓ） ）より提供されたタングストアンチモニ
エート粉末（ＨＰＡ−２３）を用いた。該粉末は熱処理
水に溶解される。
５０ ）ｔ ｇ ／ｍｌの原液を調製した。
・ＲＴ活性量
様々な濃度のＨＰ Ａ−２３の存在下にある１００倍濃
縮したＨＴＬＶ−Ｉウィルス１０μｌのＲＴ活性量の測
定が行われた。ＲＴ活性は、オリゴｄＴ源の存在下で、
合成マトリックスポリＡ中のトリチウム標識チミジンの
結合により測定される。用いられる反応混合物は、最適
酵素活性を得るのに必要とされるものでなければならな
い。該混合物は以下のものを含むニ ートリスｐＨ７，９；５０ｍ Ｍ Ｃメルク（Ｍｅｒｃ
ｋ） 社〕−塩化マグネシウム（ＭｇＣＩ２） ；
５ ｍ Ｍ 〔プロラボ（Ｐｒｏｌａｂ）社〕 一塩化カリウム（ＫＣＩ） ；２０ｍＭ （プロラボ
社）−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）； １ｍＭ ［シ
グマ（Ｓｉｇｍａ）社〕 一ポリ（Ａ） ； ０．５０ Ｄ ／ｍｌ［ペーリンガ
ー（口ｏｅｈｒｉｎｇｅｒ） ］−オリゴｄＴ１２−１
８ ；０．０５０Ｄ／ｍｌ （ビーエルバイオケミカル
ズ （ＰＬ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）社〕−トリトンＸ
１０００ 、 ０．１％ −ト リ ト ンＸ１００Ｏ； ０．１ ％−トリチ
ウム標識 トリフオスフェート チミジン（’ＨＴＴＰ
）；１７．１０−ｓμＭ：比放射能３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ
（アメ−カム（Ａｍｅｒｃｈａｍ）社〕用いられたＨ
Ｐ Ａ−２３の濃度は０．０．５、Ｌ ５．１０．２
５．５０．７５．１００および１０００ Ｍｇ ／ｍｌ
である。
縮したＨＴＬＶ−Ｉウィルス１０μｌのＲＴ活性量の測
定が行われた。ＲＴ活性は、オリゴｄＴ源の存在下で、
合成マトリックスポリＡ中のトリチウム標識チミジンの
結合により測定される。用いられる反応混合物は、最適
酵素活性を得るのに必要とされるものでなければならな
い。該混合物は以下のものを含むニ ートリスｐＨ７，９；５０ｍ Ｍ Ｃメルク（Ｍｅｒｃ
ｋ） 社〕−塩化マグネシウム（ＭｇＣＩ２） ；
５ ｍ Ｍ 〔プロラボ（Ｐｒｏｌａｂ）社〕 一塩化カリウム（ＫＣＩ） ；２０ｍＭ （プロラボ
社）−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）； １ｍＭ ［シ
グマ（Ｓｉｇｍａ）社〕 一ポリ（Ａ） ； ０．５０ Ｄ ／ｍｌ［ペーリンガ
ー（口ｏｅｈｒｉｎｇｅｒ） ］−オリゴｄＴ１２−１
８ ；０．０５０Ｄ／ｍｌ （ビーエルバイオケミカル
ズ （ＰＬ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）社〕−トリトンＸ
１０００ 、 ０．１％ −ト リ ト ンＸ１００Ｏ； ０．１ ％−トリチ
ウム標識 トリフオスフェート チミジン（’ＨＴＴＰ
）；１７．１０−ｓμＭ：比放射能３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ
（アメ−カム（Ａｍｅｒｃｈａｍ）社〕用いられたＨ
Ｐ Ａ−２３の濃度は０．０．５、Ｌ ５．１０．２
５．５０．７５．１００および１０００ Ｍｇ ／ｍｌ
である。
葦逮
結果を第１ａ表に示した。阻害のパーセンテージは、Ｈ
Ｐ Ａ−２３濃度の関数として示した。３６μｇ／ｍｌ
という５０％阻害量（ＩＤｓ。）が減じられた。
Ｐ Ａ−２３濃度の関数として示した。３６μｇ／ｍｌ
という５０％阻害量（ＩＤｓ。）が減じられた。
す
ＨＰ Ａ−２３はＨＴＬＶ−Ｉウィルスの逆転写酵素を
阻害する。ＩＤ５ｏの値は、実質的にＬＡＶウィルスに
対して決定された値と同程度（少し高い）である。ネズ
ミレトロウィルス（ＭｕＬＶ）に対して測定されたＩＤ
５ｏは明らかに高い。
阻害する。ＩＤ５ｏの値は、実質的にＬＡＶウィルスに
対して決定された値と同程度（少し高い）である。ネズ
ミレトロウィルス（ＭｕＬＶ）に対して測定されたＩＤ
５ｏは明らかに高い。
第１ａ表
第１ａ表（続き）
血球中にＬＡＶを含有する４人の患者にＨＰＡ−２３を
投与した。治療前の患者の臨床状態は第２表に総めであ
る。約２分間に亘り丸環注入を利用してＨＰ Ａ−２３
を、１ｍｇ／Ｋｇ 〜３．３ｍｇ／Ｋｇの投与量で投与
した第１の患者には、夫々２５日および５３日の連続し
た２度の治療を約２ケ月の間隔で実施した。
投与した。治療前の患者の臨床状態は第２表に総めであ
る。約２分間に亘り丸環注入を利用してＨＰ Ａ−２３
を、１ｍｇ／Ｋｇ 〜３．３ｍｇ／Ｋｇの投与量で投与
した第１の患者には、夫々２５日および５３日の連続し
た２度の治療を約２ケ月の間隔で実施した。
その結果、該医薬は器官から急速に放出（２０分以下の
半減期で）されることがわかった。従って、ＨＰ Ａ−
２３は他の患者に対してはゆっくりした潅流で与えられ
た。即ち、等張グルニース液２５０ｍ１中に２００ｍｇ
のＨＰ Ａ−２３を溶解した溶液を３時間かけて投与し
た。このような治療・を１５日間に亘り毎日実施した。
半減期で）されることがわかった。従って、ＨＰ Ａ−
２３は他の患者に対してはゆっくりした潅流で与えられ
た。即ち、等張グルニース液２５０ｍ１中に２００ｍｇ
のＨＰ Ａ−２３を溶解した溶液を３時間かけて投与し
た。このような治療・を１５日間に亘り毎日実施した。
各患者に対し、そのＴ−リンパ球の培地に現れるウィル
スの量を調べた。この培養は古典的な方法で実施した。
スの量を調べた。この培養は古典的な方法で実施した。
即ち、１０％のＦｅ２ （牛胎児血清）、ＴＣＧＦ生長
因子、インターロイキン２、抗体ヒトα−インターフェ
ロン血清、ポリブレンおよび抗生物質が補充されたＲ
Ｐ Ｍ Ｉ −１６４０培地中で行った。細胞培養上清
中に現れたウィルスの量は２回／週で逆転写酵素活性を
測定することにより決定した。
因子、インターロイキン２、抗体ヒトα−インターフェ
ロン血清、ポリブレンおよび抗生物質が補充されたＲ
Ｐ Ｍ Ｉ −１６４０培地中で行った。細胞培養上清
中に現れたウィルスの量は２回／週で逆転写酵素活性を
測定することにより決定した。
患者１については、各治療期間中、細胞培養物中にもは
やウィルスは検出されなかったが、２度の治療期間同志
の間においてウィルスが再度検出され、第２の治療修了
時に、ＬＡＶウィルスは検出されず、この患者から単離
されたウィルスによるこの患者自身のＴ−リンパ球の感
染は、ＬＡＶ標的細胞の存在によって示されるように可
能であった。これらの結果を第２図に示した。
やウィルスは検出されなかったが、２度の治療期間同志
の間においてウィルスが再度検出され、第２の治療修了
時に、ＬＡＶウィルスは検出されず、この患者から単離
されたウィルスによるこの患者自身のＴ−リンパ球の感
染は、ＬＡＶ標的細胞の存在によって示されるように可
能であった。これらの結果を第２図に示した。
この第２図は、患者１のＨＰ Ａ−２３による治療中の
血小板のカウントパターンおよび細胞培養上清中での逆
転写酵素活性により試験されたＬＡＶの複製を総めたも
のである。この患者はある期間の２度に亘る治療を受け
、その第１回目は１９８３年７月２７日〜８月２０日の
期間であり、第２回は１９８３年１０月１７日〜１２月
８日である。積算投与量は８９０ｍｇ （第１回目）お
よび１９８０ｍｇ （第２回目）であった。各期間にお
いてＨＰ Ａ−２３の投与量は１ｍｇ／ｋｇから３．３
ｍｇ／ｋｇにわずかに増大された。
血小板のカウントパターンおよび細胞培養上清中での逆
転写酵素活性により試験されたＬＡＶの複製を総めたも
のである。この患者はある期間の２度に亘る治療を受け
、その第１回目は１９８３年７月２７日〜８月２０日の
期間であり、第２回は１９８３年１０月１７日〜１２月
８日である。積算投与量は８９０ｍｇ （第１回目）お
よび１９８０ｍｇ （第２回目）であった。各期間にお
いてＨＰ Ａ−２３の投与量は１ｍｇ／ｋｇから３．３
ｍｇ／ｋｇにわずかに増大された。
患者２．３および４については、治療直前にＬＡＶを単
離し、次いで２週間ＨＰ Ａ −２３で治療したが、こ
れら患者のＴ−リンパ球の第１次細胞培養および健常人
からのＴ−リンパ球との共同−培養いずれにおいてもウ
ィルスは全く単離されなかった。しかしながら、治療の
３０日後には上記患者２．３および４の試料からの共同
−培養において再度ウィルスが検出された。患者４にあ
っては感染されていないウィルス感受性細胞の存在が検
出された（第３図参照）。
離し、次いで２週間ＨＰ Ａ −２３で治療したが、こ
れら患者のＴ−リンパ球の第１次細胞培養および健常人
からのＴ−リンパ球との共同−培養いずれにおいてもウ
ィルスは全く単離されなかった。しかしながら、治療の
３０日後には上記患者２．３および４の試料からの共同
−培養において再度ウィルスが検出された。患者４にあ
っては感染されていないウィルス感受性細胞の存在が検
出された（第３図参照）。
ウィルスが培養上清中に見出されなかった場合には、細
胞がウィルスで感染され得ないことをチェックした。即
ち、このことはＨＰ Ａ−２３がウィルスの複製を阻害
するが、ウィルスの侵入した細胞を殺さず、試験管内試
験により得られた結果を確証していることを示している
。逆転写酵素を阻害するのに必要とされる用量は細胞の
ＤＮＡポリメラーゼを阻害するために要する用量よりも
少なく、その結果これらの投与量は細胞障害作用を示さ
ない。
胞がウィルスで感染され得ないことをチェックした。即
ち、このことはＨＰ Ａ−２３がウィルスの複製を阻害
するが、ウィルスの侵入した細胞を殺さず、試験管内試
験により得られた結果を確証していることを示している
。逆転写酵素を阻害するのに必要とされる用量は細胞の
ＤＮＡポリメラーゼを阻害するために要する用量よりも
少なく、その結果これらの投与量は細胞障害作用を示さ
ない。
一方、Ｔ、”−’Ｊンパ球の絶対数およびＴ４／Ｔｌｌ
比は、治癒後殆ど変化しなかった。逆に、８日目以前に
血小板の数が４人のうち２人において顕著に減少した。
比は、治癒後殆ど変化しなかった。逆に、８日目以前に
血小板の数が４人のうち２人において顕著に減少した。
更にこの数はＨＰ Ａ−２３による治療期間の終了時ま
でわずかに減少し続けた。各大人の患者における予備治
療値に対する血小板カウント数の回復は２１日後および
４５日後の間で観測された。肝性トランスアミナーゼの
ゆっくりした増加（２×正常値）が、治療中の患者２．
３および４について観測された。予備治療範囲の回復は
２１日以内に生じた。腎臓毒性はまったく観測されなか
った。
でわずかに減少し続けた。各大人の患者における予備治
療値に対する血小板カウント数の回復は２１日後および
４５日後の間で観測された。肝性トランスアミナーゼの
ゆっくりした増加（２×正常値）が、治療中の患者２．
３および４について観測された。予備治療範囲の回復は
２１日以内に生じた。腎臓毒性はまったく観測されなか
った。
上記のような観測は有効成分としてＨＰＡ−２３を含有
する医薬組成物がエイズの治療のために有効であること
を示している。
する医薬組成物がエイズの治療のために有効であること
を示している。
ＴＸ：）キンプラズマ症
ｐｃｐ ：二二−モシスティス・カリニ肺炎ＰＧＬ ：
根強く感染されたリンパ節障害ＫＳ：カポジ肉腫 Ｈｅｍｏｐｈ ：血友病 Ｈ８：ホモセクシャル （＋）：平均ＥＬＩＳＡおよびＲＩＰＡ（３５Ｓメチオ
ニン） 結局、ヘテロポリアニオン（ＮａＳｂｓ Ｗ２１０ｓｓ
） ”−を、エイズの治療に有用な他の有効成分および
有用なビヒクルと共に含有する薬理組成物は本発明の目
的の１つを構成する。これらの組成物は種々の投与型、
例えばすべての成分を混合して含む単位投与剤あるいは
各成分が同時にまたは別々に投与される分割型のいずれ
であってもよい。
根強く感染されたリンパ節障害ＫＳ：カポジ肉腫 Ｈｅｍｏｐｈ ：血友病 Ｈ８：ホモセクシャル （＋）：平均ＥＬＩＳＡおよびＲＩＰＡ（３５Ｓメチオ
ニン） 結局、ヘテロポリアニオン（ＮａＳｂｓ Ｗ２１０ｓｓ
） ”−を、エイズの治療に有用な他の有効成分および
有用なビヒクルと共に含有する薬理組成物は本発明の目
的の１つを構成する。これらの組成物は種々の投与型、
例えばすべての成分を混合して含む単位投与剤あるいは
各成分が同時にまたは別々に投与される分割型のいずれ
であってもよい。
以下の実施例Ａ−Ｃにおいて、本発明による３種の薬理
組成物が記載される。これらは静脈経由で投与されるも
のである。
組成物が記載される。これらは静脈経由で投与されるも
のである。
活性（有効）成分Ｎａ５ｂｓ Ｗ２１Ｏ８６ （Ｎ Ｈ
−） 、Ｊａ ・１４Ｈ２０は公知の方法で調製したも
のであり、その方法は米国特許第４．５４７．３６９号
明細書に開示されている。
−） 、Ｊａ ・１４Ｈ２０は公知の方法で調製したも
のであり、その方法は米国特許第４．５４７．３６９号
明細書に開示されている。
実施例Ａ
ここで作製するのは静脈経由で投与される既製溶液であ
り、２．５重量％の有効成分を含むものである。この溶
液はアンプルに分配され、各アンプルは以下の成分を以
下に示す量で含有する（全量は２ＣｒＩ）。
り、２．５重量％の有効成分を含むものである。この溶
液はアンプルに分配され、各アンプルは以下の成分を以
下に示す量で含有する（全量は２ＣｒＩ）。
ＨＰ Ａ −２３５０ｍｇ
塩化ナトリウム ９ｍｇ
注射用水
この溶液は使用に付するまで＋４℃にて保存する。
実施例Ｂ
以下の例は、静脈経由で注射されるものであり、使用に
際して調製されるものである。
際して調製されるものである。
滅菌粉末を含むフラスコと溶媒アンプルとを調製した。
分配状態は以下の通りである。
滅菌粉末フラスコ
ＨＰ Ａ −２３５０ｍｇ
溶媒アンプル
Ｎａ［： Ｉ等張液 ２ＣＩＩｌ実施例Ｃ
実施例Ｂと同様に、滅菌粉末含有フラスコと溶媒アンプ
ルとを調製した。分配状態は以下の通りである。
ルとを調製した。分配状態は以下の通りである。
滅菌粉末フラスコ
ＨＰ Ａ −２３５０ｍｇ
マンニトール １００ｍｇ
溶媒アンプル
注射可能な調製水 ２ＣｒＩ
第１図は異なった２つのＨＰΔ−２３濃度での、ポ！Ｊ
（Ａ）オリゴｄＴ１２−１８の濃度変化の効果を示す
、ラインウェーバ−・パークプロットの結果を示す図で
あり、 第２図は患者１のＨＰ Ａ−２３による治療中の血小板
のカウントパターン（上図）および細胞培養上清中での
逆転写酵素活性によりテストされたＬＡＶの複製（下図
）を示す図であり、第３図は患者２に対するＨ Ｐ Ａ
−２３による治療前（左図）および治療後（右図）の逆
転写酵素パターンを示す図である。
（Ａ）オリゴｄＴ１２−１８の濃度変化の効果を示す
、ラインウェーバ−・パークプロットの結果を示す図で
あり、 第２図は患者１のＨＰ Ａ−２３による治療中の血小板
のカウントパターン（上図）および細胞培養上清中での
逆転写酵素活性によりテストされたＬＡＶの複製（下図
）を示す図であり、第３図は患者２に対するＨ Ｐ Ａ
−２３による治療前（左図）および治療後（右図）の逆
転写酵素パターンを示す図である。
Claims (13)
- （１）ヒトを含む温血動物の後天性免疫不全症候群およ
び類似の症候群の治療用医薬であって、少なくとも１種
の、ヘテロポリアニオン（ＮａＳｂ＿９Ｗ＿２＿１−Ｏ
＿８＿６）＾１＾８＾−のアルカリ金属塩、アルカリ土
類金属塩、アンモニウム塩およびこれらの水和物からな
る群から選ばれる無毒かつ製薬上許容される塩を含むこ
とを特徴とする上記医薬。 - （２）上記塩が以下の式： ＮａＳｂ＿９Ｗ＿２＿１Ｏ＿８＿６（ＮＨ＿４）＿１＿
７Ｎａ・１４Ｈ＿２Ｏで表わされるアンモニウム、ナト
リウム塩であることを特徴とする特許請求の範囲第１項
記載の医薬。 - （３）ヒトを含む温血動物の後天性免疫不全症候群およ
び類似の症候群の治療のための薬理組成物であって、 ヘテロポリイオン（ＮａＳｂ＿９Ｗ＿２＿１Ｏ＿８＿６
）＾１＾８＾−のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
、アンモニウム塩およびこれらの水和物からなる群から
選ばれる非毒性かつ製薬上許容される塩の少なくとも１
種と、製薬担体とを含むことを特徴とする上記薬理組成
物。 - （４）上記塩がアンモニウム、ナトリウム塩であること
を特徴とする特許請求の範囲第３項記載の薬理組成物。 - （５）上記組成物が非経口、経リンパ管、経口または経
直腸投与用の処方物形状で与えられることを特徴とする
特許請求の範囲第３項または第４項記載の薬理組成物。 - （６）上記組成物が滅菌状態にある非経口用の単位用量
型の処方物とされたことを特徴とする特許請求の範囲第
５項記載の薬理組成物。 - （７）上記組成物がエマルションまたは懸濁剤の注射溶
液とされていることを特徴とする特許請求の範囲第６項
記載の薬理組成物。 - （８）上記組成物が注射処方物用の粉末とされているこ
とを特徴とする特許請求の範囲第６項記載の薬理組成物
。 - （９）ヒトを含む温血動物の後天性免疫不全症候群およ
びその類似症候群の治療法であって、 ヘテロポリアニオン（ＮａＳｂ＿９Ｗ＿２＿１Ｏ＿８＿
６）＾１＾８＾−のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩、アンモニウム塩およびこれらの水和物からなる群か
ら選ばれる少なくとも１種の非毒性かつ製薬上許容され
る塩を、上記後天性免疫不全症候群を治癒させるのに必
要な量で、上記温血動物に投与することを特徴とする上
記治療法。 - （１０）上記投与する塩が以下の式： ＮａＳｂ＿９Ｗ＿２＿１Ｏ＿８＿６（ＮＨ＿４）＿１＿
７Ｎａ・１４Ｈ＿２Ｏで示されるアンモニウム、ナトリ
ウム塩であることを特徴とする特許請求の範囲第９項記
載の治療法。 - （１１）上記塩の投与が非経口、経リンパ管、経口また
は経直腸投与であることを特徴とする特許請求の範囲第
９項または第１０項記載の治療法。 - （１２）上記投与が非経口、特に静脈内注射で行われる
ことを特徴とする特許請求の範囲第１１項記載の治療法
。 - （１３）上記塩が１日当たり、体重１Ｋｇにつき０．１
〜１００ｍｇの割合で投与されることを特徴とする特許
請求の範囲第９〜１１項のいずれか１項に記載の治療法
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US67824084A | 1984-12-03 | 1984-12-03 | |
| US678240 | 1984-12-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61227525A true JPS61227525A (ja) | 1986-10-09 |
| JPH0262533B2 JPH0262533B2 (ja) | 1990-12-26 |
Family
ID=24721989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60272363A Granted JPS61227525A (ja) | 1984-12-03 | 1985-12-03 | 後天性免疫不全症候群の治療用医薬、対応する薬理組成物および治療法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0185584B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61227525A (ja) |
| AT (1) | ATE37142T1 (ja) |
| AU (1) | AU589148B2 (ja) |
| DE (2) | DE3542165A1 (ja) |
| IL (1) | IL77188A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6438022A (en) * | 1987-08-03 | 1989-02-08 | Haruhisa Fujita | Antiviral agent |
| JPH0334931A (ja) * | 1989-06-30 | 1991-02-14 | Hokkaido Togyo Kk | 抗レトロウイルス剤 |
Families Citing this family (4)
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|---|---|---|---|---|
| JPH01104006A (ja) * | 1986-08-07 | 1989-04-21 | Medice Chem Pharm Fab Puetter Gmbh & Co Kg | 医薬製剤 |
| EP0450065A4 (en) * | 1988-12-16 | 1992-01-02 | Terumo Kabushiki Kaisha | Antiviral agent |
| JP2993674B2 (ja) * | 1989-02-01 | 1999-12-20 | 利博 山瀬 | 抗後天性免疫不全症候群ウイルス剤 |
| DE4302053C1 (de) * | 1993-01-26 | 1994-06-30 | Gunther Dr Kuemel | Pharmazeutische Zusammensetzung, die gegenüber Infektionen mit HIV-Viren prophylaktisch wirkt |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2245374B1 (ja) * | 1973-07-27 | 1977-02-25 | Anvar | |
| FR2334366A2 (fr) * | 1975-12-10 | 1977-07-08 | Anvar | Application a titre d'agents antiviraux de composes d'heteropolyanions contenant du tungstene combine a de l'antimoine |
| FR2372633A2 (fr) * | 1976-12-03 | 1978-06-30 | Anvar | Compose d'heteropolyanions contenant du tungstene combine a de l'antimoine, leur obtention et leurs applications |
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- 1985-11-29 IL IL77188A patent/IL77188A/xx unknown
- 1985-11-29 DE DE19853542165 patent/DE3542165A1/de not_active Withdrawn
- 1985-12-02 AU AU50580/85A patent/AU589148B2/en not_active Ceased
- 1985-12-03 JP JP60272363A patent/JPS61227525A/ja active Granted
- 1985-12-03 AT AT85402392T patent/ATE37142T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-03 EP EP85402392A patent/EP0185584B1/fr not_active Expired
- 1985-12-03 DE DE8585402392T patent/DE3564907D1/de not_active Expired
Patent Citations (1)
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