JPS61215350A - 新規プロスタサイクリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １）発明の分野 本発明は、プロスタサイクリン誘導体およびそれらの製
造法に関する。更に詳しくは、本発明は、新規プロスタ
サイクリン（ＰＧＩ１）誘導体に関する。更に詳しくは
、本発明は、アレン性カルバサイクリンを開示する式■
、図ＡのＰＧ工２誘導体に関する。

２〕　先行技術の記述 プロスタグランジン、プロス、タサイクリン、カルバサ
イクリン、およびそれらの同族体は、図表１１図Ａに示
される構造および原子番号づけｔ−肩するブロスタン酸
に由来するよく知られている肩機化合物である。

以後に図示するように、式はＰＧ工２と同じ絶対配ＩＩ
ｔ−有する特定の光学活性異性体を示す。しかしながら
、炭素１５（ヒドロキシ基金担う）におけるＲおよびＳ
配置の両方、あるいは混合物は、本発明の範囲内に包含
される。

式において、シクロペンタン環または側鎖に対する破線
結合は、α配置、即ちシクロペンチル環または側鎖の面
の下方における置換基を示す。太い実線結合は、β配置
、即ち面の上方における置換基を示す。

プロスタグランジンの背景については、たとえばベルゲ
ストローム（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ　）等、ファルマコロ
ジカ／Ｌ／−レビュー　（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｒｅｖ
、　）、２０．１（１９６８）参照。関連化合物につい
ては、ペイスーアシアック（Ｐａｃｅ　−Ａｓｃｉａｋ
　）等、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍ−）、１
０．３６５７　（１９７１）参照。関連化合物は、６−
ケドープｐスタグランジンＦ１αについては、ペイスー
アシアツク（Ｐａｃｅ　−Ａｓｃｉａｋ　）により、デ
ｅジャーナル・オプ・ジ・アメリカン・ケミカル・ンサ
エティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、　）、２３
８４（１９７６）Ｋ、そｌ、”（”ＰＧＸ″Ｃ６，９α
−４キシド−９α、１５α−ジヒドロキシプロスタ（Ｚ
）５．（ｍ）１３−ジエン酸）についてはコーレイ（’
ｍ、　、Ｔ、　Ｃｏｒｅｙ　）等によ−リＪ、Ａｍ、ｃ
ｈｅｍ。

Ｂｏａ、　９９．２００１６（１９７７）に記載されて
いる。

プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン同族体の
潜在的医薬価値は、モンヵダ（Ｓ。

Ｍｏｎｃａｄａ　）　Ｉｇよシ、プリティッシュ・ジャ
ーナル・オプ・ファーマコロジ−（Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃ、）、（１９８２）、７６、［１０３〜０３
１およびホン（ＨＯｎｎ　）等（英国）により、バイオ
ケミカル・７アーマコロジー（Ｂ１ｏｃｈｅｍｉｃａ１
１’ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、（１９８３）３２、／
Ｉ６１．１〜１１に記載されている。

本発明の化合物は、プロスタサイクリンおよびプロスタ
サイクリン型化合物の同族体とみなしうる。

プロスタグランジンに一連する有機化合物プロスタサイ
クリンは、（５Ｚ）−９−デオキシ−６，９α−エポキ
シ−Δ５−　ＰＧＦｌである。その合成オヨヒ構造につ
いては、たとえば、ジョンソン（Ｒ，Ａ、　Ｊｏｈｎａ
ｏｎ　）等のＬ　Ａｍ、ｃｈｅｍ、８０ｃ。

９９．４１８２（１９７７）およびプロスタグランジン
ズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　）、１２．９１５
（１９７６）、ならびに預、　Ｊ、（：ｏｒｅｙ等の上
記に引用したもの参照。その生物学的性質、用途につい
ては１．Ｔｏｈｎａｏｎの引用した文献参照。

プロスタグランジンおよびプロスタサイクリン−型化合
物は、誘導体および同族体を包含して、各種の生物学的
応答を生じること処おいて極めて強力である。その理由
で、それら化合物は、薬理学的目的に有用である。それ
ら生物学的応答のいくつかは：血小板凝集の阻害、平滑
筋の刺激、内分泌の阻害、腫瘍細胞転移の阻害、および
プロスタグランジンシンセターゼ阻害剤の全身的投与か
らの望ましくない胃腸管効果の減少である。

それらの生物学的応答の故忙、プロスタグランジンおよ
びプロスフサイクリン−型化合物は、人、有用な家畜動
物、ペットおよび動物学的標品全包含する哺乳動物、お
よび実験たとえばマウス、ラット、家兎およびサルにお
ける広範な疾病および望ましくない生理状態を研究し、
予防し、制御しあるいは軽減するために有用である。

プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン−型化合
物は、人、家兎およびラットヲ包含する哺乳動物におい
て、血小板凝集を阻害し、血小板の粘着性質を減少させ
、そして血栓の形成または腫瘍細胞転移を予防すること
が望ましいとぎＫはいつでも有用である。たとえば、そ
れら化合物は、心筋梗塞の治療および予防、術後手術 （ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ　ｓｕｒｇｅｒｙ　）の
治療および予防、ならびにたとえばアテローム硬化症、
高血圧、動脈硬化症、脂血に憂く血液凝固欠損のような
状態、ならびに潜在性病因が脂質不均衡ま友は高脂血症
と結合している他の臨床状態の治療において有用である
。他のインビボ適用は、脳虚血性発作を予防するため、
ならびに心筋梗塞および発作に引続く長期間予防のため
の老人患者全包含する。それら目的のために、それら化
合物は、全身的に、たとえば静脈内、皮下、筋肉内に、
ならびに長時間作用のために滅菌インブラントの形で投
与される。

急速な応答のため、特に緊急事態において、静脈内投与
経路が好ましい。１日当り約０．０１から豹１０１ｎ９
／＆ｌ？体重までの範囲における用量が使用され、正確
な用量は患者または動物の年令、体重および状態、なら
びに投与の回数および経路に依存する。

全血に対するプロスタサイクリンおよびプロスタサイク
リン−型化合物の添加は、たとえば心肺機械に使用され
る全血の貯蔵のようなインビトロ適用を提供する。付加
的に、それら化合物を金石する化合物は、もとの身体に
付着し、取、！７ｆ１１されそして移植のために保存ま
たは調製され、あるいは新しい身体に取り着けられるか
のいずれかで、四肢および器官、たとえは心臓および腎
臓を経て循環させることができる。凝集された血小板の
遮断はそれら化合物の存在により回避される。この目的
のために、本化合物は、循環血液に、供血者ま友は動物
の血液に、取り付けられ一！たは取り離され次潅流身体
部分に、受血者に、あるいは全血においてそれらの２つ
またはすべてに１徐々に、あるいは単一または多数部分
で加えられる。それら化合物はまた、血小板減少症の治
療まｆｃは化学療法における使用のため罠、血液からの
血小板富化濃縮物の製造において有用である。

プロスタグランジｙＫ、？および関連化合物は、平滑筋
の刺激を生じさせることにおいて極めて強力であり、セ
してま友他の知られている平滑筋刺激剤、たとえは子宮
収縮剤たとえはオキシトシン、ならびにその誘導体およ
び同族体を包含する各種麦角アルカロイドの作用強化に
おいて高度に＠性である。従って、それらは、たとえば
麻卑性腸閉塞の症状の軽減に、あるいは流産または出産
後のアトニー性子宮出血の制御または予防に、胎盤の排
出の助けに、および産しよくの期間に、それら知られて
いる平滑筋刺激剤の代りに、あるいは通常量より少ない
それら知られている平滑筋刺激剤との組合＜において石
川である。後者の目的のためには、本化合物は、流産ま
たは出産の直後に、１分当り約０．０１からＦＪ５０μ
ｍ１７に９体重の範囲における用量で、所望の効果が得
られるまで、静脈内潅流により投与される。引続く用量
は、産しよくの間、１日当９０．０１から２■／堵体重
の範囲内において、静脈内、皮下、または筋肉内注射、
あるいは潅流により与えられ、正確な用量は患者または
動物の年令、体重および状態に依存する。

プロスタグランジンおよびプロスフサイクリン−型化合
物はまた、人およびある種の肩用動物たとえば犬および
豚を包含する哺乳動物において、過剰の胃分泌を減少ま
たは制御するために有用であり、それにより胃腸管潰瘍
形成が減少または回避され、そして胃腸管内に既に存在
しているそのような潰瘍の治癒が促進される。この目的
には、それら化合物は、１分当り約０．１μｌ／に４１
体重の潅流用量範囲において、あるいは１日当り約０．
０１から約１０１９／ｋ１体重までの範囲における溢流
の注射による総１日用量において、静脈内、皮下または
筋肉内に注射または潅流され、正確な用量は患者または
動物の年令、体重および状態、ならびに投与の回数およ
び経路に依存する。

プロスタグランジンおよびプロスタサイクリン−型化合
物、ならびにそれらの同族体はまた、人を包含する哺乳
動物において、初期病変からの転移経路の誘導を阻害す
ることにより初期新生物および他の癌または＠瘍を治療
するために有用である。それら化合物は、単独で、ある
いに他の抗転移治療たとえは化学療法および放射治療と
の組合せにおいて使用できる。プロスタサイクリン（Ｐ
Ｇ工２）が放出された腫瘍細胞と血小板および（または
）血管壁との結合を阻害することによシ転移全防止し、
それにより初期病変から離れた新しい転移病巣の形成が
阻害されると考えられる機構について、ホン（Ｈｏｎｎ
　）等、バイオケミカルーファーマコロジー（Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　ｐｈａｒｍａｃ０１０ｇ７　）、３２
．１〜１１（１９８３）参照。

抗−転移量のプロスタグランジンまたはプロスタサイク
リン型化合物で治療するために、本化合物は、１分当り
約ｏ、ｏ　ｏ　ｉ〜５０■／皓体重の潅流用量範囲内に
おいて、あるいは１日当り約０．０１から１０１に／／
ｋ（ｉ体重までの範囲内における注射による総１日用量
において、溢流、あるいは静脈内、皮下または筋肉内に
注射により投与され、正確な用量−は患者または動物の
年令、体重および状態、ならびに投与の回数および経路
罠依存する。

プロスタグランジンおよびプロスタサイクリン−型化合
物はまた、抗炎症性プロスタグランジンシンセターゼ阻
害剤の全身投与から生じる望ましくない胃腸効果を減少
させることにおいて有用であシ、セしてその目的のため
にプロスタグランジンまたはプロスタサイクリン−型化
合物と抗炎症性プロスタグランジンシンセターゼ阻害剤
との同時投与により使用される。ラットにおいて、ある
種の非ステロイド性およびステロイド性抗炎症剤によっ
て誘導される潰瘍形成効果が、ＰＧＫｌ、ＰＧＩＣ２、
ＰＣ）Ｋ　３．１３．１４−ジヒドロ−ＰＧＦｉｌ、な
らびに対応の１１−デオキシ−ＰＧＫおよびＰＧＡ化合
化合包金包含ＺおよびＡ系列のある種のプロスタグラン
ジンの同時経口投与により阻害されることを開示するバ
ートリジ（Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ　）等の米国特許第３，
７３１，４２９号参照。プロスタグランジンおよびプロ
スタサイクリン−型化合物は、たとえば、インドメタシ
ン、フェニルブタシンおよびアスピリンの全身投与から
生じる望ましくない胃腸効果を減少させることにおいて
有用である。

それらはバートリジ等により、非ステロイド性抗炎症剤
として特定的に記述された物質である。それらはまた、
プロスタグランジンシンセターゼ阻害剤として知られて
いる。

タトエは抗炎症性シクロオキシデナーゼ阻害剤、ならび
にインドメタシン、アスぎリンまたはフェニルシタシン
は、炎症状態を軽減させるために、この技術分野におい
て知られ曵いる任意の方法により、たとえば任意の投薬
基準において、および全身投与の任意の公知経路により
投与される。

プロスタグランジンまたはプロスフサイクリン−型化合
物は、抗炎症性プロスタグランジンシンセターゼ阻害剤
と共に、同じ投与経路または異った経路のいずれかで投
与される。たとえは、もしも抗炎症性物質が経口投与さ
れるならば、プロスタグランジンまたはプロスタサイク
リン−型化合物はまた経口投与され、あるいは別途に、
坐剤の形で腸内投与され、あるいは女性の場合には、坐
剤またはたとえば米国特許第３，５４５，４３９号中に
記載されている如き緩徐放出のための腟製剤の形で腟内
に投与される。別途に、もしも抗炎症性物質が腸内投与
されるならば、プロスタグランジンまたはプロスタサイ
クリン−型化名物はまた、腸内投与される。更に、プロ
スタグランシンまたはプロスタサイクリン誘導体は、経
口で、あるいは女性の場合には腟内に便宜に投与できる
。投与経路が、抗炎症性物質とプロスタグランジンまた
はプロスタサイクリン−型化合物との両者につぎ、両者
を単−投薬形中に組合せて同じであるとぎ、％に便宜で
ある。

この治療に従うプロスタグランジンまたはプロスタサイ
クリン−型化合物の投薬基準は、哺乳動物の型、年令、
体重、性別および医療状態、哺乳動物に投与される抗炎
症性シンセターゼ阻害剤の投薬基準、投与される特定の
プロスタグランジンまたはプロスタサイクリン−型化合
物の感受性上包含する各種の因子に依存する。たとえは
、抗炎症性物質を必要とするすべての人間が、この物質
を摂取するとき、等しい有害胃腸管効果を経験すること
はない。この胃腸管効果は、種類および程度において、
しはしは著しく異なる。しかし、抗炎症性物質の投与が
人間または動物患者において望ましくない胃腸管効果音
生じること全決定すること、およびそれらの望ましくな
い効果全減少させついで実質的に除去するためにプロス
タグランジンまたはプロスタサイクリン−型化合物の有
効量を処方することは、担当の医師または獣医師の熟練
の範囲内である。

プロスタグランシンまたはプロスタサイクリン−型化合
物はまた、喘息の治療において有用である。たとえば、
それら化合物は、気管支拡張剤として、あるいは抗原抗
体複合体によって活性化された細胞から放出されるたと
えば８’Ｒ８−Ａおよびヒスタミンのようなメジエイタ
ーの阻害剤として有用である。即ち、それら化合物は、
たとえば気管支喘息、気管支炎、肺炎および肺気腫のよ
うな状態において、痙ｌＩ金制御しそして呼吸を促進す
る。この目的には、七れら化合物は、種々の投薬形にお
いて、たとえば錠剤、カプセル剤または液剤の形で経口
的に；坐剤の形で腸内に；静脈内投与が緊急事態におい
て好ましくて非経口的、皮下または筋肉内に；エロゾル
またはネプライデーのための溶液の形で吸入により；あ
るいは粉末の形で吸入により投与される。約０゜０１か
ら５　＃／ｋｇ体重までの範囲内の用量が１８１から４
回までで使用され、正確な用量は、患者の年令、体重お
よび状態、ならびに投与の回数および経路に依存する。

上記使用のために、プロスタグランジンまたはプロスタ
サイクリン−型化合物は、他の喘息薬、たとえは交感神
経興奮剤（イソプロテレノール、フェニルエフェドリン
、エフエＦ　ＩＪン等）：キサンチン誘導体（テオフィ
リンおよびアミノフィリン：およびコルチコイド（ＡＣ
ＴＨおよびプレドニソロン）と翌利に組合せることがで
きる。

プロスタグランジンまたはプロスタサイクリン−型化合
物は、人喘息患者に対し、経口吸入またはエロゾル吸入
によシ肩効に投与される。

通常のネプライデーでの経口経路によるかまたは酸素エ
ロゾル適用による投与のためには、希釈ｍ液中のプロス
タサイクリン成分を、好ましくは総溶液の約１００から
２００Ｘ量部を形成するために、医薬約１部の濃度にお
いて、提供するのが便宜である。全く通常の添加剤がそ
れらｍ液を安定化するため、またに等張媒質全提供する
ために使用でき、たとえば塩化ナトリウム、クエン酸ナ
トリウム、クエン酸等が使用できる。

吸入療法に適当なエロゾル形において活性成分を投与す
るための自己噴射投薬単位としての投与のためには、組
成物は共溶媒たとえはエタノール、香料物質および安定
化剤と一緒で、不活性噴射剤（たとえば、ジクロロ−ジ
フルオロメタンおよびジクロロ−テトラフルオロエタン
の混合物）中に懸濁した上記成分からなりうる。共溶媒
の代りに、分散化剤たとえはオレイルアルコールが使用
できる。エロゾル吸入治療技術全使用する適当な手段は
、たとえば米国特許第２，８６８，６９１号中に完全に
記載されている。

プロスタグランジンまたはプロスタサイクリン−型化合
物は、人を包含する哺乳動物において、鼻充血除去剤と
して層剤であり、そし℃この目的には薬理的に適当な液
体担体１−当９約１０μ９から約１０ＩＩＩ９までの用
量範囲内において、またはエロゾル噴射剤として、共に
局所適用のために使用される。

プロスタサイクリンまたはプロスタサイクリン−型化合
物はまた、人における末梢血管疾病に石川である。ここ
で使用する末梢血管疾病なる語は、心臓の血管外壁、心
臓を支える微小循環系の任意の疾病、ならびにリンパ管
の疾病、たとえば凍傷、虚血性脳血管疾病、動静脈スイ
スチル、虚血柱脚潰瘍、静脈炎、静脈不全、壊痘、肝腎
症候群、動脈管、非閉塞性腸間膜虚血、動脈炎リンパ骨
炎等を意味する。それらの例は、説明のために包含する
ものであり、そして末梢血管疾病なる語を限定するもの
と考えられるぺぎでない。それら状態のために、プロス
タサイクリン化合物は、経口的に、あるいは非経口的に
静脈または動脈中へ直接注射または潅流により投与され
る。

七のような化合物の投薬は、時間速度での潅流により、
あるいは１日基準、即ち１日１〜４回の注射によ勺投与
される０、０１〜１０μｇの範囲内にあり、正確な用量
は患者の年令、体重および状態、ならびに投与の回数お
よび経路に依存する。

治療は１から５日間まで継続するけれども、３日間が長
期間持続する治療作用を保証するのに通常充分である。

全身効果または副作用が観察される場合には、投薬は七
のような全身効果または副作用が観察される閾値以下に
低下される。

従って、プロスタサイクリンまたはプロスタサイクリン
−型化合物は、四肢に循環不全ヲ肩する人間の四肢にお
ける末梢血管疾病の治療のためにＭ用であシ、そのよう
な治療は残余疼痛の軽減および潰瘍の治癒の誘導を生じ
る。

人間末梢血管疾病の性質および臨床的顕示、ならびＫそ
のプロスタグランジンでの治療の先に知られている方法
の完全な討論については、ダウエンド−７アームドツク
（Ｄｅｒｗｅｎｔ　ＩＦａｒｍａｏｃ　）５Ｓ＊．４０
０７号として引用される南アフリカ特許第７４１０１４
９号参照。エリオツド（Ｋ１１ｉｏｔｔ）等、ランセッ
ト（Ｌａｎｃｅｔ　）、１９７５年１月１８日、１４０
〜１４２頁参照。プロスタグランジンまたはプロスタサ
イクリン−型化合物は、期間の約２０週から胎児の子宮
内死亡を肩する妊娠雌動物に陣痛を誘導するために、オ
キシトシンの代勺にＭ用である。この目的には、本化合
物は、陣痛の第二段階の終了近く、即ち胎児の排泄まで
、１分当勺０．０１から５０μｌ１ｋｇ体重までの用量
において静脈内潅流される。それら化合物は、雌が１週
間もしくはそれ以上過熟でありそして自然陣痛が開始し
ていないか、あるいは膜が開裂した１２から６０時後で
ありそして自然陣痛がまだ開始していないとぎ、特に有
用である。別の投与経路は、経口である。

プロスタグランジンおよびプロスタサイクリン型化合物
は、更に人間を包含する雌哺乳動物の月経発現において
、生殖周期を制御するのに１用である。月経発現雌哺乳
動物なる語は、月経発現に充分に成熟しているが正規の
月経発現が終結する程老いていない動物を意味している
。その目的のためには、プロスタグランジン化合物は、
０．０１■から約２０１１９／Ｉｃｇ雌隔乳動物体重の
範囲内の用量水準において、有利には排卵の開始付近か
ら月経の終了付近または月経の直罰までの期間、全身的
に投与される。腟内および子宮内経路は、別途の投与法
である。付加的に、胚および胎児の排出は、正常な哺乳
動物妊娠期間の第１または第２の約３ケ月間、本化合物
の同様な投与により達成される。

プロスタグランジンまたはプロスタサイクリン−型化合
物は、更に婦人科および産科のために、妊娠および非妊
娠雌晴乳動物において、頚管拡張を生じさせることにお
いて石川である。それら化合物による陣痛誘導および臨
床的流産において、頚管拡張がまた観察される。不妊の
場合、それら化合物によって誘導される頚管拡張は、子
宮への精子の移動を助けること（おいて有用である。プ
ロスタグランジン化合物による頚管拡張はまた、機械的
拡張が子宮の穿孔、頚管ぎ裂または感染を生じうる、た
とえばＤおよびＣ〔頚管拡張（Ｃｅｒｖｉａａｌ　Ｄｉ
ｌａｔｉｏｎ　）および子宮掻爬（ＵｔｅｒｉｎｅＣｕ
ｒｅｔｔａｇｅ　）　”］のような外科的婦人科におい
て有用である。それはまた、拡張が組織試験のために必
要な診断法においても有用である。それら目的には、プ
ロスタサイクリン化合物は、局所的または全身的に投与
される。

プロスタグランジン化合物は、たとえば、成熟婦人の処
置１回当り約５から５０ｒｖの用量において、２４時間
当シ１から５回までの処置で、経口的にまたは腟内に投
与される。別途に１本化合物は、処置１回当９約１から
２５１１９までの用量において、筋肉内または皮下に投
与される。それら目的のための正確な用量は、患者１！
たけ動物の年令、体重および状・態に依存する。

プロスタグランジンおよびプロスタサイクリン−型化合
物は、家畜動物において、堕胎〔特に、区域飼育の若い
雌牛（ｆｅｅｄｌｏｔ　ｈｅｉｆｅｒ　）の九め〕、発
情検出の助け、ならびに発情の調節または同調に有用で
ある。家畜動物は、馬、牛、羊および豚を包含する。発
情の調節または同調は、家畜所有者がすべての彼の雌を
短かい所定の間隔で繁殖させることを可能とすることに
より、受胎および陣痛の両方のよ）有効な管理を許容す
る。この同調は、自然対照によシ達成されるパーセント
に比しより高いパーセントの生き次出産を生じる。プロ
スタグランジンまたはプロスタサイクリン−型化合物は
、０．１〜１００Ｉｎ９／動物の用量において注射され
または飼料中において与えられ、そして他の薬剤たとえ
ばステロイドと組合せうる。たとえば、雌鳥は、プロス
タグランジン化合物を排卵後５から８日目までに与えら
れ、そして発情に戻される。牛は、すべてを同時に有利
に発情にもっていくために、３週間規則的間隔で処理さ
れる。

プロスタグランジン−！！次はプロスタサイクリン−型
化合物は、哺乳動物の腎臓における血流を増化させ、そ
れによって尿の容量および電解質含量を増加させる。そ
の理由で、それら化合物は腎不全の患者の管理、特に腎
血管床の遮断金倉むものにおい？Ｎ用である。実例とし
ては、それら化合物は、たとえば重い弐面火傷から生じ
る浮腫の患者を軽減または治癒するために、そしてショ
ックの管理におい″′Ｃ有用である。それら目的には、
それら化合物は、先ず１０から１０００μｍ１／ｊｃ９
体重までの範囲内、または１弁当！００．００１から１
０μ９７に９体重までの間の用量で、所望の効果が得ら
れるまで、静脈内注射により投与される。

１日当！！７０．０５から２ｍｙ／ｋｙ体重までの範囲
内の引続く用量が、静脈内、筋肉内、または皮下注射、
あるいは潅流により与えられる。

プロスタグランジンまたはプロスタサイクリン−型化合
物は、人間における乾鮮、アトピー性皮膚炎、非特異性
皮膚炎、初期刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚
炎、皮膚の基底および鱗状（ｓｑｕａｍｏｕθ）細胞癌
、陣片状魚！ｉ癖、表面はく離性過角化症、前癌性日光
誘導角化症、非癌性角化症、にきびおよび脂漏性皮膚炎
、ならびに家畜動物におけるアトぎ一性皮膚炎および疹
鮮を包含する人間および家畜動物の増殖性皮膚疾病の治
療にＭ用である。それら化合物はそれら増殖性皮膚疾病
の症状全軽減し：たとえば乾鮮は、無鮮屑乾解病変が厚
さにおいて顕著減少し、あるいは顕著であるが不完全に
清浄化し、あるいは完全に清浄化するとぎ、軽減される
。

そのような目的には、そのような化合物は、局所基剤、
たとえばワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール
類およびアルコール類金使用して、適当な医薬担体を包
含する組成物、たとえば軟膏、ローション、ペースト、
ゼリー、スプレーマタハエロゾルとして局所的に適用さ
れる。それら化合物は、活性成分として、組成物重量の
約０゜１％から約１５％まで、好ましくは約０．５％か
ら約２％までを構成する。局所投与に加えて、注射が皮
肉、病変内または病変周辺、あるいは皮下として、適当
な滅菌塩水組成物として使用しうる。

プロスタグランジンまたはプロスタサイクリン−型化合
物は、米国特許第３，８８５，０４１号に一般的に従う
治療および投薬方法を使用し、その膨潤および他の不快
な効果を包含する哺乳動物における慢性炎症を阻害する
ための抗炎症剤として石川であり、この特許は参考とし
てここに合体する。

ＰＧＩ２のような抗血小板物質が知られており、そして
凝集状態の軽減を生じさせるために使用されてきた。

ＰＧＩ２は、顕著な不安定物質である。有効であるけれ
ども、ＰＧＩ２はしはしは不都合な降圧効果を生じる。

しかしながら、高血圧の治療における如きそのような降
圧効果が望ましいことがありうる。

また、抗血小板凝集効果は、短時間しか続かない（そし
て制御不能の血小板凝集と結合した危険な状態が急速に
回帰する）。医薬としてのＰ（）工２の安定性は、生理
的−におけるその半減期が約数分間にしか過ぎないので
、満足できるものではない。

ＰＧＩ２の不安定性は、化学的に、Δ５に二重結合を含
ｉするビニールエーテル構造が６−オキシゾロスタブラ
ンジンＦ１αに容易に水和され、そし℃インピざにおい
て、それが１５−位デヒドロデナーゼにより容易に代謝
されるという事実によるものと考えられる。他方、ＰＧ
Ｉ２は、それが血小板凝集阻害作用につぎ必要とされ、
そして抗高血圧作用がお互いに殆んど等しく、そしてそ
の医薬としての作用の選択性が劣ったものであるので、
その薬理作用において完全に満足すべきものではないと
考えられる。従って、多くの種類のＰＧ工２ｔ−合成し
、セしてＰＧＩ、の上記欠点を取り除くために１多大の
努力がこの技術分野においてなされてき几（７’ｃとえ
は、ロバーツ（８，Ｍ、　ＲＯｂｅｒｔｓ＋　）　、ケ
ミストリー、バイオケミストリー・アンド・ファーマコ
ロジカル・アクティビティ・オプ・プロスタノイズ（Ｃ
ｈｅｍｌｓｔｒｙ、　　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　＆
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　、Ａｃｔｉｖｉｔｙ
　ｏｆ　　Ｐｒｏａｔａｎｏｉａｅ　　）、ペルガモｙ
−プレス（ｐｅｒｇａｍｏｎ　ｐｒｅｓｓ　）、オフス
フオード（□ｘｆｏｒｄ　）、１９７９ｏニユー・シン
セテイツク・ルーツ・ツーｅ７°ロスタクランジンズΦ
アンドースロムボキサンズ（Ｎｅｗ　５ｙｎｔｈｅｔｉ
ｃＲｏｕｔｅｓ　ｔｏ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉ：ｎ
ｓ　ａｎｄ　Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅｓ　）、ロバ−７
（８，Ｍ、　ＲＯｂｅｒｔａ　）およびシャインマン（
ＩＦ、　８ｃｈｅｉｎｍａｎｎ　）　＠、アカデミツク
・ゾレス（Ａｃａａｅｍｉａ　Ｐｒｅｓｓ　）　、１９
８２　、参照）。

安定化したＰＧＩ２構造の追加例は、ヨーロッパ特許出
願第００５４７９５Ａ２の第２頁に見出すことができ、
それは参考としてここに合体する。

ＰＧ工誘導体およびプロスタサイクリン誘導体は、上記
の如く、この技術分野においてよく知られている。米国
特許第４，１２３．４４４号および第４．１２４，５９
９号は、ＰＧ誘導体、即ちプロスタサイクリン類を記載
している。それら特許は、５および６ケト置換基、セし
てま７’ｃ９−デオキシ−９−デオキソ−９−ヒドロキ
シメチル置換基金記載している。それら特許は、一般的
プロスタグランジン活性ｔｉすると記載している。米国
特許第４，１４５．５３５号は、ある種のトランス−４
，５−ジデヒドロ−ＰＧ工化合物に関し、それＩｒｉま
た一般的プロスタサイクリン様性質を発揮すると述べら
れている。米国特許第４，２３３，１２１号は、抗凝固
活性をＭするある種の５−ハロー６．９−オキシドプロ
スタグランジン誘導体を記載している。

ヨーロッパ特許出願第００５４７９５　Ａ　２／１９８
２号は、血管作用。全制御しそして腫瘍転移を阻害する
ためにＭ用な新規５または７モノハロゲン化ま７？［５
，７ジハロｒン化プロスタサイクリンを開示している。

図面の簡単な記述 図Ａ　構造Ｉは、本発明のアレン性プロスタサイクリン
化合物の番号賦与方式を開示する。

構造田は、ブロスタン骨核の番号賦与方式を開示する。

構造■は、プロスタサイクリンの番号賦与方式を開示す
る。

図Ｂ　　アレン性プロスタサイクリン類の合成の声めの
一般反応式Ｉを説明する。

図Ｃアレン性プロスタサイクリン類の合成のための一般
反応式Ｉｌヲ説明する。

図　　Ａ ■　プロスタサイクリン（ＰＧ工２） 図　　　　Ｂ・ １−未決定立体化学の結合 （ｖ）ＱＦＵ“ ＠、　　□ｐ０ｇ （ｙＢ　　ＯＨ 図　　　　Ｃ 反応式ｌ ＰＧ２ ［）　　　　　　　　−へテロアリール発明の要約 本発明は、特に次のもの全提供する： １）次式 〔式中、 ｎは０．１．２であり、 Ｒ１は水素または低級アルキルであり；Ｒ２は水素、低
級アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロゲ
ン、アリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニルま
たはトリフルオロメチルであシ； Ｒ３は低級アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロア
ルキルであ夛、低級アルキルは１個もしくはそれ以上フ
ッ素で置換されあるいは１または２個の不飽和結合を含
有する１から８個までの炭素をＭし； 炭素１５はＲまたはＳ配置、あるいはＲとＳとの混合物
でありうる〕の化合物。

本発明のアレン性プロスタサイクリン類は、乾燥状態に
おいて、あるいはす）　ＩＪウム、カリウムまｆｃはカ
ルシウム塩としての溶液において化学的に安定である新
規化学構造を示す。それらアレン性プロスタサイクリン
類は、プロスタサイクリンと比較するとき、優れた治療
プロフィルを示す。

先行技術プロスタサイクリン化合物と異って、本発明の
ア゛レン性化合物は、予想外に、投与するとき望ましく
ない降圧効果を生じないことが見出された。

低級アルキルは、炭素原子１から８個まで’ｔＮする直
鎖ま友は分枝鎖である。シクロアルキルは、炭素原子３
から７個まで？！する環状化合物である。シクロヘテロ
アルキルは炭素原子２から６個まで、および酸素１価ま
たは硫黄１個ヲ肩する環状化合物である。

Ｒ１は、低級アルキル、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、エチル等でありうる。Ｒ１は、ＨｌＮＩＬＸＫＸ
Ｃａ、　ｆｉＪＺ四級アルキルアンモニウム塩、または
任意の医薬的に受容しうるカチオンでありうる。

Ｒ２は、メチル、エチに、プロピル１ブチル１ペンチル
、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等でありうる。Ｒ２は
、シクロアルキル、たとえはシクロプロぎル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル等でありうる。

Ｒ２は、ｔリジル、フェニル、クロロ、フルオロ、テロ
モ、チオフェニル、チオメチル、フェニルスルフィニル
、メタンスルフィニル、トリフルオロメチル、フリール
またはチェニルであシうる。

Ｒ３は、炭素４から７個までを含有するシクロアルキル
、たとえばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロブチル等で＆Ｃ５る。Ｒ３は、そのシクロ
アルキル構造中の炭素が酸素１個または硫黄１個で置換
されている４から６個までを含有するシクロヘテロアル
キルであル５る。Ｒ５は、不飽和結合１または２個全含
有する低級アルキルでありうる。

Ｒ３は、エチレン、フロピレン、１−ブテン、２−ブテ
ン、１−ペンテン、２−ペンテン、３−ペンテン、１−
ヘキセン、２−ヘキセン等：　１−ヘプテン、２−ヘプ
テン等；１−オクテン、２−オクテン等であシうる。Ｒ
３アルケンは、シスまたはトランス配置でありうる。Ｒ
３は、メチル、ジメチルまたはフルオロによフ随意に置
換されていてもよい２〜８アルキンであ勺うる。アルキ
ンの中には、アセチレン、ゾロビン、１−ブチン等、１
−ペンチン等、１−ヘキシン等、１−ペンチン等、およ
び１−オクチン等がある。Ｒ３は、フルオロにより随意
に置換されていてもよい低級アルキル、たとえばエチル
、プロピル、エチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルま
たはオクチルであ夛うる。Ｒ３はまた、フェニルま７’
Ｃはベンジルでありうる。１５位の炭素（ヒドロキシル
基を担う）は、ＲまたはＳ配置を石しえ、あるいはそれ
らの混合物であシうる。

好ましい態様の記述 一般的方法 本発明のアレン性カルバサイタリンは、反応式Ｉまたは
■に略述した如くに、あるいはそれらの変法で得ること
ができる。

反応式Ｉの出発物質（Ｉｌは、アリストツ７ＣＰ、Ａ。

Ａ、ｒｉｓｔｏｆｆ　）　、”ｊ’・ジャーナル・オブ
・ジ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃ
ｈｅｍ。）、４６．１９５４　（１９８１）における如
くに得られる。Ｒ３は、必要に応じて調節しうる〔各種
Ｒ３の合成については、プロスタグランジン・シンセシ
７．　（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ　）　、ビンドラ（、Ｔ、　Ｓ、ＢｉｎｃＬｒａ　
）およびビンドラ（Ｒ，Ｂｉｎｄｒａ　）、アカデミツ
ク［Ｆ］プレス（Ａｃａａｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　）、
１９７７．４６２頁〕。

ＰＧ”は、適当な保護基、たとえばエトキシエチル、テ
トラヒドロフラン中またはトリアルキルシリルである。

ＰＧＩは、適当な保護基、たとえば、ＰＧ２−エトキシ
エチル（ｇｇ）またはテトラヒドロフラン中（ＴＨＰ　
）のとぎトリアルキルシリルであり、あるいはＰＧ２　
＝ｓｗ　）リアルキルシリルのとぎｔｅｒｔ−ブチルメ
トキシフェニルシリルである。

この二環性ケトン（１１の、型■のアセテライドアニオ
ン〔アルキンおよび適当な塩基、たとえば且−ブチルリ
チウムから生成；たとえば、オリベト（１！ｉ、　Ｐ。

Ｑｌｉｖｅｔｏ　）　、フリート（Ｊ、Ｆｒ１ｅｄ　）
およびエドワーズ（：Ｊ、Ａ、Ｋｉｗａｒｉｓ　）　、
オーガニック・リアクションズ・イン・ステロイド・ケ
ミスト　リ　−　（Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｒｅａｃｔｌｏ
ｎａ　　ｉｎ　　８ｔｅｒｏｌＣｈｅｍｉ日ｔｒｙ　）
　、第…巻、パン・ノストランド・ラインホールド−カ
ンパ＝　−（Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄＢｅｉｎｈｏ１
ａ’　（：’Ｏｎ、　）　、ニューヨーク、１９７２．
１３９頁、参照〕での処理は、中間体アルコキサイド金
提供し、それは水で停止（ｑｕｅｎｃｈｅｄ　）させて
プロパルギル性カルビノール（Ｉｔ）’を与え、あるい
は適当な親電子物質、即ち無水酢酸で捕捉して、たとえ
ばプロパルギル性アセテート■を生成する〔プロパルギ
ル性スルフィネートは、他の可能性である；たとえは、
ウエストミジエＣａ、Ｗθｓｔｍｉｊｚｅ）、ナツプ（
工。Ｎａｐ　）、マイジャー（、Ｔ、　Ｍｅｉｊｅｒ）
、クライーｙ　（Ｈ，Ｋｌｅｉｊｎ　）およびベルメー
ル（Ｐ。

ｖｅｒｍｓｏｒ　）　、シリル・トラプ・キム・ヘイー
パ（ＲＪｃｌ−Ｔｒａｖ、Ｃｈｉｍ、　Ｐａｙｓ−Ｂａ
ｇ　）　ｉ　Ｑ　’ｌ、１５４（１９８３）およびその
中の参考文献、参照〕。

カルビノール＋ＩＩ）は、親電子性物質、たとえはベン
ゼンスルフェニルクロライドで処理して、アレン性スル
ホキサイドＯｎ）　’に生成しえ、それは塩基、たとえ
ばメチルリチウム全使用してアレンに変換することがで
きる〔パン・レーネン（Ｖ、ＶａｎＲｈｅｅｎｅｎ　）
およびシェパード（Ｋ、　Ｐ、　５ｈｅｐｈａｒｄ　）
、ず・ジャーナル・オブ・ジ・オーガニック・ケミスト
リー（Ｊ、　Ｏｒｇ−Ｃｈｅｍ、　Ｌ　　４４．１５Ｓ
＊３（１９７９）、ならびにネーフ（ｅ、　Ｎｅｅｆ　
）およびシーカ−（Ａ。Ｂｅｅｇｏｒ　）　、テトラヘ
ドロン・レターズ（Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）、２
１．９０３（１９８０）、参照〕。第一級ヒドロキシル
上の保Ｓ基は、ここで、適当なフルオーライド給源、た
とえはテトラヒドロフラン中のテトラニーブチルアンモ
ニウムフルオライド、あるいはアセトニトリルまたはジ
グリム中の７ツ化セシウムで除去することができ、そし
てアルコールは適当な酸化剤、たとえはジョーンズ試薬
（８゜１Ｎクロム酸）を使用して対応の酸（Ｖ、Ｒ１−
Ｈ）に変換される〔関連した文献として、パレット（Ｐ
、　Ｂａｒｅｔ　）　、バレイｏ　（Ｔ１．。

Ｂａｒｒｅｉｒｏ　）　、グレーｙ　（Ａ、Ｊ　Ｇｒｅ
ｅｎｅ　）　、／Ｌ／　−ｆ　：ｃ　（：Ｊ−Ｌ、Ｌｕ
ａｈｅ　）　、テイキセイラ（Ｍ、　Ａ。

Ｔ１３１Ｘｅｉｒ＆　）およびクラッペ（Ｐ、Ｃｒａｂ
ｂｅ　）　、テトラヘトｏ　７　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　）　、３５．２９３１（１９７９）、参照〕。こ
の時点で、もしもエステルが必要ならば、酸は適当なア
ルキル化剤／塩基組合せ、たとえはヨウ化エチル／　Ｄ
ＢＵで処理し５る（Ｖ、Ｒ１−エチル）。もしもメチル
エステルが必要ならば、酸はジアゾメタンと反応しうる
（　Ｖ　％　Ｒ”　−ＣＨ３）。もしもアミドが必要な
らば、酸は適当な脱水剤、たとえばジシクロへキシルカ
ルボジイミドの存在において、適当なアミン、たとえば
ジメチルアミン（Ｍ８２ＮＨ）と縮合しうる（　Ｖ　Ｘ
Ｒ”　−ＮＭｅ２、または他のよく知られた文献方法〕
。保護基ＰＧ２、即ちＴＨＰは、酸にさらすことにより
除去しうる。他のＰＯ２は、文献中に知られている方法
により除去しうる〔プロテクテイブ・グループス・イン
・オーがニック・ケミストリー　（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　（’ｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）、ブレーン（Ｔ、　Ｇｒｅｅｎθ〕、ライ
レイ−インターサイｘ　７　ス（ｗｔｘｅｙ−工ｎｔｊ
ｒｓｃｉｅｎｃｅ　）、１９８０、参照〕。それにより
、ｗｉｔ得ることができる。

もしもカルざン酸の塩が必要ならば、■は適当な塩基、
たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酸化カル
シウムまたは水酸化バリウムと反応しうる（■、Ｒ↓−
Ｎａ、　　Ｋ、ＣＩ！Ｌ、　　Ｂａ　）。

カルビノール（…）ハ、文献中に知られた方法〔たとえ
ば、デ・ケミストリー・オブ・ジ・アレンズ（Ｔｈｅ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ａ１１ｅｎｅｓ　）　、ラ
ンダー（８゜Ｂ、Ｌａｎ１ｏｒ　）編、第１巻、アカデ
ミツク−プレス（Ａｃａａｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　）　
、（１９８２）　、参照〕によりハロダン化またはトリ
フルオロメチル化アレンに接近するために使用できる。

たとえば、クロロアレン（ＩＸ、Ｒ２−Ｃｍ、）は、（
Ｉｔ）を、クロル化剤、たとえばチオニルクロライドと
、不活性溶媒、たとえばエーテル中、塩基、たとえばピ
リジンまたはトリエチルアミンの存在において反応させ
ることＫよ勺、得ることができる。

アルキル化アレンまたは硫黄含有アレンは、反応式田中
に示した如くに接近することができる。

カルビノール（ＩＩ）は、先に記載した如くに、アセテ
ート（■、Ｒ−ＡＣ）またはメタンスルフィネート（■
、Ｒ−ＣＨ３５ｏ　）に変換することができる。

型■の化合物は、Ｔ’Ｌ２−　ＣＨ３ｔ″生成る適当な
Ｍ機銅試薬、たとえはジメチル鋼リチウム（Ｍ１３２Ｃ
ｕＬｉ、４当量、Ｄｏｏ、エーテルで処理することによ
り、アレン切に有効に変換できる〔Ｍ機鋼試薬の背景に
ついては、ボスオー（Ｇ、　Ｐｏｅｎｅｒ）、アン・イ
ントロダクションーツー・シンセシス・ユージング・オ
ーがツカツバ−・リエジェンッ（Ａｎ　　工ｎｔｒｏｄ
ｕｃｔｉｏｎ　　ｔｏ　　８ｙｎｔｈｓｓｉｓ　　ｕｓ
ｉｎｇＱｒｇ＆！１０ｅＯｐｐｅｒ　Ｒｅａｇｅｎｔ８
　）、ウイレイーインターサイ、ｚンス（Ｗｉｌｅｙ−
工ｎｔｅｒｓｃｉｅｎａｅ　）　、１９８０、参照〕。

チオアレンＲ２−８（Ｐｈ）、８ＣＨ３等は、■ま友は
他の適当な中間体全使用して接近することができる〔ブ
リッジズ（Ａ、　、Ｔ、　Ｂｒｉｄｇｅ日）およびロス
（Ｒ，Ｊ、　ＲＯ日８）、テトラヘドロン・レターズ（
Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔｅｒ８　）　、２４．４７９７／１
９８３全使用〕。その場合、プロパルギル性のメシレー
ト、トリフレートまたはメタンスルフィネートを、俗媒
、たとえばメチレンクロライドまたはベンゼン中におい
てＭ機チオ銅複合体と反応させる。

本発明の化合物は、天然に生成するＰＧ工２と比較して
、それらが驚くべきほどより安定であり、そして血小板
凝集に対し長時間活性であることにおいて新規である。

この抗血小板凝集活性の故に１式Ｉの化合物は、人間お
よび動物の血小板不全の治療においてＭ用である。通常
の熟練度の医師または獣医師は、血小板不全症状を示す
患者を容易に決定することができる。選択した投与の経
路にかかわらず、本発明の化合物は、薬学の技術分野に
おいて知られている通常の方法により医薬的に受容しう
る投薬形に製剤化される。

本化合物は、たとえば錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤
または顆粒剤のような経口単位投薬形において、投与す
ることができる。それらはまた、坐剤ま７ＩＣはクリー
ムのような形において、腸内または腟内に投与しえ；そ
れらはまた、点眼剤の形で、薬学の技術分野において知
られている形・全使用して、皮肉、皮下または筋肉内に
導入しうる。一般に、好ましい投与形は、経口である。

有効であるが魚毒の量の化合物が、治療に使用される。

本発明の化合物により血小板不全を予防ｉたは治療する
ための投薬基準は、哺乳動物の型、年令、体重、性別お
よび医療状態、症状の重さ、投与経路および使用する特
定の化合物全包含する各種の要素に従い選択される。通
常の熟練度の医師または獣医師は、状態の進行を防止ま
たは停止させるために、本薬剤の肩効量を容易に決定お
よび処方しうる。そのような処置において、医師または
獣医師は、最初比較的低用量全使用し、引続いて用量全
最高応答が得られるまで増加しうる。

本発明の酸性化合物はまた、たとえばす）　ＩＪウム、
カリウムおよびカルシウムのような医薬的に受容しうる
塩基性塩として投与しうる。

実験の部 １Ｈおよび１３ｃスペクトルは、バリア７　（Ｖａｒｉ
ａｎ）ＦＴ８０！７’Ｃｆ１ＸＬ２００スペクトｏメー
ター”ｔ’、８０または２０　ＮＭＲ２（１ＨＫ−’）
き）、オヨヒ５０−３　ＭＨｚ　（”ＣＫツキ）　Ｋオ
イ”Ｃ記ａＬ、化学シフトは内部標準としてテトラメチ
ルシランから下方場（ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ　）　ｐｐｍ
　（δ）で報告すル。開裂パターンは、日、シングレッ
ト；ｄ１ダプレッ）；ｔ％ｌ’リプレット；ｑ１クアル
テット：およびｍ１マルチプレツトとして示す。

赤外（工Ｒ）は、クロロホルム（ＣＨＣｌ３　）　中Ｏ
溶液として得られ、セしてα−１として示す（主要な周
波数のみ全記録する）。マススペクトルは、クラド／Ｃ
（Ｋｒａｔｏｓ　）　ＭＥ＋　３０　またＵＭ８５０で
、７　Ｑ　ｅＶおよびイオン化電流！ｌ　ＯＯｍＡにお
いて操作し次。

元素分析は、サール社（Ｇ、Ｄ、　５ｅａｒｌｅ　＆　
Ｃｏ。）の微量分析部門によフ行われた。

例　　１ ５−ヘキシン−１−オールｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル（２） ５−ヘキシン−１−オール（９，８ｇ、０．１モル）を
、イミダゾール（１３，６，９，０，２モル）およびｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１８，０，
９，０，１２モル〕を含Ｍする乾燥ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭ？ン（２５ｃｒＩＬ３）中に浴かした。混合物
を１窒素下に２５℃で１０時間撹拌し、ついで水（５０
（１Ｅ３）Ｋ注入した。水性物をヘキサン（４Ｘ１００
（ｍ３）で充分に抽出し、そして合せたｉ機抽出液を水
（１０［ＩＣ１ｌ１３）および塩水（１００ｃｍ３　）
で洗淡した。乾燥ＣＮ＆２８０４　）　シた溶媒を真空
中で蒸発して、粗生成物２０．２９が生成し、それｔ減
圧（１，５ｎＥＩｇ）沸点６５℃下に蒸留して、純シリ
ル−エーテル１６．１　！ｉが生成した。

分析データ ＮＭＲ（１Ｈ、δ、ＣＤＣＩＬ　３．８０ＭＨｇｉ）　
３．６　（２８゜ｔ　、　　−ＣＨ２０８１！−ＢｕＭ
ｅ、　）ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）　３３００ｃＩｒＬ″″
ｌ　（ＣＭ（：　）微量分析 測定値：Ｃ６７，７２Ｈ’１１．７９ 計算値：Ｃ６７，７９Ｈｌｌ、３［１ 例　　２ （３ａβ、６ａβ）−４β−〔３Ｒ＊−シクロペンチル
−３−〔（テトラヒＰロー２Ｈ−−ランー２−イル）オ
キシ）−１１！！−プロペニル〕−２−（６−（（（１
，１−ジメチルエチルンジメチルシリル〕オキシ〕−１
−ヘキシニル〕オクタヒドロ−５α−〔（テトラヒドロ
−２Ｈ−ビラン−２−イル）オキシ）−２８，２α−ベ
ンタレノール。

アセテート、 および、 （３ａαｔ　６　ａα）−４（！−（３１３＊−シフｏ
へｙチル−６−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ぎラン−２−
イル）オキシ〕−１Ｅ−プロペニル〕−２−（６−Ｃ（
（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕
−１−ヘキシニル〕オクタヒドロ−５β−〔（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２Ｒ，２α
−ベンタレノール。

アセテート 化合物（２）（１，０βＭ　）を乾燥テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ　）　（１５ｃｍ３）に浴かし、そして−２
５°Ｃに冷却（アルヅン、磁気撹拌）した。ヘキサン中
の二一ゾチルリチウム（１，６３Ｍ、　３．Ｏｃｒｎ’
　）　ｆｔ。

注入器（ｓｙｒｉｎｇｅ　）で加え、そして混合物を一
２５°Ｃで１時間撹拌した。この時点で、化合物（３）
′ＩｋＴＨＦ中の溶液として加え、そして混合物ｔ−０
℃で１時間撹拌した。ＡＣ２０（１ｃｍ３　）　２注入
器で加え、そして混合物音０℃で６０分間、ついで２５
°Ｃで６０分間撹拌した。混合物を、エーテルと重炭酸
ナトリウムとの間に分配した。肩機層を分離し、塩水で
洗滌し、そして乾燥（Ｎ＆２Ｓｏ、　）した。真空中、
揮発物の蒸発は、粗生放物２．１ｇを生成した。シリカ
ゲル上のクロマトグラフィ（メルク６０、酢酸エテル／
ヘキサン２０：８０）による精製に、プロパルギル性ア
セテ−）１．３ｇを生成した； ＮＭＲ（１Ｈ，δ、ＣＤＣｌ３．８０ＭＨｚ）、０．２
　（６Ｈ１８％　　（ＣＨ３）２８１−　）　、０．９
　（９Ｈ，８、（ＣＨ３）Ｃ−８１−）、２−１　（３
Ｈ、ｓ　、　ＯＡＱ　）　％　１−２５〜２．５　（４
０ＨＸｍ％シクロアルキルＨｓおよび■鎖Ｈ８）　、３
＝２５〜４−０　（８ＨＸｍ、　ＴＨＰＨの８ｏｅ　カ
ら０％　＋ＣＨ−ＯＨａ　）　、４−６　（２Ｈ，ｍ。

’ｒＨｐ　、アノメリックＨｅ　）、５．２５〜５．７
５　（２Ｈ，ｍ、オレフィン性Ｈｅ　） 工Ｒ（ＣＨＣｌ３　）　２２１０．１７４５．１２５０
α−１プロパルギル性アルコール（５）　０．３５Ｎ　
ｋ生Ｈした； ＮＭＲ（ｌ）！　、　　δ、　ＣＤＣｌ３．８ＱＭＨｚ
）、　０．２　　（６日、８、（ＣＨ３）２５１−）　
、Ｏ−９（９Ｈ％　　８、（ＣＨ３）Ｃ−５１）、１−
２５〜２．５　（４０Ｈ，ｍ、　シクロアルキルＨ８お
よび父−鎖ａａＬ３゜２５〜４．０（８ＨＸｍ、　　Ｔ
ＨＰ　［ａｏｃからｏ　、　＋ｃａ−ｏＨｅ　）、４．
６　（２Ｈ，ｍ、　ＴＨＰアノメリックＨｓ　）、５゜
２５〜５．７５　（２Ｈ，ｍ、オレフィン性ｆｌａ　）
。

生成物の構造および名前は次の通りである：（３ａβ、
６ａβ）−４β−（３Ｒ＊−シフｏ４ｙチル−６−〔（
テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−イル）オキシ）−１
ｇ−プロペニル〕−２−（６−Ｃ（（１，１−ジメチル
エチル〕ジメチルシリル〕オキシ〕−１−へキシニル〕
オクタヒドロ−５α−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン
−２−イル）オキシ）−２８１２α−ベンタレノール。

アセテート、 および、 （３Ｌα、６ａα）−４α−（３８＊−シフａぺｙチル
−３−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−一ランー２−イル）オ
キシフ−１Ｅ−プロペニル）−２−（６−（（（１，１
−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−１−へ
キシニル〕オクタヒドロ−５β−〔（テトラヒドロ−２
Ｈ−ビラン−２−イル〕オキシ］−２Ｒ，２’α−ベン
タレノール。

ＴＨＰ 例　　３ （３ａαｔ　６　’α）　−２−（（１８＊−シクロベ
ンチルー３−［５−（６−ＥＣ（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル〕オキシ）−２８−（フェニルスル
フィニル）−１−ヘキセニリテン〕オクタヒドロ−２β
−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−イル）オキシ
）−１Ｒ，１α−ペンタｖ二ｓｔ　］　−２１！！−ゾ
ロベニル〕オキシ〕テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン、 および、 （３ａαｔ　６　’α）−２−（１Ｂ”−１’クロペア
ｆルー３−（５−（６−（：（（１，１−ジメチルエテ
ル）ジメチルシリル〕オキシ］−２Ｒ−（フェニルスル
フィニル〕−１−へキセニリテン〕オクタヒドロ−２β
−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−イル〕オキシ
）−１’Ｒ，１α−ペンタＶ＝ル〕−２１！ｆ−７’ロ
ペニル〕オキシ〕テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン 化合物（５）　（０，６９ｇ、Ｃ１，６ミリモル）を、
トリエチルアミン（２，５当量）を金石するＣＨ２Ｃｌ
２に溶かし、そして混合物を一７０℃に冷却した。

ベンゼンスルフェニルクロ５イ）’（０，１５９，１，
５当量）の溶液？、１０分間かかつて滴下し九（磁気撹
拌、アルビン）。混合物ｔ−７０°Ｃで１時間撹拌し、
ついで−２０℃に加温した。撹拌金−２０°Ｃで更に１
時間継続し、ついで混合物を２Ｎ　ＮＩＬＨＣＯ３／　
ＣＨ２Ｃｌ２中に注入した。肩機層全分離し、塩水で洗
滌し；真空中、揮発物の蒸発は、粗生成物４１０即金生
成し、それをメルク６０上、クロマトグラフィ（酢酸エ
チル／ヘキサン２：８）により精製して、アレンスルホ
キサイド（６）ろ１１ダが生成した； ＮＭＲ（ＬＨ、δ、ＣＤＣｌ、、８０　ＭＨ２’　）　
０．２　（６Ｈ。

ｍ　、　　−８１，（ＣＨ３）２　）、０．９　（９Ｈ
，＋ＬＳｌｌｉｌｉｔ−Ｂｕ）、１−２５〜２−６　（
４０Ｈ，ｍ、　シフ０７　／ｌ／　−？　ルＨ８オヨ７
Ｊ％−鎖”Ｂ）　、３−３５４−０　（８Ｈ，ｍ。

ＴＨＰ　）ｉｓ　ｏｃからＯ、＋ＣＨ−ＯＨＢ　）　、
４゜６５Ｃ２Ｈ。

ｍ、Ｔ１１ＰアノメリツクＨａ）、５−２５〜５゜７５
（２Ｈ％　”％　オレフィン性Ｈａ　）、７．５（５Ｈ
。

ｍ１芳香族Ｈａ　） 工Ｒ（ＣＨｆＪ３　）、１２５０．１０８０．１０６０
．１　［］　２０ａｎ−１゜ 例　　４ （３＆α、６ａα）−２−０１１９−−／クロヘンチル
ー６−ｃｓＲ−［６−（Ｃ（１，ｉ−ジメチルエチル）
ジメチルシリル〕オキシ〕−１−ヘキセニリデン〕オク
タヒドロ−２−Ｃ（テトラヒドロ−２Ｅ（−一ランー２
−イル〕オキシ：］　−１Ｒ。

１α−ペンタレニル］−２１−プロペニル〕オキシ〕テ
トラヒドロ−２Ｈ−ビラン、 および、 （３ａαｔ　６’α）−２−（［：１Ｂ＊−シクロペン
チル−３−（５Ｓ＊　　−（６−（（（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−１−ヘキサニリ
デン〕オクタヒドロ−２−Ｃ（テトラヒドロ−２Ｈ−ぎ
ラン−２−イル］オキシＩＩＲ，１α−ペンタレニル）
−２ｍ−１’ロベニル〕オキシ〕テトラヒドロ−２Ｈ−
ビラン ＜６）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（７）
化合物（６）　（０，３１１、！ｉ’、０．４１ミリモ
ル〕を、乾燥ＴＨＦ　（Ｉ　ＱｃｒＩＬ３）　ＫｌカＬ
　（−７０℃、アルゴン、磁気撹拌〕、そしてメチルリ
チウム（エーテル中１．２Ｍ、　１．４ｃＩｒＬ３．４
当量）　？注入ＩＫテ加えた。混合物全一７０℃で１５
分間撹拌し、ついで塩化アンモニウム溶液で反応停止さ
せた。冷混合物をエーテルで充分に抽出し、そして合せ
た有機抽出液を塩水で洗滌し、そして乾燥（Ｎａ２ＳＯ
２）した。真空中、揮発物の蒸発は、粗生成物０．２５
ｇを生成し友。メルク６Ｄシリカゾル上のクロマトグラ
フィ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）は、純アレンスル
ホキサイド７（１７０η、６９％）　　　゛を生成した
。

ＮＭＲ（１Ｈ、δ、ＣＤＣ’ｌ　３．８０　ＭＨｚ　）
　０．２　（６Ｈ。

”　Ｎ　−８１（ＣＨ３）２　）、０．９　（９ＨＸ６
Ｘ８１３−Ｂｕ）、１．２５〜２−６　（４０Ｈ，ｍ、
シクロアルキルＨａおよびＸ−鎖ａｓ）、３．３〜４．
０　（８ＨＸｍ。

ＴＨＰ　ｆ’ｌｓ　ｏｃから０、十旦−ＯＨｇ、）、４
．６５　（２Ｈ。

ｍＸ　ＴＨＰアノメリックＨ日）、５−０５　（Ｉ　Ｈ
，ｍ。

アレンＨ）、５．２５〜５−７５　（２Ｈ，ｍ、オレフ
ィン性Ｈｓ　） Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ、　）　１２５０．１１１０．１０４
５．１０２０ｃＩＩｔ−”。

例　　５ （３ａＳ＊　３　’α、６ａα）−６−Ｃｄα−〔３Ｒ
＊−シクロペンチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ビ
ランー２−イル）オキシ）−１ｇ−プロペニル〕ヘキサ
ヒドロ−５β−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−
イル）オキシ）−２Ｃ１Ｈ）−ペンタレニレン〕−５Ｓ
＊　　−ヘキセン−１−オール− および、 （３ａ８．．５ａα、６ａα）−６−Ｃ４α−〔６Ｂ＊
−シクロペンチル−３−［：（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−イル）オキシ）−１に一プロペニル〕ヘキサ
ヒドロ−５β−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）オキシ］−２（１Ｈ）−ペンタレニリテン）−５
Ｉ’ｔ　　−ヘキセン−１−オ化合物（７）　（０，３
５，！ｉｊ、　０．５９ミｌＪモ＃ｌ無水ＴＨＦ’　（
１０ｃｍ３）に溶かし、そしてＴＨＰ中のｔｅｒｔａ−
ブチルアンモニウムフルオライドの溶液（Ｉ　Ｍ、　２
ｃｍ３、ｘｅ　）　２注入器で加えり。混合物を２５°
Ｃで１０時間（アルコ９ン）撹拌し、ついでエーテルと
２　Ｎ　ＮａＨＣＯ，どの間に分配した。有機層を分離
し、そして水性層をエーテルで充分に抽出した。合せ７
１ｊ機抽出液を塩水で洗滌し、乾燥（Ｎ６２８０４　）
　Ｌ、そして真空中で蒸発した。籾生成物金シリカゾル
（メルク６０、酢酸エチル／ヘキサン３５：６５）上、
クロマトグラフィにより精製して、アルコール０．１７
１が生成し友。

ＮＭＲ（ＬＨ、δ、ＣＤＣｌ３．２００ＭＨｚ）１．２
〜２．６５（４０Ｈ，ｍ、　シクロアルキ／Ｉ／　Ｈａ
および０ζ　−鎖　Ｈ８）　　、　　３．３　〜４．０
　　（８Ｈ，ｍ、　　　ＴＨＰ　　ＨＥＩｏｃからｏ、
＋ＣＨ−ＯＨｓ）、４−６５　（２Ｈ，ｍ。

’ｒＨｐアノメリックＨ８）、５．１　（Ｉ　Ｈ，Ｍ、
アレンＨ）　、５−２５〜５−７５　（２ＨＸｍ、オレ
フィン性ｆｌＢ） 工Ｒ（ＣＨＣＩＬ３）　３４５０〜３５００ｃｍ−１例
　　６ メチル（３ａ８．３ａα、６ａα）−６−（４α−Ｃ３
Ｒ＊−シクロペンチル−３−ｔ：　（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−１？！〜プロペニル
〕ヘキサヒドロ−５β−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ぎラ
ン−２−イル）オキシ〕−２（１Ｈ）−ペンタレニレン
’）−５Ｓ＊−ヘキセノエート、 および、 メチル（３＆Ｓ、３１Ｌα、６ａα）−６−〔４Ｃ１−
（３８＊−シクロペンテルー３−（’（テトラヒドロ−
２Ｈ−一ランー２−イル）オキシフ−１８−プロペニル
〕ヘキサヒドロ−５β−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ビラ
ン−２−イル）オキシ〕−２（１Ｈ）−ペンタレニリデ
ン）−５Ｒ−ヘキセノエート （８）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｃ））
化合物（８）　（０，１２ｇ、０．２ミリモル）金、蒸
留シｆｃ７−＋ｚ　）　ン（１０ｃｍ３）に、−２５°
Ｃで溶かした。ジョーンズ試薬（０−２１（：ＷＬ３）
を、注入器で滴下した。混合物を一２０°０で２時間撹
拌し、ついでインプロパツール（１ｃｙｘ３）で反応停
止させ次。混合物全酢酸エチルと塩水との間に分配し；
箋有機層を分離し、そして水性層全史に酢酸エチルで充
分に抽出した。合せた有機抽出液を乾燥（”２Ｓ０４　
）　Ｌ、そして真空中で蒸発した。かく得られた粗ビム
状物を１エーテル中の過剰のジアゾメタンで処理し、そ
して窒素下に蒸発した。生成物音メルクシリカゾル６０
上、クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル９：１）
によυ生成して、エステル７５９が生成した。

ＮＭＲ（１Ｈ、δ、ＣＤＣｌ３．２００Ｍａｚ）１．２
〜２．６５　（４０Ｈ，ｍ、シクロアルキルＨＢおよび
■−鎖！（８）、３．３〜４．０　（６Ｈ，ｍ、　ＴＨ
Ｐ　Ｈｓ　ｏｃから０、＋　ＣＨ−ＯＨａ　）、３−７
　（３Ｈ，ｓ。

ＣＯ２ＣＨ３）　４．６５　（２ＨＸｍＸＴＨＰ　７ノ
メリツク）（ｓ　）、５−１　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　７Ｌｙ
ンＨ）、５．２５〜５．７５　（２Ｈ，ｍ、オレフィン
性Ｈ日）Ｌ」工（ｃＨｃ〕、、、　）　１７３　［１■
−１例　　７ メチル（３ａＳ、６ａα、６ａｏｅ）−６−（４ｏｃ−
（３Ｒ”−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−１Ｅ−ゾ
ロベニル）へキサ°ヒドロー５β−ヒドロキシ−２（１
）１）−ペンタレニリデン、ｌ−５１３−ヘキセノエー
ト、 および、 メチル（３ａＳ、６ａαｔ　６　’α）−６−Ｃ４α−
（３Ｒ＊−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−１Ｅ−プ
ロペニル）−ヘキサヒドロ−５β−ヒドロ＊ キシ−２（１Ｈ）−ペンタレニリデン］−５Ｒ−ｌ＼キ
セノエート 化合物（９）　（７５〜）を、酢酸、ＴＨＦおよび水の
混合物（５ｃ！ｒＬ３．６：１：１）に溶かし、ソＬ。

てアルゴン下、２５°Ｃで２４時間撹拌した。この時点
で、反応混合物を固体に２Ｃｏ３で中和し、そして酢酸
エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、そして
水性層ｔ−更に酢酸エチルで充分に抽出した。合せた裏
機抽出液全乾燥（Ｎａ２８０．　）　Ｌ、、そして真空
中で蒸発して、粗生成物６０ダが生成した。シリカゾル
上の注意深いクロマトグラフィ（メルク６０、酢酸エチ
ル／ヘキサン５５：４５）ｎ　、”　−Ｈアレン５２！
ＩＩ９およびβ−Ｈアレン４ダが生成した。

襄Ｒ（”Ｈ，δ、ＣＤＣ’１３．２０ＱＭａｚ）１−２
〜２゜６（２４ａＸｍｓシクロアルキルおよび一−ｔａ
Ｈ”）、２．９（２ａ、巾広い、ＯＨ）、３．６５　（
３Ｅ％　　’ｉｓ　ＣＯ２ＣＨ３）、３．６５〜３．８
５　（２Ｈ，ｍ。

ＣＨ−ＯＨＢ）、５．１　（Ｉ　ＦＩＸｍ、アレンＨ）
、５．５　（２Ｅ１Ｅ、：ｉしフイｙ性ｉｓ　）（１３
ｃ１　δ、ＣＤＣｌ３　５　［１−３ＭＨ２）ｈ ｘ　Ｒ（ｃＨｃｌ、　）　３５　Ｑ　Ｏ（巾広い〕、１
７６０グ１微量分析：　Ｃ２３Ｈ３４０４として 計算値：Ｃ７３，７６Ｈ９゜１５ 測定値：Ｃ７３，４Ｈ９゜０６ 例　　８ （３ａ８＃３１Ｌｏｅ１３＋！Ｌ”）−６−（４ｏｅ−
（３Ｒ＊−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−１１！ｔ
−プロペニル）ヘキサヒドロ−５β−ヒドロキシ−２（
１Ｈ〕−ペンタレニリデン）−（５Ｓ＊）−ヘキセン酸
ナトリウム塩 化合物（１０３（４０１１＃９）ｔ、メタノール（０，
５ｃＩＬ３）Ｋｌｌかし、そして水中の水酸化ナトリウ
ム０ＩＮｌ液１．１当量を注入器で加えた。混合物全ア
ルイン下に２５℃で１０時間撹拌し、ついで真空中で蒸
発して、ナトリウム塩（１０）　４２＃が生　　　３成
した。

例　　９ （３ａα、６＆α）−２−［（１８＊−シクロペンチル
−３−Ｃ５−（６−（（（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル〕オキシ］−２Ｒ−メチル−１−ヘキセニ
リデン〕オクタヒドロ−２β−〔（テトラヒドロ−２Ｈ
−一ランー２−イル）オキシ）−１Ｒ，１α−ペンタレ
ニル’）−２１１ｉ−プロペニル〕オキシ〕テトラヒド
ロ−２Ｈ−ヒ５ン、 および、 （３ａαｍ６’α）−２−（［１Ｂ　　−１クロペン、
　チル−３−［５−［６−Ｃ［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル〕オキシ〕−２８−メチル−１−へ
キセニリデン〕オクタヒドロ−２β−〔（テトラヒドロ
−２Ｈ−一ランー２−イル）オキシ）−１Ｒ，１α−ペ
ンタレニル〕−２８−〔プロペニル〕オキシ〕テトラヒ
ドロ−２ｉ＋−ｖ乾燥Ｉｔ２ｏ　（２ａｎ３）中の化合
物Ｃｄ）　（０，６３４，９，０，９２ミリモル）ヲ、
注入器で、エーテル中のリチウムジメチルキュプレート
（４当量）の溶液に、−２０℃で加え九（磁気撹拌、ア
ルゴン）。

反応混合物上０．５°Ｃで２時間撹拌し、ついでＮＨ，
Ｃ’ｌ溶液で反応停止させた。混合物管エーテルで充分
く抽出し、そして合せた抽出液を水、塩水で洗滌し、つ
いで乾燥（Ｎａ、８０４　）　シた。真空中、揮発物の
蒸発は、粗生成物０．６１　＃　ｔ″生成、それ全シリ
カゲル（メルク６０．１０％酢酸エチル／ヘキサン）上
、クロマトグラフィにより精製して、アレン０゜５７Ｅ
ｌ（９７％）が生成した。

ＮＭＲ（１Ｈ，δ、ＣＤＣｌ３．８０ＭａＩｌ＋）０．
２（６ａ。

ｙｌ　、−８１（ＣＲ２）２）、０．９　（９Ｈ１ａＳ
８１３−Ｂｕ）、１．２５〜２−６（４０Ｈ，ｍ、シク
ロアルキルＨｓおよび眞−鎖Ｈａ　）、１−８５　（３
Ｈ，ｓ、アレン性ＣＨ３）、３．３〜４．０　（８Ｆ！
、　ｍ、　ＴＥＩＰ　ＥＩ日ｏｃカら０、＋ＣＨ−ＯＨ
ｅ　）、４．６５　（２Ｈ，ｍ、　’ｒＨｐ。

アノメリック１１８） （１３ｃ１　　δ、Ｃ”Ｃ１３，５０，３ＭＨｚ　）０
Ｂ１＋ 工Ｒ（ＣＨＣｌ３）　１２５０．１１１０．１０７２．
１０６０．１０２０（１１＋１−１ 例１０ （３ａｓｔ３ａα＋６ａα）−６−（４ａ−〔３ｕ−シ
クロペンチル−３−Ｃ（テトラヒドロ−２Ｆｌ−ビラン
−２−イル）オキシ）−１Ｅ−プロペニル〕ヘキサヒド
ロ−５β−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−一ランー２−イル
ンオキシ］−２（１Ｈ）−ペンタレニリデン）−５Ｓ＊
−メチル−５−ヘキセン−１−オール、 および、 （３ａ８ｓ３ａα、６１Ｌα）−６−ＣＡα−〔３Ｒ＊
−シクロペンチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−一ラ
ンー２−イル〕オキシ）−１１！＋−プロペニル〕ヘキ
サヒドロ−５β−〔（テトラヒＦロー２Ｅ−ピランー２
−イル）オキシ）−２（１Ｈ）−ペンタレニリテン）−
５Ｒ−メチル−５−ヘキセン−１−オール 化合物（１２）　（０，５３８１ｉ、　０．８ミリモル
）１−１過剰のＢ　−Ｂｕ４ＮＦ　ＣＴＨＩＦ中、１−
１ニル）で、例５Ｋ　　　　’おける如く処理した。シ
リカゾル上のクロマトグラフイ（メルク６０．２５％酢
酸エチル／ヘキサン）は、アルコール０．４８　ｇＴｈ
生成した。

ＮＭＲ（１Ｈ、δ、ＣＤＣｌ３．８０　ＭＨｆｆｌ　）
　１．２５〜２−６　（４０Ｈ％　ｍ％シクロアルキル
Ｈｓおよび■−鎖Ｈ８〕、１．６５（３ＨＳ８％アレン
性ＣＨ，，）、３−３〜４．Ｑ　（８Ｈ，ｍ、　　ＴＨ
Ｐ　ｆｌｅ　ｏｃからＯ１＋ＣＨ−ＯＨｇ　）、４．６
５　（２ＨＸｍ、　ＴＨＰ７ノメリツクＨａ　）、 工Ｒ（ＣＨＣｌ３　）　３５００〜３６００ｃｍ−１（
シーＯＨ）例１１ メチル（３ａ８．３ａα１６ａα）−６−Ｃ４α−ｃ　
５　Ｒ＊−シクロペンチルー３−Ｃ（テトラヒドロ−２
Ｈ−ぎラン−２−イル）オキシフ−１Ｅ−プロペニル〕
ヘキサヒドロ−５β−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン
−２−イル〕オキシ〕−２（１Ｈ）−ペンタレニリデン
）−５Ｓ＊−メチル−５−ヘキセノエート、 および、 メチル（３ａＳ、６ａα＋６”α）−６−（４（Ｚ−〔
３Ｒ−シクロペンチル−３−Ｃ（テトラヒドロ−２Ｈ−
ビラン−２−イル）オキシ）−１ｇ−プロペニル〕ヘキ
サヒドロ−５β−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２
−イル）オキシ〕−２−（１Ｈ）−ペンタレニリテン）
−５Ｓ＊　　−メチル−５−ヘキセノエート Ｈ 化合物（１３）　（（Ｃ３９，９，０，７３９５ミリモ
ル）金、例６における如く、アセトン中、ジョーンズ試
薬で、−２０℃におい″′Ｃ酸化した。粗製酸をＣＨ３
Ｍｇで処理した後、残渣をシリカゾル上のクロマトグラ
フィ（メルク６０、ヘキサン／１０％酢酸エチル〕によ
り精製して、エステル２８０ダが生成した。

ＮＭＲ（”Ｈ，δ、ＣＤＣ１，，８０ＭＨ２ｉ　）アレ
ン異性体の混合物１．２〜２．６５　（４０ＨＸｍ、　
シクロアルキルＨ８およびご一鎖Ｈ１１）、１．６５お
よび１．７０（３ａ、２シングレツト、アレンメチル）
、６．３〜４．０　（８Ｈ，ｍ　　ＴＨＰ’Ｅ（８ｏｃ
からＯ＋ＣＨ−ＯＨａ）、６．６５および３．７０　（
３１，２個のシングレット、Ｃｏ２ＣＨ３）、４−６５
　（２ＨＸｍ、　’Ｅ’ＨＰアノメリック”　）　、５
．２５〜５−７５　（２Ｈ％　ｍ　Ｎ　オレフィン性ｆ
ｌＢ　）。

Ｘ　Ｒ（ＣＨＣｌ３）　１７３０ｃＩｒＬ−”例１２ メチル（３ａＳ、６ａαｔ　６　’α）−６−（４α−
（３Ｒ＊−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−１コーゾ
ロペニル）ヘキサヒドロ−５β−ヒドロキシ−２（１Ｈ
）−ペンタレニリデン〕−５Ｓ＊−メチル−５−ヘキセ
ノエート、 および、 ）ｌチｔｂ（３ａ８　、３ａαｔ　６　’α）−６−［
４α−（３Ｒ−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−１Ｅ
−ソロベニル）ヘキサヒドロ−５β−ヒドロキシ−２（
ＩＥり一ペンタレニリデン〕−５Ｒ−メチル−５−ヘキ
セノエート 化合物（１４）　（０，２２，９、０，３９ミリモル）
ｋｓ酢酸７　ＴＨＦ　／　Ｈ２０（１５ｃｍ３．３：１
：１）で、例８における如くに処理した。メルク６０上
のクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン６：４）の
後に、β−メチルアレン１００■が、■−メチルアレン
（僅かによシ高いＲｆ）　１５■を加えて得られた（７
１％）。

ＮＭＲ（１Ｈ，δ、ＣＤＣ’ｌ、、８０　ＭＨ２）１゜
２〜２２−６（２４ＨＸ、シクロアルキルおよびグー鎖
ＨＢ）　、Ｃ６５（３Ｈ，ｓ、アレンＣＨ３）、３−６
５　（３ｄ　％　　８　、Ｃｏ　２　ＣＨ３）、３．６
５〜３．８５＜　２Ｈ，ｍＸＣＨ−Ｏａｓ　）、５．５
　（２Ｒ％　ｍ、オレフィン性Ｈ日）、１−２〜２．６
　（２４Ｈ，ｍ、シクロアルキルおよびグー鎖Ｈｅ　）
　、１．７　（３Ｈ％Ｓ１アレンＣＨ３）　、３−７０
　（３ＨＮ　Ｂ　、Ｃ０２ＣＨ３）、３−６５〜３．８
５　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ−ＯＨｓ　）、５．５（２ＨＮ
　ｍ％　オレフィン性Ｈａ　）（１３ｃ１　　δ、ＣＤ
（’ｌ　３．５０．３　ＭＨ？　）ＨＯ０−Ｈ Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ、３　）　５５００〜３４００．１７
３０ｃｍ−１高分解Ｍ」ユＭ”−Ｈ２Ｏ、Ｃ２４）！３
４０３につき測定値３７０．２５０１；計算ＬりＭ＋−
ａ２ｏ　カラＯ偏差−−２，ＯｐｐｍＸＭ”−（Ｈ２Ｏ
）　２、Ｃ２４Ｈ３２０２につぎ測定値６５２゜２３９
８　；計算したＭ”−（Ｈ２Ｏ）２からの偏差−−１，
４Ｐｐｍ。

例１３ （３ａｓ、３ａα＋６ａα）−６−［４α−（３Ｒ＊−
シクロペンチルー６−ヒドロキシ−１１４−プロペニル
）ヘキサヒドロ−５β−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−４ン
タレニリデン〕−５Ｒ−メチル−５−ヘキセン酸、ナト
リウム塩 化合物（１５）　（０，１１５１１，０，２８ミリモル
）を、先に例８に記載した方法でケン化した。かくして
、クリーム−白色無晶形固体化合物（１６）１２０Ｉｎ
９が得られた。

例１４ （３ａα＋　６　’α）−２−（３−［５−Ｃ２Ｒ−ク
ロロ−６ＣＣ（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル〕オキシ〕−１−へキセニリデン〕−１Ｒ１１α−〔
３Ｓ＊−シクロペンチル−３−〔（テトラヒドロ−２Ｈ
−ビラン−２−イル）オキシ）−１ｇ−プロペニル〕オ
クタヒドロー２β−ペンタレニル〕オキシ〕テトラヒト
ｏ−２ａ−ビラン、 および、 （３ａαｐ６”α）−２−（３−（５−（：２Ｂ　　−
クロロ−（Ｓ−Ｃ（（１，１−ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル〕オキシ〕−１−へキセニリテン〕−ＩＲ，１
α−〔３Ｓ＊−シクロペンチル−６−〔（テトラヒドロ
−２Ｅ！−１？ラン−２−イル〕オキシ）−１に一プロ
ペニル〕オクタヒドロー２β−ペンタレニル〕オキシ〕
テトラヒドロ−２Ｈ−ぎラン 化合物（５）　（０，３９、！ｉ’　、　０．６ミリモ
ル）１−、トリエチルアミン（１，５当量〕を含有する
乾燥エーテル（ＩＱＣＩ！Ｌ３）に溶かし、そして混合
物ヲ−２０℃に冷却した。チオニルクロライド（１，０
当量〕を注入器で加え、そして混合物を０℃で、すべて
の出発物質が消費されてしまうまで撹拌した。混合物を
、重炭酸ナトリウムとエーテルとの間に分配した。有機
層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ２）　Ｌ、そして真空中
で蒸発して、粗生成物が生成し、それはシリカゾル（メ
ルク６０）上のクロマトグラフィにより精製できた。

例１５ （３ａＯｃ　ｌ　６　ａｇｅ：　）　−２−Ｃ（１Ｂ＊
−シクロペンチル−３−（５−［６−［：Ｃ（１，１−
ジメチルエチル〕ジメチルシリル〕オキシ］−２−（フ
ェニルチオ）−１−へキセニリデン〕オクタヒドロ−２
β−〔（テトラヒト°ロー２Ｈ−ぎラン−２−イル）オ
キシ］−１Ｒ，１（Ｘニーペンタレニル〕−２に一ゾロ
ベニル〕オキシ〕テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン メ−／　ｖ−）　（１８）　Ｃクロスランド（Ｃｒｏｓ
ｓｌａｎｃＬ　）およびサービス（８ｅｒｖｉｓ　）　
、デ・ジャーナル・オプ・ジ・オーガニック・ケミスト
リー（Ｊ。Ｑｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、３５．３１９５（１
９７０）の方法によりその場で製造）　ｋ、Ｃｆ（２Ｃ
’１２中の溶液として、０°Ｃにおいて、１当量のフェ
ニルチオ銅−トリメチルホスファイト複合体で処理した
。混合物を室温で１夜撹拌し、ついでエーテルと冷希塩
酸との間に分配した。懸濁液を真空下に濾過し、そして
Ｍ機層を水および塩水で洗滌し、ついで乾燥（Ｎａ２８
０．　）　Ｌ　７２゜粗生成物のクロマトグラフィは純
（１９）　’ｅ与えた。

インビトロにおける血小板抗凝集活性の試験方法は、ワ
スカウイツク（Ｌ　Ｒ，Ｗａａｋａｗｉｃ　）によシ記
載された次のものである。凝集は、ペイトン・デュアル
・チャネル・アゲリゾ−ジョン・モジュ−Ａ／　（Ｐａ
ｙｔｏｎ　Ｄｕａｌ　Ｃｈａｎｎｅｌ　Ａｇｇｒｅｇａ
ｔｉｏｎｍｏａｕｌｅ　）で決定した。リケンーデンシ
・レコーダー　（Ｒｌｋｅｎ　−、Ｄｅｎｓｈｉ　ｒｅ
ｃｏｒｃＬｅｒ　）　ｔ−１凝集曲線の記録のために使
用した。

クエン酸添加全血（３，８％クエン酸ナトリウム１部お
よび血液９Ｉ５）を遠心分離して、血水板富化血漿（Ｐ
ＲＩ’）（７００ＲＰＭ、　１１分間）を工Ｅセントリ
フユージ（モデルｐｕ６０００）中に得た。ＰＲＰ画分
を取り除い友後、残部ｔ−９００ＸＮで１５分間回転し
て、血小板欠乏血漿（ＰＰＰ　）（１琶ＣＰＲ６０００
中、１８００　ＲＰＭ　）　ｔ−得た。

ＰｉＰｉｉｖ＠ｆｉの血小板の数を、クツター（Ｃｏｕ
ｔｔｅｒ）ＺＢエカウンターおよびチャンネサイブ−（
Ｃｈａｎｎｅｌｙｚｅｒ　）モデルｃ−１０００中にお
いて、１’ＲＰ　５μを部分を計数することによ）決定
した。

抗凝固剤を評価するためＫ　ＸＰＲＰ　２　ｐｐｐで１
＝２に希釈して、スクリーン上約２５０００のカウント
または血小板１０９個／ｄＰＲＰを得る。モジュールＱ
、ＰＰＰの部分および希釈したＰＲＰの部分で標準化し
た。

使用した凝集剤は、次の如く製造したＡＤＰである： 塩水１０＋７中のＡＤＰ　（分子量４２７　）　４．７
９は、ＡＤＰジナトリウム（分子ｆｉ−４７３）のＰＲ
Ｐ　１０μｔを生成する。

貯菫品容量　　　塩水容量　　　Ｃｆ）キュベツト（ｉ
ｕ）　　　　　　　（ｓ＋ｊ）　　　　　　　（μＭ）
１゜６０．４８ １．２　　　　　０．８　　　　　　　６０゜８　　　
　　１．２　　　　　　　４０．４　　　　　１．６　
　　　　　　２０．２　　　　　１．８　　　　　　　
１〔ｆ〕−最終濃度 プロスフサイクリン金、試験する化合物の効力を決定す
るための抗凝集効果の標準と１．て使用する。１０２Ｍ
溶液（４μｔをＰＲＰ　４００μｔに加えるとき、出発
濃度ＩＱ−’Ｍを与えるため〕を段階的に希釈して、終
濃度１０−６．１０−？、１０−８．１０−９　Ｍの耐
液を得る。

スクリーニングされる化合物を、エタノール、塩水また
は水に溶かして１０−２Ｍ溶液を達成し、もしも４μｔ
Ｑ　ＰＲＰに加えるならば、キュベツト中に１０−４　
Ｍに等しい（ｆ）　’ｅ与える。塩水中の段階的希釈は
、１０−５．１０−６およびＩ　Ｑ−７Ｍを与える。

１〕　標準曲線上で直線部分上にあり、そして凝集曲線
の逆転を許容するＡＤＰの量を決定する。

２）凝集の阻害パーセントのＰＧ１２標準曲線を決定す
る。凝集曲線の深さによシ示されるＰＧＧａ４よる阻害
の範囲を比較するために、塩水を対照キュベツト中（使
用する。ＰＲＰＱ、プロスタサイクリンの添加に先立ち
約１分間、セしてＡＤＰの添加に先立ちＰＧＧａ４更に
１分間ブレインキュベートする。

阻害％金、セミログ紙上で、プロスタサイクリン用量に
対しプロットする。ＩＣｌ５Ｏ値は、対照応答の５０％
阻害を行うＰＧ工２用量に等しい。

６）試験化合物ｔ　ＰＲＰに加え、そし′ｃＡＤ？投与
に先立ち１分間ブレインキュベートする。もしも化合物
が１０″″４Ｍより低い工Ｃ５０値を肩するならば、そ
れは活性と考えられる。

ヘキサメトニウム処理ラットにおける降圧活性動物を、
バルビタール（１００１９／＃）およびフエノバルビタ
ール（２５＃／＃）で麻酔する。

気管支管（ｔｒａｃｈｅｏｔｏｍｙ　ｔｕｂｅ　）　ｆ
挿入し、そして動物ｔ−１００％０２で自然呼吸させる
。頚静脈および頚動脈カニユーレを挿入する（それぞれ
、医薬投与および血圧測定のため）。動物を、体温３７
℃に維持する。ラットに、ヘキサメトニウム１　＃／＃
ｔ−１靜詠内ボールス（ｂｏｌｕｓ　）で投与する。定
常状態に５分間で達しさせ、そして動物に医薬を投与す
る。すべての化合物は、ジメチルスルホキサイドまたは
水性エタノールまたはグリセリンバッファー（ｐＨ−１
０）のいずれかに、１−／＃の容量に溶かす。近似１ｎ
Ｄ、ｏ用量を投与し、そして平均動脈圧の変化ｔ１３０
秒ごとＶＣ５分間記録する。驚くべきことには、試験化
合物は、ＡＤＰ誘導血小板凝集の阻害において活性であ
シながら、プロスタサイクリン類により示される降圧効
果を示さなかった。

゜　　　　　　　　　　、　　　　　　　　　　２××
−

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ｎは０、１、２であり、 Ｒ＾１は水素または低級アルキルであり； Ｒ＾２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ
   アルキル、ハロゲン、アリール、アルキルチオ、アルキ
   ルスルフィニルまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ＾３は低級アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロ
   アルキル、１個もしくはそれ以上のフッ素を有しあるい
   は１または２個の不飽和結合を含有する低級アルキルで
   あり； 炭素１５はＲまたはＳ配置、あるいはＲおよびＳ配置の
   混合物でありうる〕の化合物。
2. （２）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾２は水素、炭素原子１から６個までを有する低級ア
   ルキル、炭素原子３から７個までを有するシクロアルキ
   ル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アリール、アルキルチ
   オ、アルキルスルフィニルまたはトリフルオロメチルで
   ある〕 を有する、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾２は水素、炭素原子１から６個までを有する低級ア
   ルキル、炭素原子３から７個までを有するシクロアルキ
   ル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アリール、アルキルチ
   オ、アルキルスルフィニルまたはトリフルオロメチルで
   ある〕 を有する、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
4. （４）メチル（３ａＳ、３ａα、６ａ∝）−６−〔４∝
   −（３Ｒ＾＊−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−１Ｅ
   −プロペニル）ヘキサヒドロ−５β−ヒドロキシ−２（
   １Ｈ）−ペンタレニリデン〕−５Ｓ＾＊−ヘキセノエー
   トからなる、特許請求の範囲第２項記載の化合物。
5. （５）メチル（３ａＳ、３ａα、６ａα）−６−〔４α
   −（３Ｒ＾＊−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−１Ｅ
   −プロペニル）ヘキサヒドロ−５β−ヒドロキシ−２（
   １Ｈ）−ペンタレニリデン〕−５Ｒ＾＊−ヘキセノエー
   トからなる、特許請求の範囲第２項記載の化合物。
6. （６）（３ａＳ、３ａ∝、６ａ∝〕−６−〔４∝−（３
   Ｒ＾＊−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−１Ｅ−プロ
   ペニル）ヘキサヒドロ−５β−ヒドロキシ−２（１Ｈ）
   −ペンタレニリデン〕−（５Ｓ＾＊）−ヘキセン酸ナト
   リウム塩からなる、特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。
7. （７）メチル（３ａＳ、３ａα、６ａα）−６−〔４α
   −（５Ｒ＾＊−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−１Ｅ
   −プロペニル）ヘキサヒドロ−５β−ヒドロキシ−２（
   １Ｈ）−ペンタレニリデン〕−５Ｓ＾＊−メチル−５−
   ヘキサノエートからなる、特許請求の範囲第３項記載の
   化合物。
8. （８）メチル（３ａＳ、６ａα、６ａα）−６−〔４α
   −（３Ｒ＾＊−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−１Ｅ
   −プロペニル）ヘキサヒドロ−５β−ヒドロキシ−２（
   １Ｈ）−ペンタレニリデン〕−５Ｒ＾＊−メチル−５−
   ヘキセノエートからなる、特許請求の範囲第３項記載の
   化合物。
9. （９）（３ａＳ、３ａα、６ａα）−６−〔４α−（３
   Ｒ＾＊−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−１Ｅ−プロ
   ペニル）ヘキサヒドロ−５β−ヒドロキシ−２（１Ｈ）
   −ペンタレニリデン〕−５Ｒ＾＊−メチル−５−ヘキセ
   ン酸ナトリウム塩からなる、特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。